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Biological Basis for ''Five-phase Evolution'' of Malignant Tumors
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 28, Issue 20, Pages: 209-217(2022)
- 作者机构：
中国中医科学院 广安门医院，北京 100053
- 作者简介：
- 基金信息：
DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.202202025
CLC： R22;R242;R2-031;R287Received：27 May 2022，
Published Online：17 August 2022，
Published：20 October 2022
- 稿件说明：
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朱潇雨,葛媛莎,李杰.恶性肿瘤“五期演变”规律的生物学基础[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(20):209-217.
ZHU Xiaoyu,GE Yuansha,LI Jie.Biological Basis for ''Five-phase Evolution'' of Malignant Tumors[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(20):209-217.
朱潇雨,葛媛莎,李杰.恶性肿瘤“五期演变”规律的生物学基础[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(20):209-217. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.202202025.
ZHU Xiaoyu,GE Yuansha,LI Jie.Biological Basis for ''Five-phase Evolution'' of Malignant Tumors[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(20):209-217. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.202202025.
摘要
中国恶性肿瘤发病率、死亡率均居全球首位，中医药在防治恶性肿瘤术后复发、配合放化疗增效减毒、晚期带瘤生存等方面发挥了积极作用。针对肿瘤发生、发展的全过程，结合长期临床实践，本课题组创新提出“虚-寒-毒-闭-衰”五期演变，“郁”贯穿始终，癌毒是核心的中医辨证体系。“五期演变”理论是基于“病证结合”对肿瘤发展不同阶段生理病理状态的总结，该文深入剖析了其生物学基础，提出“虚”重在肿瘤免疫编辑失常，逃避清除；“寒”契合于肿瘤微环境代谢重编程；“毒”表现为肿瘤微环境诱导的癌细胞干性化特征；“闭”与肿瘤新生血管的高渗透长滞留效应（EPR）密切相关；“衰”主因代谢主导权易位所致恶液质；“郁”实质属于激活应激-神经内分泌系统促进肿瘤进展。同时总结提出扶正调衡重塑肿瘤免疫编辑，恢复正向免疫调控“虚”；益气温阳修正肿瘤代谢编程避免“寒”；解毒扶正逆转肿瘤细胞干性抑制“毒”；豁闭清源抑制肿瘤血管生成，调控EPR效应来开“闭”；燮理阴阳从而减缓代谢主导易位，改善无效循环避免“衰”；解郁调气解除神经内分泌应激，防止肿瘤演变疏解“郁”的治疗法则，并佐证以效验方剂，为建立临床防治新体系奠定基础。
Abstract
China ranks the first in the morbidity and mortality of malignant tumors in the world. Traditional Chinese medicine （TCM） has played a crucial part in preventing recurrence of malignant tumors after surgery， enhancing efficacy and reducing toxicity of radiotherapy and chemotherapy， and promoting the survival of patients with advanced tumors. According to the whole process of tumor occurrence and development and via the long-term clinical practice， we proposed the "deficiency-cold-toxin-blocking-failure evolution theory" of malignant tumors， with depression in the whole process and cancer toxin as the core. The theory is a summary of pathophysiological status at different stages of tumor development based on the disease and syndrome. This paper analyzes the biological basis of the theory. To be specific， we believe that the ''deficiency'' is mainly caused by the tumor immunoediting abnormality and thus the escape of clearance. In addition， the ''cold'' is in line with the metabolic reprogramming of the tumor microenvironment. ''Toxin'' is manifested as the stemness of cancer cells induced by the tumor microenvironment. ''Blocking'' is closely related to the enhanced permeability and retention （EPR） effect of tumor neovasculature. ''Failure'' is exactly the cachexia caused by change of dominant metabolism. ''Depression'' is essentially stress-the accelerated progress of the neuroendocrine system. In combination with clinical practice， we conclude that method of reinforcing healthy Qi and adjusting the balance can help recover tumor immunoediting and restore the immunity to regulate the "deficiency". Moreover， replenishing Qi and warming Yang can correct the tumor metabolic programming to avoid "cold". Removing toxin and reinforcing healthy Qi can reverse tumor cell stemness and thus suppress the ''toxin''. Eliminating the ''blocking'' source can suppress tumor angiogenesis and help regulate the EPR. Regulating Yin and Yang will help relieve the change of dominant metabolism and futile cycle to avoid ''failure''. The method of relieving depression and regulating Qi can relieve neuroendocrine stress and prevent tumor progression， thus alleviating the "depression". Moreover， effect of these methods was tested with effective formulas. This study is expected to lay a foundation for the establishment of a new system for the clinical prevention and treatment of malignant tumors.
关键词
Keywords
references
SUNG H ， FERLAY J ， SIEGEL R L ， et al . Global cancer statistics 2020： Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries ［J］. CA Cancer J Clin ， 2021 ， 71 （ 3 ）： 209 - 249 .
陈海彬 ， 周红光 ， 李黎 ， 等 . 中医肿瘤学科发展思考 ［J］. 中国中医药信息杂志 ， 2019 ， 26 （ 11 ）： 1 - 4 .
陈信义 ， 董青 ， 田劲丹 ， 等 . 恶性肿瘤中医药维持治疗临床价值与述评 ［J］. 北京中医药大学学报 ， 2021 ， 44 （ 9 ）： 777 - 783 .
代金钟 ， 俞菲菲 ， 李春婷 . 从虚、瘀、毒探讨胃癌术后的诊治 ［J］. 环球中医药 ， 2022 ， 15 （ 3 ）： 431 - 434 .
宋涵 ， 葛婷婷 ， 康姣姣 ， 等 . 中医治疗中晚期肿瘤的策略及理论研究现状 ［J］. 世界中医药 ， 2021 ， 16 （ 6 ）： 1008 - 1012 .
陶李蕙苹 ， 赖岳阳 ， 沈政洁 ， 等 . 中医肿瘤学现代化发展的现状及思考 ［J］. 世界科学技术—中医药现代化 ， 2021 ， 23 （ 3 ）： 905 - 910 .
李杰 . 五期演变——中医药防治恶性肿瘤理论体系构建及创新 ［J］. 北京中医药大学学报 ， 2022 ， 45 （ 3 ）： 223 - 230 .
李杰 ， 朱广辉 . 五观辨治-构建中医药防治肿瘤新体系 ［J］. 中国实验方剂学杂志 ， 2022 ， 28 （ 13 ）： 225 - 232 .
蒋继彪 . 中医国际化发展策略研究 ［D］. 南京 ： 南京中医药大学 ， 2017 .
王月 ， 于海龙 ， 郭利平 . 浅谈中医药现代化的关键点 ［J］. 世界中西医结合杂志 ， 2014 ， 9 （ 7 ）： 768 - 770 .
O'DONNELL J S ， TENG M ， SMYTH M J . Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy ［J］. Nat Rev Clin Oncol ， 2018 ， 16 （ 3 ）： 151 - 167 .
孙睿博 ， 张清源 ， 王浩 ， 等 . 肿瘤正虚微环境的T细胞调节机制探讨 ［J］. 北京中医药大学学报 ， 2022 ， doi： 10.3969/j.issn.1006-2157.2022.07.005 http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1006-2157.2022.07.005 .
CHEN D S ， MELLMAN I . Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point ［J］. Nature ， 2017 ， 541 （ 7637 ）： 321 - 330 .
杨梅 . 髓源性抑制细胞在胃癌发展机制中的研究 ［D］. 南昌 ： 南昌大学 ， 2019 .
秦永辉 ， 陈婷 ， 黄莉 . 口腔鳞状细胞癌及癌前病变患者外周血Th17/Treg平衡及细胞因子水平变化 ［J］. 中华实用诊断与治疗杂志 ， 2022 ， 36 （ 3 ）： 222 - 225 .
朱潇雨 ， 吴喆 ， 高瑞柯 ， 等 . 从“阳虚毒结”角度探讨化疗耐药形成及温阳法干预机理 ［J］. 中医杂志 ， 2021 ， 62 （ 8 ）： 672 - 676 .
周玉平 ， 杨萍 . 中医寒热证本质研究与系统生物学 ［J］. 中医研究 ， 2008 ， 21 （ 5 ）： 6 - 8 .
MICHAUDEL C ， SOKOL H . The gut microbiota at the service of immunometabolism ［J］. Cell Metab ， 2020 ， 32 （ 4 ）： 514 - 523 .
ZENG H ， LIU Z ， WANG Z W ， et al . Intratumoral IL22-producing cells define immunoevasive subtype muscle-invasive bladder cancer with poor prognosis and superior nivolumab responses ［J］. Int J Cancer ， 2020 ， 146 （ 2 ）： 542 - 552 .
KOUNDOUROS N ， POULOGIANNIS G . Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer ［J］. Br J Cancer ， 2020 ， 122 （ 1 ）： 4 - 22 .
MA K ， ZHANG L . Overview： Lipid metabolism in the tumor microenvironment ［J］. Adv Exp Med Biol ， 2021 ， 1316 ： 41 - 47 .
BHAT V ， ALLAN A L ， RAOUF A . Role of the microenvironment in regulating normal and cancer stem cell activity： Implications for breast cancer progression and therapy response ［J］. Cancers （Basel） ， 2019 ， 11 （ 9 ）： 1240 .
YANG Y ， MENG W J ， WANG Z Q . Cancer stem cells and the tumor microenvironment in gastric cancer ［J］. Front Oncol ， 2022 ， 11 ： 803974 .
MILANOVIC M ， FAN D ， BELENKI D ， et al . Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness ［J］. Nature ， 2018 ， 553 （ 7686 ）： 96 - 100 .
CUIT X ， KRYCZEK L ， ZHAO L ， et al . Myeloid-derived suppressor cells enhance stemness of cancer cells by inducing microRNA101 and suppressing the corepressor CtBP2 ［J］. Immunity ， 2013 ， 39 （ 3 ）： 611 - 621 .
WANG T ， SONG P ， ZHONG T ， et al . The inflammatory cytokine IL-6 induces FRA1 deacetylation promoting colorectal cancer stem-like properties ［J］. Oncogene ， 2019 ， 38 （ 25 ）： 4932 - 4947 .
赵陇成 ， 吴帆 . 肿瘤干细胞的脂质代谢特征 ［J］. 现代肿瘤医学 ， 2022 ， 30 （ 5 ）： 908 - 912 .
FANG J ， NAKAMURA H ， MAEDA H . The EPR effect： Unique features of tumor blood vessels for drug delivery， factors involved， and limitations and augmentation of the effect ［J］. Adv Drug Deliv Rev ， 2011 ， 63 （ 3 ）： 136 - 151 .
CHEN J ， WANG L ， XU H ， et al . Meningeal lymphatics clear erythrocytes that arise from subarachnoid hemorrhage ［J］. Nat Commun ， 2020 ， 11 （ 1 ）： 3159 .
LYTLE N K ， BARBER A G ， REYA T . Stem cell fate in cancer growth， progression and therapy resistance ［J］. Nat Rev Cancer ， 2018 ， 18 （ 11 ）： 669 - 680 .
BAO S ， WU Q ， SATHORNSUMETEE S ， et al . Stem cell-like glioma cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor ［J］. Cancer Res ， 2006 ， 66 （ 16 ）： 7843 - 7848 .
FEARON K ， F STRASSER ， ANKER S D . Definition and classification of cancer cachexia： An international consensus ［J］. Lancet Oncol ， 2011 ， 12 （ 5 ）： 489 - 495 .
BARACOS V E ， MARTIN L ， KORC M ， et al . Cancer-associated cachexia ［J］. Nat Rev Dis Primers ， 2018 ， 18 （ 4 ）： 171 - 185 .
缪明永 . 肿瘤患者高代谢及其机制的研究进展 ［J］. 肿瘤代谢与营养电子杂志 ， 2022 ， 9 （ 2 ）： 168 - 174 .
FEARON K H ， GLASS D ， GUTTRIDGE D . Cancer cachexia： Mediators， signaling， and metabolic pathways ［J］. Cell Metab ， 2012 ， 16 （ 2 ）： 153 - 166 .
ECKERLING A ， RICON-BECKER I ， SORSKI L ， et al . Stress and cancer： Mechanisms， significance and future directions ［J］. Nat Rev Cancer ， 2021 ， 21 （ 12 ）： 767 - 785 .
程蝶 ， 赵翰铮 ， 鲁艳杰 ， 等 . 慢性应激-肿瘤微环境对肿瘤影响的研究进展 ［J］. 河北医学 ， 2022 ， 28 （ 2 ）： 342 - 344 .
OBRADOVIC M ， HAMELIN B ， MANEVSKI N ， et al . Glucocorticoids promote breast cancer metastasis ［J］. Nature ， 2019 ， 567 （ 7749 ）： 540 - 544 .
SLOAN E K ， PRICEMAN S J ， COX B F ， et al . The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer ［J］. Cancer Res ， 2011 ， 70 （ 18 ）： 7042 - 7052 .
BERRY A ， COLLACCHI B ， CAPOCCIA S ， et al . Chronic isolation stress affects central neuroendocrine signaling leading to a metabolically active microenvironment in a mouse model of breast cancer ［J］. Front Behav Neurosci ， 2021 ， doi： 10.3389/fnbeh.2021.660738 http://dx.doi.org/10.3389/fnbeh.2021.660738 .
CALVANI M ， BRUNO G ， DABRAIO A ， et al . β 3-Adrenoreceptor blockade induces stem cells differentiation in melanoma microenvironment ［J］. Int J Mol Sci ， 2020 ， 21 （ 4 ）： 1420 .
THAKER P H ， HAN L Y ， KAMAT A A ， et al . Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma ［J］. Nat Med ， 2006 ， 12 （ 8 ）： 939 - 944 .
LE C P ， NOWELL C J ， KIM-FUCHS C ， et al . Chronic stress in mice remodels lymph vasculature to promote tumour cell dissemination ［J］. Nat Commun ， 2016 ， 7 （ 7 ）： 10634 .
HIAM-GALVEZ K J ， ALLEN B M ， SPITZER M H . Systemic immunity in cancer ［J］. Nat Rev Cancer ， 2021 ， 21 （ 6 ）： 345 - 359 .
吴时礼 ， 徐振晔 . 近十年恶性肿瘤中医病因病机进展 ［J］. 吉林中医药 ， 2020 ， 40 （ 7 ）： 976 - 980 .
花宝金 ， 朴炳奎 . 肿瘤虚证及扶正培本治疗的现代免疫机制研究 ［J］. 中国中医基础医学杂志 ， 2000 ， 6 （ 3 ）： 60 - 63 .
李杰 ， 林洪生 ， 王晓瞳 ， 等 . 中医药对肿瘤免疫编辑过程重塑的分子机制研究 ［J］. 世界科学技术—中医药现代化 ， 2009 ， 11 （ 5 ）： 747 - 752 .
张潇潇 ， 刘浩 ， 朱广辉 ， 等 . 肿瘤脾虚湿浊病机探讨及康莱特注射液作用特点 ［J］. 山东中医药大学学报 ， 2021 ， 45 （ 4 ）： 449 - 453 .
吴皓 . 从肿瘤与髓系抑制性细胞相关性探讨肿瘤虚证发生机制和中医治则 ［J］. 中国中医药信息杂志 ， 2014 ， 21 （ 2 ）： 5 - 7 .
韩钦芮 ， 符秀琼 ， 禹志领 ， 等 . 肿瘤微环境的脾虚本质探讨 ［J］. 中医杂志 ， 2014 ， 55 （ 4 ）： 292 - 294，298 .
梅庆男 ， 张卫平 ， 冉冉 ， 等 . 黄芪多糖对肺癌外周循环MDSC的影响及临床效果研究 ［J］. 中国现代医生 ， 2017 ， 55 （ 34 ）： 10 - 13 .
GILES E D ， JINDAL S ， WELLBERG E A ， et al . Metformin inhibits stromal aromatase expression and tumor progression in a rodent model of postmenopausal breast cancer ［J］. Breast Cancer Res ， 2018 ， 20 （ 1 ）： 50 .
GUERRA L ， BONETTI L ， BRENNER D . Metabolic modulation of immunity： A new concept in cancer immunotherapy ［J］. Cell Rep ， 2020 ， 32 （ 1 ）： 107848 .
刘永衡 . 从线粒体介导的失巢凋亡途径探讨健脾益肾冲剂防治胃癌复发转移的分子机制 ［D］. 北京 ： 中国中医科学院 ， 2010 .
马艺鑫 ， 宋囡 ， 贾连群 ， 等 . 枸杞多糖改善去卵巢大鼠脂质代谢紊乱的作用研究 ［J］. 时珍国医国药 ， 2017 ， 28 （ 4 ）： 774 - 777 .
陈志敏 ， 胡昌江 ， 潘新 ， 等 . 补骨脂和肉豆蔻炮制对脾肾阳虚泄泻大鼠能量代谢的影响 ［J］. 中成药 ， 2015 ， 37 （ 6 ）： 1298 - 1301 .
SUN F ， INDRAN I R ， ZHANG Z W ， et al . A novel prostate cancer therapeutic strategy using icaritin-activated arylhydrocarbon-receptor to co-target androgen receptor and its splice variants ［J］. Carcinogenesis ， 2015 ， 36 （ 7 ）： 757 - 768 .
CLARA J A ， MONGE C ， YANG Y ， et al . Targeting signalling pathways and the immune microenvironment of cancer stem cells - a clinical update ［J］. Nat Rev Clin Oncol ， 2019 ， 17 （ 4 ）： 204 - 232 .
REZAYATMAND H ， RAZMKHAH M ， RAZEGHIAN-JAHROMI I . Drug resistance in cancer therapy： The Pandora's Box of cancer stem cells ［J］. Stem Cell Res Ther ， 2022 ， 13 （ 1 ）： 181 .
吴喆 . 扶正解毒方调控肿瘤相关成纤维细胞cGAS/Wnt16b/ β -catenin轴介导癌细胞干性化逆转耐药的研究 ［D］. 北京 ： 中国中医科学院 ， 2021 .
PRIETO-VILA M ， TAKAHASHI RU ， USUBA W ， et al . Drug resistance driven by cancer stem cells and their niche ［J］. Int J Mol Sci ， 2017 ， 18 （ 12 ）： 2574 .
MÜLLER S ， CANEQUE T ， ACEVEDO V ， et al . Targeting cancer stem cells with small molecules ［J］. Isr J Chem ， 2017 ， 57 （ 3-4 ）： 239 - 250 .
M PÀEZ-RIBES ， ALLEN E ， HUDOCK J ， et al . Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis ［J］. Cancer Cell ， 2009 ， 15 （ 3 ）： 232 - 239 .
LUAN X ， YUAN H ， SONG Y ， et al . Reappraisal of anticancer nanomedicine design criteria in three types of preclinical cancer models for better clinical translation ［J］. Biomaterials ， 2021 ， doi： 10.1016/j.biomaterials.2021.120910 http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120910 .
DANHIER F . To exploit the tumor microenvironment： Since the EPR effect fails in the clinic， what is the future of nanomedicine？ ［J］. J Control Release ， 2016 ， 244 （ Pt A ）： 108 - 121 .
卢泰成 ， 许博文 ， 李杰 . 王清任活血化瘀法在肿瘤治疗中的应用 ［J］. 世界中医药 ， 2021 ， 16 （ 10 ）： 1616 - 1619 .
冯叶雯 . 基于网络药理学探讨三棱—莪术抗结肠癌作用及正常化肿瘤血管的实验研究 ［D］. 成都 ： 成都中医药大学 ， 2021 .
PARK Y G ， CHOI J ， JUNG H K ， et al . Baicalein inhibits tumor progression by inhibiting tumor cell growth and tumor angiogenesis ［J］. Oncol Rep ， 2017 ， 38 （ 5 ）： 3011 - 3018 .
王琳 . 肿瘤恶液质药物治疗进展 ［J］. 肿瘤代谢与营养电子杂志 ， 2020 ， 7 （ 4 ）： 402 - 406 .
崔久嵬 ， 李薇 ， 许红霞 ， 等 . 肿瘤恶液质临床诊断与治疗指南（2020版） ［J］. 中国肿瘤临床 ， 2021 ， 48 （ 8 ）： 379 - 385 .
欧阳钦 ， 吴春明 ， 薯蓣丸膏方辅助治疗肝癌恶病质 40 例临床疗效分析 ［J］. 中国高等医学教育 ，2012， 26 （ 6 ）： 126 - 127 .
刘婷 ， 丁艳 ， 杨婷婷 ， 等 . 鲜枸杞子提取物通过p38 MAPK信号通路抑制人肝癌细胞HepG2诱导小鼠恶病质的作用及机制 ［J］. 中国实验方剂学杂志 ， 2019 ， 25 （ 9 ）： 89 - 94 .
SCHNEIDER M A ， HEEB L ， BEFFINGER M M ， et al . Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models ［J］. Sci Transl Med ， 2021 ， 13 （ 611 ）： eabc8188 .
WATKINS J L ， THAKER P H ， NICK A M ， et al . Clinical impact of selective and nonselective beta‐blockers on survival in patients with ovarian cancer ［J］. Cancer ， 2015 ， 121 （ 19 ）： 3444 - 3451 .
CHOY C ， RAYTIS J L ， SMITH D D ， et al . Inhibition of β 2- Adrenergic receptor reduces triple-negative breast cancer brain metastases： The potential benefit of perioperative β -blockade ［J］. Oncol Rep ， 2016 ， 35 （ 6 ）： 3135 - 3142 .
高瑞珂 . 疏肝健脾法治疗乳腺癌的疗效评价及对瘤前抑郁障碍小鼠乳腺癌作用机制研究 ［D］. 北京 ： 中国中医科学院 ， 2021 .
桑毅婷 . 疏肝健脾方对乳腺癌术后患者抑郁、焦虑情绪及免疫相关因素的干预研究 ［D］. 北京 ： 北京中医药大学 ， 2020 .
陈全萍 ， 谢春毅 ， 张家美 ， 等 . 逍遥散对慢性心力衰竭合并抑郁患者心功能、炎症介质和血清5-HT、NE、CORT的影响 ［J］. 现代生物医学进展 ， 2020 ， 20 （ 21 ）： 4063 - 4067 .
XUE G ， WANG Z ， ZHENG N ， et al . Elimination of acquired resistance to PD-1 blockade via the concurrent depletion of tumour cells and immunosuppressive cells ［J］. Nat Biomed Eng ， 2021 ， 5 （ 11 ）： 1306 - 1319 .
RADIC SHECHTER K ， KAFKIA E ， ZIRNGIBL K ， et al . Metabolic memory underlying minimal residual disease in breast cancer ［J］. Mol Syst Biol ， 2021 ， 17 （ 10 ）： e10141 .
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