Mechanism of Modified Shengjiangsan in Treatment of IgA Nephropathy Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification

Yuan-yuan ZHANG; Pei-pei JIN; Yue GU; Deng-zhou GUO

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220419

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Mechanism of Modified Shengjiangsan in Treatment of IgA Nephropathy Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification

更新时间：2022-03-07

- Mechanism of Modified Shengjiangsan in Treatment of IgA Nephropathy Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 28, Issue 7, Pages: 162-171(2022)
- 作者机构：
  
  1.河北中医学院研究生学院，石家庄 050091
  2.河北中医学院第一附属医院/河北省中医院，石家庄 050011
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220419
  CLC： R285;R289;R22;R2-031;R33
- Received：03 December 2021，
  
  Published Online：09 February 2022，
  
  Published：05 April 2022
- 稿件说明：
移动端阅览
张圆圆,靳培培,顾悦等.基于网络药理学、分子对接及实验验证探讨加味升降散治疗IgA肾病的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(07):162-171.

ZHANG Yuan-yuan,JIN Pei-pei,GU Yue,et al.Mechanism of Modified Shengjiangsan in Treatment of IgA Nephropathy Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(07):162-171.
张圆圆,靳培培,顾悦等.基于网络药理学、分子对接及实验验证探讨加味升降散治疗IgA肾病的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(07):162-171. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220419.

ZHANG Yuan-yuan,JIN Pei-pei,GU Yue,et al.Mechanism of Modified Shengjiangsan in Treatment of IgA Nephropathy Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(07):162-171. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220419.

摘要

目的

基于网络药理学初步预测加味升降散治疗免疫球蛋白（Ig）A肾病（IgAN）的活性成分、作用靶点及信号通路，通过分子对接及动物实验验证探讨其可能作用机制。

方法

通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP），蛋白质数据库（UniProt Knowledge base）数据库，查阅文献及成分靶点预测数据库（SwissTargetPrediction）获取加味升降散药理作用的活性成分及相关靶点；通过基因数据库（GeneCards），人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）获取IgAN相关靶点；使用Cytoscape 3.9.0软件数据库构建药物活性成分的相关靶点与疾病相关靶点的加味升降散-IgAN靶点调控网络，结合STRING数据库绘制蛋白相互作用网络；使用Metascape数据库对交集基因进行基因本体（GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。选取关键作用靶点与主要活性成分通过AutoDockTools 1.5.6软件进行分子对接验证；采用联合牛血清白蛋白（BSA）灌胃+尾静脉注射脂多糖（LPS）+皮下注射四氯化碳（CCl

）、蓖麻油的免疫复合的方法建立实验性IgA肾病大鼠模型，给予加味升降散和盐酸贝那普利干预4周。给药结束后处死大鼠，通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）、免疫组织化学法、实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）、蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠血清及肾组织中转化生长因子-

（TGF-

）、白细胞介素-6（IL-6）表达水平来进行动物实验验证。

结果

经过口服生物利用度（OB）、类药性（DL）及查阅文献初步筛选获得加味升降散中活性成分105个；药物疾病交集基因124个，核心靶点59个，其中神经营养性酪氨酸激酶受体1型（NTRK1）、泛素化连接酶E3蛋白（CUL3）、肿瘤蛋白p53（TP53）、表皮生长因子受体（EGFR）、核输出蛋白1（XPO1）等靶点可能与IgAN密切相关，KEGG富集分析预测加味升降散治疗IgAN主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路、核转录因子-

B（NF-

B）信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用（Cytokine-cytokine receptor interaction）等通路。分子对接分析，加味升降散中主要活性成分与核心作用靶点中的NTRK1、CUL3、TP53、EGFR、XPO1具有较为稳定的结合活性，其可能通过影响NTRK1、CUL3、TP53、EGFR、XPO1靶点蛋白进而调控炎症反应。动物模型验证结果：加味升降散能够显著降低IgAN大鼠血清及肾组织中细胞因子TGF-

、IL-6表达水平，可能通过调控Cytokine-cytokine receptor interaction、PI3K/Akt、NF-

B等信号通路抑制过度纤维化、炎性反应和免疫应答。

结论

加味升降散可能通过多靶点及多通路治疗IgAN，其发挥治疗作用的机制可能与影响NTRK1、CUL3、TP53、EGFR、XPO1等靶点蛋白的表达及调控Cytokine-cytokine receptor interaction、PI3K/Akt、NF-

B等信号通路进而抑制过度纤维化、炎症反应和免疫应答有关。

Abstract

Objective

To preliminarily predict the active components， targets， and signaling pathways of modified Shengjiangsan in the treatment of immunoglobulin A nephropathy （IgAN） based on network pharmacology， and to explore its underlying mechanism through molecular docking and experimental verification on animals.

Method

The active ingredients and related targets of modified Shengjiangsan were obtained from Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP）， UniProt， SwissTargetPrediction， and literature review. IgAN-related targets were obtained from GeneCards and Online Mendelian Inheritance in Man （OMIM）. Cytoscape 3.9.0 was used to construct the regulation network of the related targets of Shengjiangsan and IgAN， and the protein-protein interaction （PPI） network was plotted by STRING. The common genes were analyzed for gene ontology （GO） functional annotation and Kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG） pathway enrichment by Metascape. Key targets and main active ingredients were selected for molecular docking by AutoDockTools 1.5.6. The experimental model of IgAN was induced by bovine serum albumin（BSA，

） combined with lipopolysaccharide （LPS，

） and the complex of CCl

and castor oil （

） in rats. The model rats were treated with modified Shengjiangsan and benazepril hydrochloride for four weeks. The rats were sacrificed after drug administration. The levels of transforming growth factor-

（TGF-

） and interleukin-6 （IL-6） in the serum and kidney tissues were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）， immunohistochemistry， Real-time quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR）， and Western blot.

Result

A total of 105 active ingredients were obtained according to oral bioavailability（OB）， drug-likeness（DL）， and literature screening. There were 124 common genes and 59 core targets. Neurotrophic tyrosine receptor kinase 1 （NTRK1）， cullin-3 （CUL3）， tumor protein 53 （TP53）， epidermal growth factor receptor （EGFR）， exportin 1 （XPO1）， and other targets might be closely related to IgAN. As predicted by KEGG enrichment analysis， the treatment of IgAN with modified Shengjiangsan mainly involved the phosphoinositide 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （Akt） signaling pathway， nuclear transcription factor-kappa B （NF-

B） signaling pathway， and cytokine-cytokine receptor interaction signaling pathway. As revealed by molecular docking， the main active ingredients in modified Shengjiangsan showed stable binding activities with NTRK1， CUL3， TP53， EGFR， and XPO1 in the core targets， indicating that it presumedly regulated inflammatory responses by affecting NTRK1， CUL3， TP53， EGFR， and XPO1 target proteins. The results of experimental verification on animals showed that the expression levels of cytokines TGF-

and IL-6 in the serum and kidney tissues of IgAN rats were significantly decreased by modified Shengjiangsan， suggesting that Shengjiangsan might inhibit excessive fibrosis， and inflammatory and immune responses by regulating signaling pathways such as cytokine-cytokine receptor interaction， PI3K/Akt， and NF-

Conclusion

Modified Shengjiangsan may treat IgAN through multiple targets and pathways. Its mechanism may be related to the inhibition of excessive fibrosis， and inflammatory and immune responses by affecting the expression of NTRK1， CUL3， TP53， EGFR， and XPO1 and the regulation of the cytokine-cytokine receptor interaction， PI3K/Akt， NF-

B， and other signaling pathways.

关键词

Keywords

references

侯婉音，蔡青青，师素芳，等 . IgA肾病的血管病变［J］. 中华肾脏病杂志， 2019 ， 35 （ 7 ）： 553 - 557 .

陈振杰，李超，李航，等 . 局灶节段性肾小球硬化形成机制及其在IgA肾病中的作用［J］. 中国医学科学院学报， 2018 ， 40 （ 4 ）： 549 - 555 .

徐钢 . 肾脏病诊疗指南［M］. 3版 .北京：科学出版社， 2013 ： 6 .

庞爽，赵栓，徐夏莲，等 . 基于网络药理学和体外细胞实验分析黄芪治疗IgA肾病的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2021 ， 27 （ 15 ）： 139 - 147 .

王颖超，张寅，谢雁鸣，等 . 2683例IgA肾病患者临床特征及用药规律分析［J］. 中国中西医结合肾病杂志， 2017 ， 18 （ 6 ）： 494 - 497 .

宋丹丹，程艳 . 益气固本、滋肾调免方剂对气阴两虚型IgA肾病患者的疗效［J］. 河南医学研究， 2021 ， 30 （ 33 ）： 6285 - 6288 .

胡建娥 . 雷公藤多苷联合厄贝沙坦治疗IgA肾病的效果分析［J］. 吉林医学， 2021 ， 42 （ 11 ）： 2680 - 2681 .

姜晨，徐荣佳，崔师妍，等 . 基于HPLC-Q-TOF-MS/MS和网络药理学探讨益肾化湿颗粒治疗IgA肾病作用机制［J］. 中草药， 2021 ， 52 （ 21 ）： 6576 - 6585 .

顾晓慧，吴晓萍，张蕾 . 升降散合栀子豉汤加减联合母乳治疗小儿急性化脓性扁桃体炎疗效及对免疫、炎症因子水平的影响［J］. 河北中医， 2020 ， 42 （ 2 ）： 197 - 201，296 .

刘新平，王展儒，张雯 . 升降散合贝母瓜蒌散治疗儿童支原体肺炎［J］. 吉林中医药， 2020 ， 40 （ 6 ）： 766 - 768 .

赵子佳，周桂荣，王玉，等 . 蝉蜕的化学成分及药理作用研究［J］. 吉林中医药， 2017 ， 37 （ 5 ）： 491 - 493 .

张思瑶 . 升降散治疗外感高热（社区获得性肺炎）的临床研究［D］. 南京：南京中医药大学， 2020 ．

夏一春，郭健，周雄根，等 . 升降散对脓毒症患者肾功能的影响［J］. 中国中医急症， 2013 ， 22 （ 2 ）： 214 - 215 ．

李晶峰，孙佳明，张辉 . 僵蚕的化学成分及药理活性研究［J］. 吉林中医药， 2015 ， 35 （ 2 ）： 175 - 177 .

罗素，荣晓凤，彭菲菲 . 大黄素对TNF- α 诱导的成纤维样滑膜细胞株MH7A细胞ERK1/2和p38MAPK的影响［J］. 免疫学杂志， 2017 ， 33 （ 2 ）： 113 - 117 .

HU B ， ZHANG H ， MENG X ， et al . Aloe-emodin from rhubarb （ Rheum rhabarbarum ） inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in RAW264.7 macrophages ［J］. J Ethnopharmacol ， 2014 ， 153 （ 3 ）： 846 - 853 .

MIYAZAKI T ， WADA M ， KAWAHARA H ， et al . Dynamic load at baseline can predict radiographic disease progression in medial compartment knee osteoarthritis ［J］. Ann Rheum Dis ， 2002 ， 61 （ 7 ）： 617 - 622 .

ZHOU Y ， ZHOU B ， PACHE L ， et al . Metascape provides a biologist-oriented resource for the analysis of systems-level datasets ［J］. Nat Commun ， 2019 ， 10 （ 1 ）： 1523 .

陆慧瑜，张巧玲，蒋小云，等 . IgA肾病大鼠模型的建立［J］. 中国误诊学杂志， 2011 ， 11 （ 6 ）： 1264 - 1267 .

徐叔云，卞如濂，陈修 . 《药理实验方法学》第二版出版发行［J］. 中国药理学通报， 1992 （ 1 ）： 19 .

张丽芬 . 黄文政教授治疗IgA肾病临床经验［C］//中国中西医结合学会肾脏病专业委员会. 第四届国际中西医结合肾脏病学术会议论文汇编 . 北京：中国中西医结合学会， 2006 ： 3 .

陈香美，谢院生 . 重视延缓IgA肾病进展的基础和临床研究［J］. 中华肾脏病杂志， 2004 ， 20 （ 4 ）： 235 - 237 .

张圆圆，靳培培，郭登洲 . 郭登洲教授治疗IgA肾病临床经验［J］. 河北中医， 2020 ， 42 （ 9 ）： 1292 - 1294 .

段先佳，边东，吕哲，等 . 疏通三焦、清热利湿方对IgA肾病大鼠肾组织TGF- β 1 及血清IL-6、IL-17的影响［J］. 时珍国医国药， 2018 ， 29 （ 10 ）： 2358 - 2361 .

顾悦，王思瑜，张圆圆，等 . 从湿热论治IgA肾病研究进展［J］. 中医学报， 2020 ， 35 （ 8 ）： 1691 - 1696 .

于俊生，杜雅静，汪慧惠 . 蝉蜕、僵蚕对系膜增生性肾小球肾炎模型大鼠肾组织Toll样受体4表达的影响［J］. 中华中医药学刊， 2015 ， 33 （ 1 ）： 7 - 9，后插1.

左军，尹柏坤，胡晓阳 . 桔梗化学成分及现代药理研究进展［J］. 辽宁中医药大学学报， 2019 ， 21 （ 1 ）： 113 - 116 .

冷晶 . 基于NF- κ B和PI3K/Akt信号通路阐释桔梗皂苷对顺铂致肾毒性的保护作用［D］. 长春：吉林农业大学， 2019 .

李佳丹，周迪夷 . 茯苓多糖对db/db小鼠肾脏保护作用及其对p38 MAPK/PPAR- γ 信号通路的影响［J］. 中国中医药科技， 2019 ， 26 （ 3 ）： 346 - 350 .

姬秀焕，章琼莹，池琛，等 . 姜黄素类似物J7对2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用［J］. 浙江医学， 2019 ， 41 （ 13 ）： 1342 - 1347，1457 .

朱培，闫东梅，郑伟 . 大黄酚通过抑制巨噬细胞的TNF- α 从而改善LPS诱导的小鼠炎症反应［J］. 中国实验诊断学， 2021 ， 27 （ 1 ）： 98 - 101 .

王子健，庄作会，刘春霞 . 积雪草酸通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制A549细胞的增殖和迁移［J］. 中国老年学杂志， 2021 ， 41 （ 21 ）： 4827 - 4830 .

HAHN W H ， SUH J S ， CHO B S . Linkage and association study of neurotrophins and their receptors as novel susceptibility genes for childhood IgA nephropathy ［J］. Pediatr Res ， 2011 ， 69 （ 4 ）： 299 - 305 .

WU Y ， ZHAO M ， LIN Z . Pyrroloquinoline quinone （PQQ） alleviated sepsis-induced acute liver injury， inflammation， oxidative stress and cell apoptosis by downregulating CUL3 expression ［J］. Bioengineered ， 2021 ， 12 （ 1 ）： 2459 - 2468 .

KAMP W M ， WANG P Y ， HWANG P M . TP53 mutation，mitochondria and cancer ［J］. Curr Opin Genet Dev ， 2016 ， 38 ： 16 - 22 .

SCHLESSINGER J . Ligand-induced，receptor-mediated dimerization and activation of EGF receptor ［J］. Cell ， 2002 ， 110 （ 6 ）： 669 - 672 .

NAKOPOULOU L ， STEFANAKI K ， BOLETIS J ， et al . Immunohistochemical study of epidermal growth factor receptor （EGFR） in various types of renal injury ［J］. Nephrol Dial Transplant ， 1994 ， 9 （ 7 ）： 764 - 769 .

MILOUDI H ， BOHERS É ， GUILLONNEAU F ， et al . XPO1（E571K） mutation modifies exportin 1 localisation and interactome in B-cell lymphoma ［J］. Cancers （Basel）， 2020 ， 12 （ 10 ）： 1 - 20 .

LIN D C ， HAO J J ， NAGATA Y ， et al . Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma ［J］. Nat Genet ， 2014 ， 46 （ 5 ）： 467 - 473 .

TAN M ， WETTERSTEN H I ， CHU K ， et al . Novel inhibitors of nuclear transport cause cell cycle arrest and decrease cyst growth in ADPKD associated with decreased CDK4 levels ［J］. Am J Physiol Renal Physiol ， 2014 ， 307 （ 11 ）： F1179 - F1186 .

LODYGA M ， HINZ B . TGF- β 1 - A truly transforming growth factor in fibrosis and immunity ［J］. Semin Cell Dev Biol ， 2020 ， 101 ： 123 - 139 .

KIM K K ， SHEPPARD D ， CHAPMAN H A . TGF- β 1 signaling and tissue fibrosis ［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol ， 2018 ， doi： 10.1101/cshperspect.a022293 http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a022293 .

陈峰，徐瑜琳，陈红波，等 . 消瘀泄浊饮介导PI3K/Akt/mTOR信号通路改善糖尿病肾病小鼠肾纤维化［J］. 浙江中医杂志， 2021 ， 56 （ 3 ）： 157 - 160 .

KISHIMOTO T . Interleukin-6： from basic science to medicine-40 years in immunology ［J］. Annu Rev Immunol ， 2005 ， 23 ： 1 - 21 .

TAO Q S ， HUANG H L ， CHAI Y ， et al . Interleukin-6 up-regulates the expression of interleukin-15 is associated with MAPKs and PI3K signaling pathways in the human keratinocyte cell line，HaCaT ［J］. Mol Biol Rep ， 2012 ， 39 （ 4 ）： 4201 - 4205 .

CAO Y ， LI F ， LUO Y ， et al . 20-Hydroxy-3-oxolupan-28-oic acid attenuates inflammatory responses by regulating PI3K-Akt and MAPKs signaling pathways in LPS-stimulated RAW264.7 macrophages ［J］. Molecules ， 2019 ， 24 （ 3 ）： 386 .

王广伟，张禹，张佳宁，等 . 加味三仁汤对免疫球蛋白A肾病大鼠PI3K/Akt/NF- κ B信号通路的影响［J］. 中药药理与临床， 2021 ， 37 （ 5 ）： 11 - 17 .

张禹，王广伟，吕哲，等 . 基于NF- κ B炎症通路探讨五味消毒饮对IgA肾病大鼠的抗炎机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2021 ， 27 （ 10 ）： 15 - 22 .

郭静，尚海，马丽炎，等 . 芦荟大黄素衍生物AE-YJ通过PI3K-Akt/NF- κ B和MAPK/NF- κ B途径抑制LPS诱导RAW264.7细胞炎症介质的释放［J］. 中国药理学通报， 2021 ， 37 （ 12 ）： 1700 - 1708 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Effect and Mechanism of Angelicae Sinensis Radix-Polygonati Rhizoma Herb Pair in Treatment of Simple Obesity

Mechanism of Modified Zhenwutang in Delaying Progression of Chronic Renal Failure Based on Network Pharmacology， Molecular Docking， and Experimental Verification

Mahoniae Caulis Alkaloids Ameliorate Depression by Regulating Synaptic Plasticity via cAMP Pathway

Analysis of Potential Active Components and Molecular Mechanism of Baoxin Granules Regulating Ferroptosis in Treatment of Heart Failure

Screening of Anti-breast Cancer Active Ingredients in Famous Classical Formula Yanghetang

Related Author

LI Wenjing

WANG Zhongyu

HUANG Yongxin

XU Jingjing

DING Ying

WU You

QI Zhiwei

YANG Ruifeng

Related Institution

Key Laboratory of Health Cultivation of the Ministry of Education， Key Laboratory of Health Cultivation of Beijing， Beijing University of Chinese Medicine

Beijing Xiaotangshan Hospital

Institute of Chinese Medicine Health Preservation， Beijing University of Chinese Medicine

Science and Technology Office， Beijing University of Chinese Medicine

Disciplinary Innovation Base of the Ministry of Education

AI问答

Postal code：100700
Tel：010-84076882 Email：syfjx_2010@188.com
Technical support is provided by Beijing Founder electronics co., LTD 京ICP备11006657号-10 京公网安备11010802024621
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰