Investigation of Potential Pharmacodynamic Substances and Mechanism of Gardeniae Fructus in Treatment of Ischemic Stroke Based on HPLC-Q-TOF-MS/MS and Network Pharmacology

Ya GAO; Yun WANG; Ying-hao ZHENG; Meng-yu XIA; Cun ZHANG; Cheng-yong WANG

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20210750

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Investigation of Potential Pharmacodynamic Substances and Mechanism of Gardeniae Fructus in Treatment of Ischemic Stroke Based on HPLC-Q-TOF-MS/MS and Network Pharmacology

Pharmacy Fundamentals | 更新时间：2021-06-25

- Investigation of Potential Pharmacodynamic Substances and Mechanism of Gardeniae Fructus in Treatment of Ischemic Stroke Based on HPLC-Q-TOF-MS/MS and Network Pharmacology
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 27, Issue 14, Pages: 119-128(2021)
- 作者机构：
  
  1.安徽中医药大学药学院，合肥 230012
  2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700
  3.河南中医药大学药学院，郑州 450008
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20210750
  CLC： R22;R743;R857.3;R28;O657
- Received：19 November 2020，
  
  Published Online：27 January 2021，
  
  Published：20 July 2021
- 稿件说明：
移动端阅览
高雅,王云,郑颖豪等.基于HPLC-Q-TOF-MS/MS和网络药理学方法探讨栀子治疗缺血性脑中风的潜在药效物质及作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(14):119-128.

GAO Ya,WANG Yun,ZHENG Ying-hao,et al.Investigation of Potential Pharmacodynamic Substances and Mechanism of Gardeniae Fructus in Treatment of Ischemic Stroke Based on HPLC-Q-TOF-MS/MS and Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(14):119-128.
高雅,王云,郑颖豪等.基于HPLC-Q-TOF-MS/MS和网络药理学方法探讨栀子治疗缺血性脑中风的潜在药效物质及作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(14):119-128. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210750.

GAO Ya,WANG Yun,ZHENG Ying-hao,et al.Investigation of Potential Pharmacodynamic Substances and Mechanism of Gardeniae Fructus in Treatment of Ischemic Stroke Based on HPLC-Q-TOF-MS/MS and Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(14):119-128. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20210750.

摘要

目的

结合高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱法（HPLC-Q-TOF-MS/MS）和网络药理学方法预测栀子治疗脑缺血的作用靶点及潜在的作用机制，为深入揭示栀子治疗脑缺血的药效物质及作用机制奠定基础。

方法

根据色谱峰保留时间、精确相对分子质量、二级质谱裂解碎片等质谱信息，并结合文献数据，对栀子化学成分进行鉴定。通过中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）数据库和SwissTargetPrediction数据库预测栀子活性成分的潜在靶点；通过在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM），GeneCards数据库，京都基因与基因组百科全书（KEGG）等数据库筛选栀子预防或治疗脑缺血相关的靶标。利用DAVID 6.8对潜在靶点进行基因本体（GO）注释和KEGG通路富集分析，应用Cytoscape 3.6.0软件构建“活性成分-靶点-通路”网络，并通过Discovery Studio 2016软件对栀子的关键活性成分与作用靶点进行分子对接验证。

结果

从栀子中鉴定了40个成分，包括环烯醚萜类、二萜色素类、有机酸类、单萜类等；根据活性成分预测出208个潜在的作用靶点，检索到560个与脑缺血相关的疾病靶点，将成分靶点与疾病靶点相映射得到交集靶点59个，包括肿瘤坏死因子（TNF），半胱氨酸蛋白酶3（CASP3）和CASP8等；涉及通路包括TNF信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路等。分子对接结果表明栀子苷可与靶点前列腺素G/H合成酶2（PTGS2），TNF和细胞核转录因子-

B p65（RELA）发生相互作用，西红花苷Ⅰ可与白细胞介素-2（IL-2）发生相互作用。

结论

栀子的活性成分栀子苷、西红花苷Ⅰ等可能通过上调RELA，IL-2蛋白的表达，下调TNF，CASP8，CASP3，基质金属蛋白酶2（MMP2）蛋白的表达，调控TNF，PI3K/Akt，HIF-1等信号通路，发挥抗炎、抑制细胞凋亡等作用预防或治疗脑缺血性疾病。

Abstract

Objective

Combined with high performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry （HPLC-Q-TOF-MS/MS） and network pharmacology， to predict the target and potential mechanism of Gardeniae Fructus in the treatment of cerebral ischemia.

Method

HPLC-Q-TOF-MS/MS was used to identify the chemical constituents of Gardeniae Fructus according to the retention time， relative molecular weight， secondary mass spectrometry fragmentation and other information of chromatographic peaks， and combined with literature data. The targets of main active ingredients in Gardeniae Fructus were predicted by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP） and SwissTargetPrediction database. The potential targets of Gardeniae Fructus against cerebral ischemia were obtained through Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM）， GeneCards and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG）. Gene ontology （GO） function enrichment and KEGG pathway analysis of potential targets were analyzed with the DAVID 6.8. Cytoscape 3.6.0 software was used to construct the network of active components-targets-pathways. At last， Discovery Studio 2016 software was applied in the molecular docking verification between the key active ingredients and potential protein targets.

Result

A total of 40 chemical constituents in Gardeniae Fructus were identified， including iridoids， diterpenoid pigments， organic acids， monoterpenoids and other components. According to the main active ingredients， 208 potential targets were predicted， 560 disease targets related to cerebral ischemia were retrieved， 59 key targets were selected by mapping component targets with disease targets. These targets could act on key target proteins such as tumor necrosis factor （TNF）， Caspase-3 （CASP3） and CASP8， and participate in the regulation of TNF， phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B （PI3K/Akt）， hypoxia inducible factor 1 （HIF-1） and other signal pathways. Molecular docking results showed that geniposide could interact with targets of prostaglandin G/H synthase 2 （PTGS2）， TNF

and nuclear transcription factor-

B p65 （RELA）， crocin Ⅰ could interact with interleukin-2 （IL-2）.

Conclusion

Geniposide， crocin Ⅰ and other ingredients in Gardeniae Fructus can play a role of anti-inflammatory and inhibiting apoptosis to prevent or treat cerebral ischemic diseases by up-regulating protein expression level of RELA and IL-2， down-regulating protein expression level of TNF， CASP8， CASP3 and matrix metalloproteinase 2 （MMP2）， and regulating TNF， PI3K/Akt and HIF-1 signaling pathways.

关键词

Keywords

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