Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1<italic style="font-style: italic">α</italic>/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats

Hai-fei LU; Lu YU; Xiu-fen YANG; Jing-jing SHI; Shi-zhao ZHANG; Feng-xia ZHANG

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20210238

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Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1α/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats

更新时间：2021-12-03

- Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1α/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 27, Issue 2, Pages: 44-51(2021)
- 作者机构：
  
  1.山东中医药大学，济南 250355
  2.山东中医药大学附属医院，济南 250011
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20210238
  CLC： R2-0;R289;R972+.6
- Received：24 September 2020，
  
  Published Online：27 November 2020，
  
  Published：20 January 2021
- 稿件说明：
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鲁海菲,于露,杨秀芬等.双蓣调脂汤对高胆固醇血症模型大鼠肝组织HNF1α/PCSK9/LDLR信号通路的影响[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(02):44-51.

LU Hai-fei,YU Lu,YANG Xiu-fen,et al.Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1α/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(02):44-51.
鲁海菲,于露,杨秀芬等.双蓣调脂汤对高胆固醇血症模型大鼠肝组织HNF1α/PCSK9/LDLR信号通路的影响[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(02):44-51. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210238.

LU Hai-fei,YU Lu,YANG Xiu-fen,et al.Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1α/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(02):44-51. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210238.

摘要

目的

观察高胆固醇血症大鼠肝组织中肝细胞核因子1

（HNF1

），前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（PCSK9），低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR）的表达水平，探讨双蓣调脂汤调节胆固醇代谢、缓解高胆固醇血症的作用机制。

方法

40只雄性SD大鼠随机抽取8只为正常组予普通饲料喂养，其余32只予高脂饲料喂养，高胆固醇血症模型造模成功后，分为模型组，双蓣调脂汤低剂量组（7.8 g·kg

-1

），双蓣调脂汤高剂量组（15.6 g·kg

-1

），辛伐他汀组（4 mg·kg

-1

），每组8只，连续灌胃给药8周。生化法检测血清总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量；苏木素-伊红（HE）染色观察大鼠肝组织病理形态学变化；免疫组化检测大鼠肝组织中PCSK9和LDLR的表达；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠肝组织HNF1

，PCSK9和LDLR mRNA与蛋白表达。

结果

与正常组比较，模型组大鼠血清TC，TG，LDL-C水平显著升高（

0.01），肝脂肪变性明显，HNF1

α，

PCSK9 mRNA与蛋白表达水平明显上升（

0.05），LDLR mRNA与蛋白表达水平明显降低（

0.05）；与模型组比较，双蓣调脂汤高剂量组大鼠血清TC，TG，LDL-C水平显著降低（

0.01），双蓣调脂汤低剂量组和辛伐他汀组大鼠血清TC，LDL-C水平明显降低（

0.05，

0.01），各给药组HDL-C水平没有明显变化，各治疗组肝脂肪变性明显改善，各治疗组大鼠肝脏HNF1

mRNA和蛋白表达水平明显降低（

0.05，

0.01），双蓣调脂汤低、高剂量组大鼠肝脏PCSK9 mRNA与蛋白表达水平明显降低（

0.05，

0.01），辛伐他汀组大鼠肝脏PCSK9 mRNA水平显著升高（

0.01），蛋白表达水平呈降低趋势，各治疗组大鼠肝脏LDLR mRNA水平显著升高（

0.01），双蓣调脂汤高剂量组大鼠肝脏LDLR蛋白表达水平显著升高（

0.01），双蓣调脂汤低剂量组和辛伐他汀组大鼠肝脏LDLR蛋白表达量呈升高的趋势，免疫组化结果显示各治疗组PCSK9阳性表达减弱，LDLR阳性表达增强。双蓣调脂汤高剂量组的治疗效果略优于辛伐他汀组，双蓣调脂汤低剂量组的治疗效果与辛伐他汀组比较，差异无统计学意义。

结论

双蓣调脂汤可能通过HNF1

/PCSK9/LDLR信号通路降低血脂水平，在调节胆固醇代谢和减轻大鼠高胆固醇血症中发挥积极作用。

Abstract

Objective

To observe the expression of hepatocyte nuclear factor 1

（HNF1

）， proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 （PCSK9） and low-density lipoprotein cholesterol （LDLR） in hypercholesterolemia rat liver， and investigate the mechanism of Shuangyu Tiaozhi Decoction regulating cholesterol metabolism and attenuating hypercholesterolemia.

Method

After providing a high-fat diet for 4 weeks， 40 SD rats were selected， 8 of which were randomly selected as normal group and fed a normal diet， and the remaining 32 rats were fed a high-fat diet. The rats successfully established as hypercholesterolemic model， were randomized into 4 groups： model group， low dose of Shuangyu Tiaozhi decoction group （7.8 g·kg

-1

）， high dose of Shuangyu Tiaozhi decoction group （15.6 g·kg

-1

）， and simvastatin group （4 mg·kg

-1

）， with 8 rats in each group. The drugs were continuously given for 8 weeks. Serum total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） were measured. The pathomorphological changes in liver were observed by hematoxylin and eosin （HE） staining. The immunohistochemistry was used to detect PCSK9 and LDLR expression in liver. The mRNA and protein expression levels of HNF1

， PCSK9 and LDLR were determined by Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR） and Western blot.

Result

Compared with normal group， the TC， TG， LDL-C levels in model group were significantly increased （

0.01）， the morphology showed obvious liver steatosis. The mRNA and protein expression of HNF1

and PCSK9 were increased （

0.05）， the mRNA and protein expression of LDLR was decreased （

0.05）. Compared with model group， the serum TC， TG， LDL-C levels were significantly lowered in the Shuangyu Tiaozhi decoction high-dose group （

0.01）， the serum TC， LDL-C levels were significantly lowered in the Shuangyu Tiaozhi decoction low-dose group and simvastatin group （

0.05，

0.01）， while no significant effect was observed on the serum HDL-C levels in each treatment group. The liver steatosis decreased in each treatment group. The mRNA and protein expression of HNF1

was obviously decreased in each treatment group （

0.05，

0.01）， the mRNA and protein expression of PCSK9 was obviously decreased in Shuangyu Tiaozhi decoction low and high-dose groups （

0.05，

0.01）， the mRNA expression of PCSK9 was significantly increased in the simvastatin group （

0.01）， while the protein expression showed a downward trend. The LDLR mRNA levels were significantly increased in each treatment group （

0.01）， the LDLR protein expression was significantly increased in Shuangyu Tiaozhi high-dose group （

0.01）， and showed an upward trend in Shuangyu Tiaozhi low-dose group and simvastatin group. Results of immunohistochemistry showed PCSK9 expression was weakly positive， the expression of LDLR was strongly positive in each treatment group. The therapeutic effect of Shuangyu Tiaozhi decoction high-dose group was more remarkable than simvastatin group， while there was no obvious difference between the Shuangyu Tiaozhi decoction low-dose group and simvastatin group.

Conclusion

Shuangyu Tiaozhi decoction may reduce the blood lipid levels through HNF1

/PCSK9/LDLR signaling pathway， play an active role on regulating cholesterol metabolism and alleviating high-fat diet-induced hypercholesterolemia.

关键词

Keywords

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Effect of Shuangyu Tiaozhi Decoction on HNF1α/PCSK9/LDLR Signaling Pathway in Liver of Hypercholesterolemic Rats

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