Chinese Herbal Medicines Prevent and Treat Atopic Dermatitis by Improving Skin Barrier： A Review

Shu-guang CHEN; Dong ZHAO; Le-le CHEN; Jia-feng WANG; Zhao-shuang ZHAN; Jia-lin TENG

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20220506

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Chinese Herbal Medicines Prevent and Treat Atopic Dermatitis by Improving Skin Barrier： A Review

更新时间：2022-05-18

- Chinese Herbal Medicines Prevent and Treat Atopic Dermatitis by Improving Skin Barrier： A Review
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 28, Issue 12, Pages: 275-282(2022)
- 作者机构：
  
  山东中医药大学，济南 250355
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20220506
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R284;R33
- Received：23 October 2021，
  
  Published Online：31 December 2021，
  
  Published：20 June 2022
- 稿件说明：
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陈曙光,赵栋,陈乐乐等.特应性皮炎的皮肤屏障机制及中医药防治研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(12):275-282.

CHEN Shu-guang,ZHAO Dong,CHEN Le-le,et al.Chinese Herbal Medicines Prevent and Treat Atopic Dermatitis by Improving Skin Barrier： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(12):275-282.
陈曙光,赵栋,陈乐乐等.特应性皮炎的皮肤屏障机制及中医药防治研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2022,28(12):275-282. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220506.

CHEN Shu-guang,ZHAO Dong,CHEN Le-le,et al.Chinese Herbal Medicines Prevent and Treat Atopic Dermatitis by Improving Skin Barrier： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2022,28(12):275-282. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20220506.

摘要

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床表现为剧烈瘙痒、反复发作、缠绵难愈。其发病率较高，且与其他过敏性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和心血管疾病等密切相关，可引起多种继发症及精神心理问题，严重影响患者的生存质量。中医药在防治此病方面已有数千年历史，积累了丰富的临床经验，总结出了众多疗效确切的中药及方剂，在治疗方面具有不良反应少、复发率低的特点。现代医学认为特应性皮炎的发病与皮肤屏障功能损伤；免疫反应异常；肥大细胞、抗原提呈细胞、嗜酸性粒细胞等分化异常；精神、内分泌、代谢等因素有关。其中，皮肤屏障功能缺陷与免疫系统功能紊乱是最主要的发病机制。近年来，中医药在改善皮肤屏障功能方面不断探索，取得一定成果。本文对近10年研究文献进行系统梳理和总结，从中医药调节表皮蛋白质、表皮脂质、水通道蛋白、紧密连接和抗菌肽的表达等方面进行详细综述，以期进一步阐明病理机制，为中医药治疗特应性皮炎的临床应用和药物研究提供参考。

Abstract

Atopic dermatitis is a chronic， refractory and inflammatory skin disease with the clinical manifestations of severe pruritus and recurrent attacks. It has a high incidence and is closely correlated with other allergic， autoimmune or infectious diseases， which can cause a variety of secondary diseases and mental and psychological disorders， seriously affecting the life quality of patients. Chinese herbal medicines have been used for the prevention and treatment of atopic dermatitis for thousands of years， and many Chinese herbal medicines （including compound prescriptions） effective for this disease have been recorded. These medicines generally have little adverse reactions and the treated patients have low recurrence rate of atopic dermatitis. According to the evidence of modern medicine， the onset of atopic dermatitis is related to the impairment of skin barrier function， abnormal immune response， and abnormal differentiation of mast cells， antigen-presenting cells， and eosinophils. Additionally， it is associated with mental， endocrine， metabolic and other factors. The defect of skin barrier function and the dysfunction of immune system are the main pathogenesis of atopic dermatitis. In recent years， scientists have achieved certain progress in improving skin barrier function with Chinese herbal medicines. This paper systematically summarizes the studies about the application of Chinese herbal medicines in regulating the expression of epidermal proteins， epidermal lipids， aquaporins， tight junction proteins， and antimicrobial peptides in recent 10 years， aiming to clarify the pathological mechanism and provide reference for the clinical research and application of Chinese herbal medicines in the treatment of atopic dermatitis.

关键词

Keywords

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卞坤鹏 . 临床皮肤性病诊治学［M］. 长春：吉林科学技术出版社， 2019 ： 128

WANG V ， BOGUNIEWICZ J ， BOGUNIEWICZ M ， et al . The infectious complications of atopic dermatitis ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol ， 2021 ， 126 （ 1 ）： 3 - 12 .

AHN K ， KIM B E ， KIM J ， et al . Recent advances in atopic dermatitis ［J］. Curr Opin Immunol ， 2020 ， 66 ： 14 - 21 .

HUI-BECKMAN J ， LEUNG D . The importance of considering mental health in the management of atopic dermatitis across the lifespan ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol ， 2021 ， 127 （ 2 ）： 159 - 160 .

渠莉田，苏惠春，程波 . 特应性皮炎与系统性疾病相关性的研究进展［J］. 中华皮肤科杂志， 2021 ， 54 （ 5 ）： 463 - 466 .

王海燕，陈达灿，晏烽根 . 特应性皮炎中西医发病机制的比较与思考［J］. 中国中西医结合杂志， 2018 ， 38 （ 6 ）： 737 - 740 .

贾金靖 . 特应性皮炎的中医药研究进展［J］. 现代中医药， 2020 ， 40 （ 6 ）： 92 - 96 .

GUTTMAN-YASSKY E ， WALDMAN A ， AHLUWALIA J ， et al . Atopic dermatitis： Pathogenesis ［J］. Semin Cutan Med Surg ， 2017 ， 36 （ 3 ）： 100 - 103 .

PROKSCH E ， BRANDNER J M ， JENSEN J M . The skin： An indispensable barrier ［J］. Exp Dermatol ， 2008 ， 17 （ 12 ）： 1063 - 1072 .

刘红杰，冯峥，李恒进 . 遗传性皮肤病相关的角蛋白研究进展［J］. 实用医技杂志， 2006 ， 13 （ 4 ）： 636 - 638 .

廖倩，于春水，汪瀚文 . 皮肤屏障中分化蛋白的研究进展［J］. 实用皮肤病学杂志， 2017 ， 10 （ 6 ）： 354 - 356 .

ROTH W ， KUMAR V ， BEER H D ， et al . Keratin 1 maintains skin integrity and participates in an inflammatory network in skin through interleukin-18 ［J］. J Cell Sci ， 2012 ， 125 （ Pt 22 ）： 5269 - 5279 .

TOTSUKA A ， OMORI-MIYAKE M ， KAWASHIMA M ， et al . Expression of keratin 1， keratin 10， desmoglein 1 and desmocollin 1 in the epidermis： Possible downregulation by interleukin-4 and interleukin-13 in atopic dermatitis ［J］. Eur J Dermatol ， 2017 ， 27 （ 3 ）： 247 - 253 .

ESAKI H ， BRUNNER P M ， RENERT-YUVAL Y ， et al . Early-onset pediatric atopic dermatitis is T（H）2 but also T（H）17 polarized in skin ［J］. J Allergy Clin Immunol ， 2016 ， 138 （ 6 ）： 1639 - 1651 .

潘云雷，方红 . 特应性皮炎皮肤屏障缺陷的研究进展［J］. 实用皮肤病学杂志， 2017 ， 10 （ 6 ）： 350 - 353 .

郝飞，宋志强 . 特应性皮炎［M］. 北京：人民军医出版社， 2008 ： 90 .

ARGHAVAN Z ， LALEH S ， SHAHRAM T ， et al . Clinical features of children with atopic dermatitis according to filaggrin gene variants ［J］. Allergol Immunopathol （Madr）， 2021 ， 49 （ 4 ）： 162 - 166 .

DĘBIŃSKA A . New treatments for atopic dermatitis targeting skin barrier repair via the regulation of FLG expression ［J］. J Clin Med ， 2021 ， 10 （ 11 ）： 2506 .

DRISLANE C ， IRVINE A D . The role of filaggrin in atopic dermatitis and allergic disease ［J］. Ann Allergy Asthma Immunol ， 2020 ， 124 （ 1 ）： 36 - 43 .

刘红霞 . 当代中医皮肤科临床家丛书第3辑刘红霞［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2017 ： 220

HASSANI B ， ISAIAN A ， SHARIAT M ， et al . Filaggrin gene polymorphisms in Iranian ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis patients ［J］. Int J Dermatol ， 2018 ， 57 （ 12 ）： 1485 - 1491 .

SUMITOMO A ， SIRIWACH R ， THUMKEO D ， et al . LPA induces keratinocyte differentiation and promotes skin barrier function through the LPAR1/LPAR5-RHO-ROCK-SRF axis ［J］. J Invest Dermatol ， 2019 ， 139 （ 5 ）： 1010 - 1022 .

LEE S J ， LEE K B ， SON Y H ， et al . Transglutaminase 2 mediates UV-induced skin inflammation by enhancing inflammatory cytokine production ［J］. Cell Death Dis ， 2017 ， 8 （ 10 ）： e3148 .

黄海燕，宋爱梅，孙钦峰 . 转谷氨酰胺酶2在口腔疾病发病中的作用研究［J］. 口腔医学研究， 2018 ， 34 （ 6 ）： 585 - 587 .

高艳薇，沈辉 . 转谷氨酰胺酶2在特应性皮炎中的致病作用［J］. 青岛大学学报：医学版， 2018 ， 54 （ 5 ）： 552 - 554，562 .

苏惠春，孙婧，罗阳，等 . 特应性皮炎患者血清转谷氨酰胺酶2特异性IgE水平与病情相关性研究［J］. 中华皮肤科杂志， 2017 ， 50 （ 7 ）： 508 - 511 .

沈辉，高艳薇 . 特应性皮炎患者皮肤中转谷氨酰胺酶2蛋白的检测［J］. 实用皮肤病学杂志， 2018 ， 11 （ 6 ）： 343 - 344 .

SU H ， LUO Y ， SUN J ， et al . Transglutaminase 3 promotes skin inflammation in atopic dermatitis by activating monocyte-derived dendritic cells via DC-SIGN ［J］. J Invest Dermatol ， 2020 ， 140 （ 2 ）： 370 - 379.e8 .

BHATTACHARYA N ， SATO W J ， KELLY A ， et al . Epidermal lipids：Key mediators of atopic dermatitis pathogenesis ［J］. Trends Mol Med ， 2019 ， 25 （ 6 ）： 551 - 562 .

程莎莎，程晖，张学军 . 神经酰胺在皮肤中的主要功能［J］. 中国麻风皮肤病杂志， 2018 ， 34 （ 5 ）： 307 - 309 .

IMOKAWA G . Cutting edge of the pathogenesis of atopic dermatitis：Sphingomyelin deacylase，the enzyme involved in its ceramide deficiency，plays a pivotal role ［J］. Int J Mol Sci ， 2021 ， 22 （ 4 ）： 1613 .

SOCHOROVÁ M ， STAŇKOVÁ K ， PULLMANNOVÁ P ， et al . Permeability barrier and microstructure of skin lipid membrane models of impaired glucosylceramide processing ［J］. Sci Rep ， 2017 ， 7 （ 1 ）： 6470 .

申春平，贾志鑫，张金兰，等 . 神经酰胺在特应性皮炎皮肤屏障功能中的研究进展［J］. 中国医学文摘：皮肤科学， 2017 ， 34 （ 4 ）： 392 - 397 .

VAN SMEDEN J ， BOUWSTRA J A . Stratum corneum lipids： Their role for the skin barrier function in healthy subjects and atopic dermatitis patients ［J］. Curr Probl Dermatol ， 2016 ， 49 ： 8 - 26 .

KANOH H ， ISHITSUKA A ， FUJINE E ， et al . IFN- γ reduces epidermal barrier function by affecting fatty acid composition of ceramide in a mouse atopic dermatitis model ［J］. J Immunol Res ， 2019 ， 2019 ： 3030268 .

DANSO M O ， VAN DRONGELEN V ， MULDER A ， et al . TNF-α and Th2 cytokines induce atopic dermatitis-like features on epidermal differentiation proteins and stratum corneum lipids in human skin equivalents ［J］. J Invest Dermatol ， 2014 ， 134 （ 7 ）： 1941 - 1950 .

ITO S ， ISHIKAWA J ， NAOE A ， et al . Ceramide synthase 4 is highly expressed in involved skin of patients with atopic dermatitis ［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol ， 2017 ， 31 （ 1 ）： 135 - 141 .

NOH J Y ， SHIN J U ， KIM J H ， et al . ZAG regulates the skin barrier and immunity in atopic dermatitis ［J］. J Invest Dermatol ， 2019 ， 139 （ 8 ）： 1648 - 1657 .

缪晓，李欣 . 中西医结合诊治湿疹［M］. 上海：上海交通大学出版社， 2017 ： 32

余元勋 . 中国分子神经病学［M］. 合肥：安徽科学技术出版社， 2015 ： 281 .

OLSSON M ， BROBERG A ， JERNÅS M ， et al . Increased expression of aquaporin 3 in atopic eczema ［J］. Allergy ， 2006 ， 61 （ 9 ）： 1132 - 1137 .

张静霞 . AQP3在皮肤病发病机制中的作用研究进展［J］. 医学综述， 2013 ， 19 （ 17 ）： 3101 - 3103 .

周爱妍，史传奎，范玉 . 健脾化湿方对特应性皮炎小鼠皮肤AQP3 mRNA及蛋白表达的影响［J］. 中国麻风皮肤病杂志， 2015 ， 31 （ 1 ）： 18 - 20 .

NAKAHIGASHI K ， KABASHIMA K ， IKOMA A ， et al . Upregulation of aquaporin-3 is involved in keratinocyte proliferation and epidermal hyperplasia ［J］. J Invest Dermatol ， 2011 ， 131 （ 4 ）： 865 - 873 .

金玉梅，吴文娟，杨春艳，等 . 紧密连接蛋白Claudins与皮肤病发生相关性的研究进展［J］. 中国皮肤性病学杂志， 2021 ， 35 （ 3 ）： 329 - 332 .

王志宏，宋强 . 医学生物学［M］. 上海：上海科学技术出版社， 2019 ： 106 .

YUKI T ， TOBIISHI M ， KUSAKA-KIKUSHIMA A ， et al . Impaired tight junctions in atopic dermatitis skin and in a skin-equivalent model treated with interleukin-17 ［J］. PLoS One ， 2016 ， 11 （ 9 ）： e0161759 .

BERGMANN S ， VON BUENAU B ， VIDAL-Y-SY S ， et al . Claudin-1 decrease impacts epidermal barrier function in atopic dermatitis lesions dose-dependently ［J］. Sci Rep ， 2020 ， 10 （ 1 ）： 2024 .

HU X Q ， TANG Y ， JU Y ， et al . Scratching damages tight junctions through the Akt-claudin 1 axis in atopic dermatitis ［J］. Clin Exp Dermatol ， 2021 ， 46 （ 1 ）： 74 - 81 .

GRUBER R ， BÖRNCHEN C ， ROSE K ， et al . Diverse regulation of claudin-1 and claudin-4 in atopic dermatitis ［J］. Am J Pathol ， 2015 ， 185 （ 10 ）： 2777 - 2789 .

DE BENEDETTO A ， RAFAELS N M ， MCGIRT L Y ， et al . Tight junction defects in patients with atopic dermatitis ［J］. J Allergy Clin Immunol ， 2011 ， 127 （ 3 ）： 773 - 786 .

PAHAR B ， MADONNA S ， DAS A ， et al . Immunomodulatory role of the antimicrobial LL-37 peptide in autoimmune diseases and viral infections ［J］. Vaccines （Basel）， 2020 ， 8 （ 3 ）： 517 .

FABISIAK A ， MURAWSKA N ， FICHNA J . LL-37： Cathelicidin-related antimicrobial peptide with pleiotropic activity ［J］. Pharmacol Rep ， 2016 ， 68 （ 4 ）： 802 - 808 .

费裕茹，肖异珠 . 表皮抗菌肽与皮肤病［J］. 中国皮肤性病学杂志， 2015 ， 29 （ 12 ）： 1295 - 1297 .

SHEIKHI A ， GITI H ， HEIBOR M R ， et al . Lactobacilus delbrueckii subsp. bulgaricus modulates the secretion of Th1/Th2 and Treg cell-related cytokines by PBMCs from patients with atopic dermatitis ［J］. Drug Res （Stuttg）， 2017 ， 67 （ 12 ）： 724 - 729 .

CLAUSEN M L ， SLOTVED H C ， KROGFELT K A ， et al . In vivo expression of antimicrobial peptides in atopic dermatitis ［J］. Exp Dermatol ， 2016 ， 25 （ 1 ）： 3 - 9 .

NGUYEN H L T ， TRUJILLO-PAEZ J V ， UMEHARA Y ， et al . Role of antimicrobial peptides in skin barrier repair in individuals with atopic dermatitis ［J］. Int J Mol Sci ， 2020 ， 21 （ 20 ）： 7607 .

AKIYAMA T ， NIYONSABA F ， KIATSURAYANON C ， et al . The human cathelicidin LL-37 host defense peptide upregulates tight junction-related proteins and increases human epidermal keratinocyte barrier function ［J］. J Innate Immun ， 2014 ， 6 （ 6 ）： 739 - 753 .

张丽芹 . 现代临床皮肤性病治疗实践［M］. 长春：吉林科学技术出版社， 2018 ： 471 .

肖勤，汪亚利 . 菊芋乙醇提取物对粉尘螨致小鼠特应性皮炎模型的作用［J］. 临床皮肤科杂志， 2020 ， 49 （ 8 ）： 453 - 455 .

杨凡，谭正怀，艾儒棣，等 . 蛇黄乳膏防治湿疹作用机理研究［J］. 辽宁中医药大学学报， 2019 ， 21 （ 7 ）： 64 - 67 .

赵一丁，李文彬，刘勇，等 . 镇心安神方对特应性皮炎样动物模型维生素D及丝聚蛋白表达的影响［J］. 中国皮肤性病学杂志， 2021 ， 35 （ 2 ）： 205 - 211 .

陈梦娇，朱晓燕 . 清热利湿方对特应性皮炎小鼠皮肤屏障蛋白表达的影响［J］. 现代中西医结合杂志， 2021 ， 30 （ 15 ）： 1597 - 1600，1605 .

YANG S C ， HUANG T H ， CHIU C H ， et al . The atopic dermatitis-like lesion and the associated MRSA infection and barrier dysfunction can be alleviated by 2，4-dimethoxy-6-methylbenzene-1，3-diol from Antrodia camphorata ［J］. J Dermatol Sci ， 2018 ， 92 （ 2 ）： 188 - 196 .

于春水，杨和荣，周建琼，等 . 温清饮软膏对小鼠特应性皮炎皮损表皮中间丝聚合蛋白表达的影响［J］. 中国老年学杂志， 2017 ， 37 （ 2 ）： 282 - 283 .

SHEN Y ， XU J . Resveratrol exerts therapeutic effects on mice with atopic dermatitis ［J］. Wounds ， 2019 ， 31 （ 11 ）： 279 - 284 .

于锦超 . 獾油与润肤消炎洗剂配伍治疗特应性皮炎的功效与机制探讨［D］. 大连：大连医科大学， 2020 .

YU Z ， DENG T ， WANG P ， et al . Ameliorative effects of total coumarins from the fructus of Cnidium monnieri （L.） Cuss. on 2，4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis in rats ［J］. Phytother Res ， 2021 ， 35 （ 6 ）： 3310 - 3324 .

陈志伟，张亚男，陈信春 . 润肤止痒乳膏对特应性皮炎患者及小鼠模型皮肤屏障功能影响研究［J］. 中国中西医结合皮肤性病学杂志， 2020 ， 19 （ 4 ）： 326 - 329 .

KIM J ， CHO Y . Gromwell （ Lithospermum erythrorhizon ） supplementation enhances epidermal levels of ceramides， glucosylceramides， β -glucocerebrosidase， and acidic sphingomyelinase in NC/Nga mice ［J］. J Med Food ， 2013 ， 16 （ 10 ）： 927 - 933 .

SUN Z ， KONG Y ， LI N ， et al . Effect of Yupingfeng granules on the skin barrier in atopic dermatitis mice models ［J］. J Tradit Chin Med ， 2018 ， 38 （ 6 ）： 872 - 878 .

周爱妍，史传奎，范玉 . 健脾化湿方对特应性皮炎小鼠皮肤AQP3 mRNA及蛋白表达的影响［J］. 中国麻风皮肤病杂志， 2015 ， 31 （ 1 ）： 18 - 20 .

王俊霞，杨子微，车雅敏，等 . 薏苡仁提取物对BALB/c小鼠特应性皮炎模型的疗效观察及机制探讨［J］. 中华皮肤科杂志， 2018 ， 51 （ 8 ）： 609 - 613 .

谭红雁 . 柏参氧化锌糊剂对诱导型亚急性湿疹豚鼠抗炎及调控AQP3、FLG影响皮肤屏障功能的研究［D］. 成都：成都中医药大学， 2020 .

范琴 . 健脾养血祛风法治疗AD的临床研究及对HaCat细胞的影响［D］. 昆明：云南中医学院， 2018 .

蒙玉娇 . 清热除湿汤及活性成分对特应性皮炎小鼠与肥大细胞的调控作用和机制探讨［D］. 北京：北京中医药大学， 2021 .

胡雪勤 . 蛇床子素调节Akt/ZO-3信号通路修复皮肤屏障机制研究［D］. 南京：南京中医药大学， 2020 .

王晓钰 . 基于miR-155-5p对上皮紧密连接蛋白表达的调控探讨升麻素抗特应性皮炎机制［D］. 南京：南京中医药大学， 2019 .

NA K ， LKHAGVA-YONDON E ， KIM M ， et al . Oral treatment with Aloe polysaccharide ameliorates ovalbumin-induced atopic dermatitis by restoring tight junctions in skin ［J］. Scand J Immunol ， 2020 ， 91 （ 3 ）： e12856 .

吴百威，羊小华，占润之 . 甘草酸对特应性皮炎小鼠皮肤屏障功能的影响［J］. 中国临床药理学杂志， 2020 ， 36 （ 10 ）： 1324 - 1327 .

尤艺璇，涂颖，刘海洋，等 . 青刺果油对特应性皮炎样小鼠模型表皮通透屏障及抗菌肽表达的影响［J］. 中国皮肤性病学杂志， 2018 ， 32 （ 6 ）： 632 - 637 .

PARK C H ， MIN S Y ， YU H W ， et al . Effects of Apigenin on RBL-2H3，RAW264.7，and HaCaT cells： Anti-allergic，anti-inflammatory，and skin-protective activities ［J］. Int J Mol Sci ， 2020 ， 21 （ 13 ）： 4620 .

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