Effect of Modified Chaihu Shugansan and Its Disassembled Formulas on ACE2- Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR Axis in Rats with Myocardial Ischemia and Depression

Zi-juan HUANG; Xiao-hong LI; Qian WANG; Chun-jian JIANG; Ge WU; Ya-xi LU; Ping YANG; Cheng-xiang WANG; Li-qiang YANG; Peng-yun KONG

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220404

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Effect of Modified Chaihu Shugansan and Its Disassembled Formulas on ACE2- Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR Axis in Rats with Myocardial Ischemia and Depression

更新时间：2022-01-13

- Effect of Modified Chaihu Shugansan and Its Disassembled Formulas on ACE2- Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR Axis in Rats with Myocardial Ischemia and Depression
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 28, Issue 4, Pages: 58-67(2022)
- 作者机构：
  
  1.广西中医药大学，南宁 530200
  2.广西中医药大学广西中医基础研究重点实验室，南宁 530200
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220404
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- Received：25 September 2021，
  
  Published Online：13 December 2021，
  
  Published：20 February 2022
- 稿件说明：
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黄子娟,李晓红,王茜等.加味柴胡疏肝散及其拆方对心肌缺血合并抑郁症大鼠ACE2-Ang（Ⅰ-Ⅶ）-MasR轴的影响[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(04):58-67.

HUANG Zi-juan,LI Xiao-hong,WANG Qian,et al.Effect of Modified Chaihu Shugansan and Its Disassembled Formulas on ACE2- Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR Axis in Rats with Myocardial Ischemia and Depression[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(04):58-67.
黄子娟,李晓红,王茜等.加味柴胡疏肝散及其拆方对心肌缺血合并抑郁症大鼠ACE2-Ang（Ⅰ-Ⅶ）-MasR轴的影响[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(04):58-67. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220404.

HUANG Zi-juan,LI Xiao-hong,WANG Qian,et al.Effect of Modified Chaihu Shugansan and Its Disassembled Formulas on ACE2- Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR Axis in Rats with Myocardial Ischemia and Depression[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(04):58-67. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220404.

摘要

目的

通过观察加味柴胡疏肝散及其拆方对高血脂状态心肌缺血合并抑郁症大鼠血管紧张素转化酶2（ACE2）-血管紧张素（Ⅰ-Ⅶ）［Ang（Ⅰ-Ⅶ）］-线粒体组装受体（MasR）轴的影响，探讨其防治心肌缺血合并抑郁症的可能作用机制。

方法

108只雄性SD大鼠随机分为正常组，模型组，加味柴胡疏肝散组（11.7 g·kg

-1

），拆方祛瘀化痰组（4.05 g·kg

-1

），拆方疏肝行气组（3.15 g·kg

-1

），拆方健脾养血组（4.5 g·kg

-1

），氟西汀组（0.001 8 g·kg

-1

），曲美他嗪组（0.005 4 g·kg

-1

），辛伐他汀组（0.001 8 g·kg

-1

），每组12只。除正常组外，模型组及各药物组皆采用高脂饮食联合注射异丙肾上腺素（ISO）及慢性不可预见性温和应激（CUMS）方式建立高血脂状态的心肌缺血合并抑郁症大鼠模型，造模共8周。造模的第1天至结束各药物组大鼠予相应剂量的药物灌胃，正常组和模型组灌服等量生理盐水。造模结束后旷场实验、强迫游泳实验观察各组大鼠行为学变化；心脏超声测量左室缩短分数（LVFS），左室射血分数（LVEF）观察大鼠心功能变化；酶标仪检测大鼠血清中总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量；苏木素-伊红（HE）染色观察大鼠心脏组织形态学变化；酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测大鼠血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），ACE2，Ang（Ⅰ-Ⅶ）含量；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR），蛋白免疫印迹法（Western blot）检测海马、心脏组织ACE2，MasR mRNA及蛋白表达。

结果

与正常组比较，模型组大鼠旷场实验中心区域运动时间和距离及平均速度显著降低（

0.01），强迫游泳实验不动时间显著增加（

0.01），LVFS，LVEF显著降低（

0.01），心脏组织炎性渗出及纤维排序紊乱，血清TC，LDL-C，AngⅡ，ACE2，Ang（Ⅰ-Ⅶ）水平显著升高，HDL-C水平显著降低（

0.01），海马与心脏ACE2，海马MasR基因及蛋白表达降低，心脏MasR mRNA及蛋白表达显著升高（

0.01）；与模型组比较，加味柴胡疏肝散组旷场实验中心区域运动时间和距离及平均速度较模型组显著增加（

0.01），强迫游泳实验不动时间显著降低（

0.01），LVFS，LVEF显著升高（

0.01），心脏损伤减少，血清TC，LDL-C，AngⅡ，ACE2，Ang（Ⅰ-Ⅶ）水平显著降低，HDL-C水平显著升高（

0.01），海马与心脏ACE2，海马MasR基因及蛋白表达明显升高，心脏MasR基因及蛋白表达显著降低（

0.01）；各拆方组一定程度上改善上述指标（

0.05，

0.01），但全方组效果最佳。

结论

加味柴胡疏肝散及其拆方具有抗抑郁、改善心肌损伤、降血脂作用，方中祛瘀化痰药、疏肝行气药、健脾养血药存在协同作用，使全方效果优于各拆方药物，其机制可能与激活ACE2-Ang（Ⅰ-Ⅶ）-MasR轴有关。

Abstract

Objective

To observe the effects of modified Chaihu Shugansan（CHSG） and its disassembled formulas on angiotensin-converting enzyme 2 （ACE2）-angiotensin （Ⅰ-Ⅶ）［Ang （Ⅰ-Ⅶ）］-mitochondrial assembly receptor （MasR） axis in hyperlipidemic rats with myocardial ischemia and depression， and to explore the underlying mechanism of its prevention and treatment of myocardial ischemia and depression.

Method

A total of 108 male SD rats were randomly divided into a normal group， a model group， a modified CHSG group （11.7 g·kg

-1

）， a Quyu Huatan disassembled formula group （4.05 g·kg

-1

）， a Shugan Xingqi disassembled formula group （3.15 g·kg

-1

）， a Jianpi Yangxue disassembled formula group （4.5 g·kg

-1

）， a fluoxetine group （0.001 8 g·kg

-1

）， a trimetazidine group （0.005 4 g·kg

-1

）， and a simvastatin group （0.001 8 g·kg

-1

）， with 12 rats in each group. The hyperlipidemia model with myocardial ischemia and depression was induced with a high-fat diet combined with injection of isoproterenol （ISO） and chronic unpredictable mild stress （CUMS） in rats in the model group and groups with drug intervention for eight weeks. The rats in each group with drug intervention were treated correspondingly by gavage from the first day of modeling， while those in the normal group and the model group received the same amount of normal saline. The behavioral changes of rats in each group were observed by open field test and forced swimming test. Left ventricular fractional shortening （LVFS） and left ventricular ejection fraction （LVEF） were measured by echocardiography. The serum levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， and high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） were detected by the enzyme-labeled apparatus. Hematoxylin-eosin （HE） staining was used to observe the histomorphological changes of the heart. The serum levels of angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， ACE2， and Ang（Ⅰ-Ⅶ） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The protein and mRNA expression of ACE2 and MasR in the hippocampus and the heart was detected by real-time quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR） and Western blot.

Result

Compared with the normal group， the model group showed reduced movement time， distance， and average speed in the central area of the open field （

0.01）， prolonged immobility time of rats in the forced swimming test （

0.01）， decreased LVFS and LVEF （

0.01）， inflammatory exudation and disorderly arranged fiber in heart tissues， elevated serum levels of TC， LDL-C， AngⅡ， ACE2 and Ang（Ⅰ-Ⅶ）， diminished HDL-C （

0.01）， dwindled mRNA and protein expression of ACE2 in the hippocampus and the heart and MasR in the hippocampus， and up-regulated mRNA and protein expression of MasR in the heart （

0.01）. Compared with the model group， the modified CHSG group displayed increased movement time， distance， and average speed in the center area of the open field （

0.01）， shortened immobility time in the forced swimming test （

0.01）， increased LVFS and LVEF （

0.01）， relieved heart injury， reduced serum levels of TC， LDL-C， AngⅡ， ACE2， and Ang（Ⅰ-Ⅶ）， elevated level of HDL-C （

0.01）， up-regulated mRNA and protein expression of ACE2 in the hippocampus and the heart and MasR in the hippocampus， and down-regulated mRNA and protein expression of MasR in the heart （

0.01）. Each disassembled formula could improve the above indexes to a certain extent （

0.05，

0.01）， but the effect of the whole formula was optimal.

Conclusion

The modified CHSG and its disassembled formulas have the effects of resisting depression， improving myocardial injury， and reducing blood lipid. Due to the synergistic effects of stasis-resolving/phlegm-eliminating drugs， liver-smoothing/Qi-moving drugs， and spleen-tonifying/blood-nourishing drugs in the formula， the modified CHSG is superior to each disassembled formula in efficacy. Its mechanism may be related to the activation of the ACE2-Ang （Ⅰ-Ⅶ）-MasR axis.

关键词

Keywords

references

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