Effect of Huatan Tongluo Decoction on Gut-Brain Axis in Rats with Cerebral Ischemia/Reperfusion

San TANG; Xiao-qian YANG; Qiu-yan ZHU; Huang DING; Xiao-dan LIU; Xin-bing ZENG; Zhan-hui LU; Fu-rong YANG; Xian-qing WANG; Xiao-ping HUANG

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20211702

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Effect of Huatan Tongluo Decoction on Gut-Brain Axis in Rats with Cerebral Ischemia/Reperfusion

Pharmacology | 更新时间：2021-08-18

- Effect of Huatan Tongluo Decoction on Gut-Brain Axis in Rats with Cerebral Ischemia/Reperfusion
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 27, Issue 18, Pages: 32-41(2021)
- 作者机构：
  
  1.湖南中医药大学血管生物学实验室，长沙 410208
  2.湖南中医药大学中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室，细胞生物学与分子技术湖南省高校重点实验室，长沙 410208
  3.湖南中医药大学中西医结合学院，长沙 410208
  4.常德职业技术学院，常德 415000
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20211702
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- Received：21 April 2021，
  
  Published Online：20 July 2021，
  
  Published：20 September 2021
- 稿件说明：
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唐三,杨筱倩,朱秋燕等.化痰通络汤对脑缺血/再灌注大鼠“肠-脑”轴的干预作用[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(18):32-41.

TANG San,YANG Xiao-qian,ZHU Qiu-yan,et al.Effect of Huatan Tongluo Decoction on Gut-Brain Axis in Rats with Cerebral Ischemia/Reperfusion[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(18):32-41.
唐三,杨筱倩,朱秋燕等.化痰通络汤对脑缺血/再灌注大鼠“肠-脑”轴的干预作用[J].中国实验方剂学杂志,2021,27(18):32-41. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20211702.

TANG San,YANG Xiao-qian,ZHU Qiu-yan,et al.Effect of Huatan Tongluo Decoction on Gut-Brain Axis in Rats with Cerebral Ischemia/Reperfusion[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2021,27(18):32-41. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20211702.

摘要

目的

基于“肠-脑”轴探讨化痰通络汤（HTTLD）对大鼠脑缺血再灌注后脑组织和肠道形态和功能的影响。

方法

将60只SPF级雄性大鼠随机分为假手术组，模型组，HTTLD高、中、低剂量组（28.66，14.33，7.16 g·kg

-1

），依达拉奉（4 g·kg

-1

）+丁酸梭菌（5.0×10

cfu·mL

-1

）组，采用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，灌胃给药HTTLD，神经功能缺损评分和2，3，5-氯化三苯四氮唑（TTC）染色法测定脑组织损伤，小肠推进率观察脑缺血再灌注对肠道动力的影响，十二指肠黏膜的病理形态学检测评价肠黏膜细胞损伤，酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定血清

-乳酸（

-LAC），二胺氧化酶（DAO），细菌内毒素（LPS）含量，蛋白免疫印迹法（Western blot）检测十二指肠的闭合蛋白（Occludin），紧密连接蛋白-5（Claudin-5），闭锁小带蛋白-1（ZO-1）蛋白的表达。

结果

脑缺血再灌注后，大鼠出现神经功能缺损症状，与假手术组比较，模型组神经功能缺损评分显著升高（

0.01）；与模型组比较，HTTLD中、高剂量组能显著减少神经功能缺损症状，降低神经功能缺损评分（

0.01）。与假手术组比较，模型组大鼠脑组织出现明显梗死灶，脑梗死率显著升高（

0.01）；与模型组比较，各给药组脑梗死体积明显减少（

0.01），以HTTLD高剂量组的效应最佳，且效应具有剂量依赖性。小肠推进率结果显示，与假手术组比较，模型组小肠推进率显著降低（

0.01）；与模型组比较，各给药组能显著升高小肠推进率（

0.01），以HTTLD高剂量效应最佳，且效应具有剂量依赖性。十二指肠黏膜组织病理学检测显示，脑缺血再灌注后十二指肠黏膜可见明显损伤，各给药组黏膜损伤情况明显减轻。与假手术组比较，模型组ZO-1，Occludin，Claudin-5蛋白表达均显著降低（

0.01）；与模型组比较，HTTLD低、中、高剂量组能不同程度上调ZO-1，Occludin，Claudin-5蛋白表达（

0.05，

0.01），以高剂量组的效应最为显著。与假手术组比较，模型组血清

-LAC，DAO，LPS蛋白含量均显著升高（

0.01）；与模型组比较，各给药组

-LAC，DAO含量均明显降低（

0.05，

0.01），HTTLD中、高剂量组明显降低LPS含量（

0.05，

0.01），且HTTLD高剂量组的作用最明显。

结论

脑缺血再灌注后，大鼠脑组织受损、出现神经功能障碍，同时肠道黏膜损伤、肠道蠕动减弱和肠道黏膜屏障破坏。HTTLD能减少脑组织和胃肠道黏膜损伤，减轻神经功能缺损症状，提高胃肠道动力、改善肠道屏障功能、减少肠道细菌代谢产物和毒物的释放，从而发挥对脑缺血再灌注后“脑-肠”轴损伤的保护作用。

Abstract

Objective

To explore the effects of Huatan Tongluo Decoction （HTTLD） on the morphology and function of brain tissues and intestine in rats with cerebral ischemia/reperfusion based on the gut-brain axis.

Method

Sixty SPF male rats were randomly divided into a sham operation group， a model group， high- （28.66 g·kg

-1

）， medium- （14.33 g·kg

-1

）， and low-dose （7.16 g·kg

-1

） HTTLD groups， and an edaravone （4 g·kg

-1

）+

Clostridium butyricum

（5.0×10

cfu·mL

-1

） group. The model was established by focal cerebral ischemia/reperfusion in rats. The drugs were administered by gavage. The brain tissue injury was determined by neurological deficit score and 2，3，5-triphenyl tetrazolium chloride （TTC） staining. The effect of cerebral ischemia/reperfusion on intestinal motility was assessed by the propulsion rate of small intestine. The intestinal mucosal cell damage was evaluated by the pathomorphological examination of the duodenal mucosa. Enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） was used to determine the content of

-lactate （

-LAC）， diamine oxidase （DAO）， and bacterial endotoxin （lipopolysaccharide， LPS） in serum. Western blot was used to detect the expression of Occludin， Claudin-5， and zonula occludens 1 （ZO-1） in the duodenum.

Result

After cerebral ischemia/reperfusion， rats developed neurological deficit symptoms. The neurological deficit score in the model group was higher than that in the sham operation group （

0.01）. Compared with the model group， the high- and medium-dose HTTLD groups could relieve the symptoms of neurological deficits and lower neurological deficit scores （

0.01）. The results of TTC staining showed that the model group presented obvious infarcts in brain tissues compared with the sham operation group （

0.01）. The cerebral infarction volumes of HTTLD groups were reduced compared with that in the model group （

0.01）， especially the high-dose HTTLD group， and the effect was dose-dependent. Furthermore， the propulsion rate of small intestine in the model group was significantly reduced compared with that in the sham operation group （

0.01）. Compared with the model group， HTTLD groups could increase propulsion rates of small intestine （

0.01）， especially the high-dose HTTLD group， and the effect was dose-dependent. After cerebral ischemia/reperfusion， obvious duodenal mucosal damage could be observed， which was relieved after the administration of HTTLD. Western blot results showed that the protein expression of ZO-1， Occludin， and Claudin-5 in the model group was reduced compared with that in the sham operation group （

0.01）. Compared with the model group， the HTTLD groups could up-regulate the expression of ZO-1， Occludin， and Claudin-5 to varying degrees （

0.05，

0.01）， especially the high-dose HTTLD group. ELISA showed that the serum

-LAC， DAO， and LPS of the model group were elevated compared with those in the sham operation group （

0.01）. Compared with the model group， the HTTLD groups showed reduced

-LAC and DAO （

0.05，

0.01）， and the medium- and high-dose HTTLD groups showed reduced LPS （

0.05，

0.01）， especially the high-dose HTTLD group.

Conclusion

After cerebral ischemia/reperfusion， the rats showed damaged brain tissues， neurological dysfunction， intestinal mucosal injury， weakened intestinal motility， and destroyed the intestinal mucosal barrier. HTTLD can protect against brain-gut axis injury after cerebral ischemia/reperfusion by reducing the damage on brain tissues and gastrointestinal mucosa， relieving the symptoms of neurological deficits， promoting gastrointestinal motility， improving intestinal barrier function， and reducing the release of intestinal bacterial metabolites or poisons.

关键词

Keywords

references

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