Regulatory Effect of Herbal Pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix on PI3K/Akt/FoxO1 Signaling Pathway in Rats with T2DM Based on Network Pharmacology

Shuang WEI; Ji LI; Dong-wei HAN; Qiang FU; Xiao-yu WANG; Feng HAO

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220312

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Regulatory Effect of Herbal Pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix on PI3K/Akt/FoxO1 Signaling Pathway in Rats with T2DM Based on Network Pharmacology

更新时间：2022-02-07

- Regulatory Effect of Herbal Pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix on PI3K/Akt/FoxO1 Signaling Pathway in Rats with T2DM Based on Network Pharmacology
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 28, Issue 5, Pages: 157-168(2022)
- 作者机构：
  
  1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040
  2.江西中医药大学，南昌 330000
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220312
  CLC： R285;R289;R22;R2-031;R33
- Received：27 October 2021，
  
  Published Online：29 December 2021，
  
  Published：05 March 2022
- 稿件说明：
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魏爽,李冀,韩东卫等.基于网络药理学探讨黄芪-葛根药对对T2DM模型大鼠PI3K/Akt/FoxO1信号通路的调节作用[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(05):157-168.

WEI Shuang,LI Ji,HAN Dong-wei,et al.Regulatory Effect of Herbal Pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix on PI3K/Akt/FoxO1 Signaling Pathway in Rats with T2DM Based on Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(05):157-168.
魏爽,李冀,韩东卫等.基于网络药理学探讨黄芪-葛根药对对T2DM模型大鼠PI3K/Akt/FoxO1信号通路的调节作用[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(05):157-168. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220312.

WEI Shuang,LI Ji,HAN Dong-wei,et al.Regulatory Effect of Herbal Pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix on PI3K/Akt/FoxO1 Signaling Pathway in Rats with T2DM Based on Network Pharmacology[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(05):157-168. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220312.

摘要

目的

基于网络药理学及实验验证探讨黄芪-葛根（芪葛）药对治疗2型糖尿病（T2DM）的作用机制。

方法

借助中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）平台筛选黄芪、葛根的有效成分及靶点；于各疾病数据库中检索T2DM的相关靶点，提取药物与疾病的共同靶点，利用STRING数据库进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析并构建PPI网络图，并利用Cytoscape 3.7.1软件对关键靶点进行网络拓扑学分析。再利用DAVID在线工具对核心靶点进行基因本体（GO）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析以探究其可能的分子机制。以高脂饲料喂养同链脲佐菌素尾静脉注射联合的方式建立糖尿病大鼠模型，分为正常组、模型组、二甲双胍组、芪葛药对高、中、低剂量组，灌胃4周后检测各组大鼠血清空腹血糖，空腹胰岛素（FINS），天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），甘油三酯（TG），总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），糖原，白细胞介素（IL）-6，肿瘤坏死因子（TNF）-

水平，采用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠肝脏组织中胰岛素受体底物（IRS）-2，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），蛋白激酶B（Akt），叉头框蛋白O1（FoxO1）蛋白的表达。

结果

网络药理学方法筛选出芪葛药对治疗T2DM核心靶点131个，Akt1，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）1，TNF-

，IL-6等较为关键；KEGG富集分析预测该药对主要通过PI3K/Akt信号通路，TNF信号通路，FoxO信号通路等发挥降糖作用。与模型组比较，芪葛药对高、中剂量组空腹血糖及FINS水平均降低，糖原水平显著升高（

0.05，

0.01）；芪葛药对高、中、低剂量组AST，ALT，TG，LDL-C显著降低（

0.05，

0.01）；芪葛药对高、低剂量组TC水平明显降低（

0.05）。与模型组比较，芪葛药对高、中剂量组IL-6，TNF-

水平显著降低（

0.05，

0.01）；芪葛药对高剂量组IRS-2，Akt，p-Akt，PI3K，p-PI3K蛋白表达升高，FoxO1蛋白表达明显降低（

0.05）。

结论

芪葛药对在治疗T2DM上具有多成分-多靶点-多途径的特点，可能通过IL-6，TNF-

等靶点调控PI3K/Akt/FoxO1信号通路影响胰岛素抵抗、糖原合成、糖异生、葡萄糖转运、炎症及免疫反应等过程对糖尿病进行治疗。

Abstract

Objective

To explore the mechanism of herbal pair Astragali Radix-Puerariae Lobatae Radix （AR-PLR） against type 2 diabetes mellitus （T2DM） based on network pharmacology and experimental verification.

Method

The active ingredients and targets of AR and PLR were retrieved from the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP）. The related targets of T2DM were retrieved from disease databases and the common targets of drugs and diseases were extracted. The protein-protein interaction （PPI） network was analyzed and constructed by STRING and the network topology of key targets was analyzed by Cytoscape 3.7.1. Then gene ontology（GO） and Kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG） enrichment analyses of core targets were carried out by DAVID to explore its possible molecular mechanism. The T2DM model was induced in rats by the high-fat diet combined with tail intravenous injection of streptozocin. The rats were divided into a normal group，a model group，a metformin group，and high-，medium- and low-dose AR-PLR groups. After four weeks of intragastric administration，the serum levels of fasting blood sugar （FBS），fasting insulin（FINS），aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase（ALT），triglyceride（TG），total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterin（LDL-C），high-density lipoprotein cholesterin （HDL-C），interleukin-6（IL-6）， and tumor necrosis factor-

（TNF-

） of rats in each group were measured. The protein expression of insulin receptor substrate-2（IRS-2），phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K），protein kinase B（Akt）， and forkhead box transcription factor O1（FoxO1） in rat liver was detected by Western blot.

Result

A total of 131 core targets of AR-PLR in the treatment of T2DM were screened out by network pharmacology， where Akt1，mitogen-activated protein kinase 1 （MAPK1），TNF-

，and IL-6 were critical. As revealed by KEGG enrichment analysis， AR-PLR exerted the hypoglycemic effect mainly through the PI3K/Akt，TNF， and FoxO signaling pathways. Compared with the model group，the high- and medium-dose AR-PLR groups showed reduced FBS and FINS levels and increased glycogen level （

0.05，

0.01），all the AR-PLR groups showed decreased levels of AST，ALT，TG， and LDL-C （

0.05，

0.01）， the high- and low-dose AR-PLR groups showed decreased TC levels （

0.05）. Compared with the model group， the high- and medium-dose AR-PLR groups showed reduced levels of IL-6 and TNF-

（

0.05，

0.01）， and the high-dose AR-PLR group showed increased expression of IRS-2， Akt， p-Akt， PI3K， and p-PI3K， and decreased expression of FoxO1 protein（

0.05）.

Conclusion

AR-PLR has the characteristics of multi-component，Multi-target and multi-pathway in the treatment of T2DM. This herbal pair may regulate the PI3K/Akt/FoxO1 signaling pathway through IL-6， TNF-

， and other targets to affect insulin resistance， glycogen synthesis， gluconeogenesis， glucose transport， inflammation， immune response， and other processes， thereby treating T2DM.

关键词

Keywords

references

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