Mechanism of Wenxin Granule Inhibits Myocardial Cell Apoptosis After Myocardial Infarctionby Regulating Endoplasmic Reticulum Stress in Rats

Ke-ke LIU; Meng LYU; Xiao-di JI; Li-xia LOU; Yi-zhou ZHAO; Ai-ming WU

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20210337

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Mechanism of Wenxin Granule Inhibits Myocardial Cell Apoptosis After Myocardial Infarctionby Regulating Endoplasmic Reticulum Stress in Rats

Pharmacology | 更新时间：2021-02-09

- Mechanism of Wenxin Granule Inhibits Myocardial Cell Apoptosis After Myocardial Infarctionby Regulating Endoplasmic Reticulum Stress in Rats
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 27, Issue 3, Pages: 56-62(2021)
- 作者机构：
  
  北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室，北京 100700
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20210337
  CLC： R2-0;R289;R714.252
- Received：26 September 2020，
  
  Published Online：02 December 2020，
  
  Published：05 February 2021
- 稿件说明：
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刘珂珂,吕梦,纪晓迪等.稳心颗粒调控内质网应激途径抑制心梗大鼠心肌凋亡的机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(03):56-62.

LIU Ke-ke,LYU Meng,JI Xiao-di,et al.Mechanism of Wenxin Granule Inhibits Myocardial Cell Apoptosis After Myocardial Infarctionby Regulating Endoplasmic Reticulum Stress in Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(03):56-62.
刘珂珂,吕梦,纪晓迪等.稳心颗粒调控内质网应激途径抑制心梗大鼠心肌凋亡的机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(03):56-62. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210337.

LIU Ke-ke,LYU Meng,JI Xiao-di,et al.Mechanism of Wenxin Granule Inhibits Myocardial Cell Apoptosis After Myocardial Infarctionby Regulating Endoplasmic Reticulum Stress in Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(03):56-62. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210337.

摘要

目的

探讨稳心颗粒对心梗大鼠内质网应激凋亡通路的影响及分子机制。

方法

结扎左冠状动脉前降支建立心梗大鼠模型，术后随机分为假手术组，模型组，稳心颗粒低剂量组、高剂量组及倍他乐克组，每组10只，假手术组与模型组给予10 mL∙kg

-1

∙d

-1

去离子水灌胃，稳心颗粒低剂量及高剂量组分别给予1.35，2.7 g∙kg

-1

∙d

-1

水溶液灌胃，倍他乐克组给予2.25 mg∙kg

-1

∙d

-1

水溶液灌胃，治疗2周后，采用导管法检测心脏血流动力学，之后处死大鼠取材，苏木素-伊红（HE）染色观察大鼠心肌组织病理形态的变化，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测内质网应激蛋白葡萄糖调节蛋白78（GRP78），蛋白激酶R样内质网激酶（PERK），磷酸化激活的PERK（p-PERK），活化转录因子6（ATF6），细胞核转录因子X盒结合蛋白（XBP1）和凋亡蛋白C/EBP同源蛋白（CHOP），B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2），Bcl-2相关X蛋白（Bax）的表达变化，脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的原位末端标记法（TUNEL）检测心肌细胞凋亡。

结果

与假手术组比较，模型组的左室内压最大上升速率（+dp/dt

max

），下降速率（-dp/dt

max

），左室收缩压（LVSP）明显降低（

0.05），左室终末舒张压（LVEDP）明显上升（

0.05），内质网应激蛋白GRP78，p-PERK，PERK，ATF6及XBP1表达均明显升高（

0.05，

0.01），凋亡蛋白CHOP和Bax表达显著增高（

0.01），Bcl-2蛋白及Bcl-2/Bax显著降低（

0.01），凋亡指数显著增加（

0.01）；与模型组比较，稳心颗粒低剂量组-dp/dt

max

及Bcl-2蛋白表达明显增加（

0.05），心肌细胞凋亡指数显著降低（

0.01）；稳心颗粒高剂量组+dp/dt

max

与-dp/dt

max

明显增加（

0.05，

0.01），内质网应激通路蛋白GRP78，p-PERK，PERK，ATF6，XBP1及凋亡相关蛋白CHOP，Bax表达均显著降低（

0.01），Bcl-2蛋白及Bcl-2/Bax显著增加（

0.01），凋亡指数显著降低（

0.01）。

结论

稳心颗粒可抑制过度的内质网应激，减少心肌细胞凋亡，进而改善心梗大鼠心脏血流动力学，其分子机制与下调GRP78，PERK，p-PERK，ATF6，XBP1表达，减少CHOP，Bax表达，增加Bcl-2表达有关。

Abstract

Objective

To explore the intervention effect of Wenxin granule on endoplasmic reticulum stress apoptosis pathway and its related mechanism in rats with myocardial infarction.

Method

Ligating the left anterior descending coronary artery to establish the rat model， the rats were randomly divided into 5 groups， namely sham group， model group， betaloc group and low， high-dose Wenxin granule groups，10 in each group. The sham group and the model group were given 10 mL∙kg

-1

∙d

-1

deionized water， the low， high-dose modified Wenxin groups were given 1.35， 2.7 g∙kg

-1

∙d

-1

aqueous solution respectively， and the betaloc group was given 2.25 mg∙kg

-1

∙d

-1

aqueous solution. After 14 days，the catheter method was used to detect the cardiac hemodynamics and hematoxylin-eosin staining （HE） was used to observe the pathological morphological changes. The levels of endoplasmic reticulum stress protein glucose regulatory protein 78（GRP78）， protein kinase R like endoplasmic reticulum kinase（PERK）， phosphorylated activated PERK（p-PERK）， activated transcription factor 6 （ATF6）， nuclear transcription factor X cassette binding protein（XBP1） and apoptosis protein C/EBP homologous protein（CHOP）， B cell lymphoma/leukemia-2（Bcl-2） and Bcl-2 associated X protein（Bax） were detected by Western blot. Deoxyribonucleotide end-transferase-mediated notch end labeling （TUNEL） was also used to detect the myocardial cell apoptosis.

Result

Compared with control group， the levels of the maximum ascending rate of left ventricular pressure（+dp/dt

max

）， the maximum descending rate of left ventricular pressure（-dp/dt

max

） and the left ventricular systolic blood pressure（LVSP） were decreased significantly（

0.05），but the level of the left ventricular end diastolic blood pressure （LVEDP） was significantly increased（

0.05）. The expressions of GRP78， p-PERK， PERK， ATF6， XBP1， CHOP， Bax and apoptosis index were increased significantly （

0.05，

0.01）， while Bcl-2/Bax and Bcl-2 were decreased significantly（

0.01） in model group. Compared with the model group， the levels of -dp/dt

max

and Bcl-2 were increased significantly （

0.05），while the level of the apoptosis index was decreased significantly（

0.01） in low-dose Wenxin granule group. In high-dose Wenxin granule group， the levels of +dp/dt

max

and -dp/dt

max

were increased significantly（

0.05，

0.01）， the levels of endoplasmic reticulum stress pathway protein GRP78， p-PERK， PERK， ATF6， XBP1，apoptosis-related protein CHOP， Bax and apoptosis index were decreased significantly（

0.01）， but Bcl-2 and Bcl-2/Bax were increased significantly （

0.01）.

Conclusion

Wenxin granule has effect in inhibiting excessive endoplasmic reticulum stress， reducing myocardial cell apoptosis and improving cardiac hemodynamics. Its molecular mechanism may be related to decrease the levels of GRP78， PERK， p-PERK， ATF6， XBP1， CHOP， Bax and increasing the expression of Bcl-2.

关键词

Keywords

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