Exploration of Antidepressant Mechanism of Chaihu and Longgu Mulitang Based on cAMP/PKA/CREB/BDNF Signaling Pathway

ZHAO Dike; NIU Jun; DU Zhixin; ZHOU Chunyu; DING Shenao; DU Xiaodan; YANG Liping; MAO Mengdi

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20221709

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Exploration of Antidepressant Mechanism of Chaihu and Longgu Mulitang Based on cAMP/PKA/CREB/BDNF Signaling Pathway

更新时间：2023-01-03

- Exploration of Antidepressant Mechanism of Chaihu and Longgu Mulitang Based on cAMP/PKA/CREB/BDNF Signaling Pathway
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 29, Issue 3, Pages: 17-25(2023)
- 作者机构：
  
  1.河南中医药大学，郑州 450046
  2.郑州市二七区疾控中心，郑州 450052
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20221709
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- Received：29 June 2022，
  
  Published Online：01 September 2022，
  
  Published：05 February 2023
- 稿件说明：
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赵迪克,牛君,杜志欣等.基于cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路探讨柴胡加龙骨牡蛎汤抗抑郁的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(03):17-25.

ZHAO Dike,NIU Jun,DU Zhixin,et al.Exploration of Antidepressant Mechanism of Chaihu and Longgu Mulitang Based on cAMP/PKA/CREB/BDNF Signaling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(03):17-25.
赵迪克,牛君,杜志欣等.基于cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路探讨柴胡加龙骨牡蛎汤抗抑郁的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(03):17-25. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20221709.

ZHAO Dike,NIU Jun,DU Zhixin,et al.Exploration of Antidepressant Mechanism of Chaihu and Longgu Mulitang Based on cAMP/PKA/CREB/BDNF Signaling Pathway[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(03):17-25. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20221709.

摘要

目的

该研究基于环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）/脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路探究柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性不可预见性温和应激（CUMS）法制备的大鼠抑郁模型的干预作用。

方法

随机数字表法将60只SD大鼠分为正常组、模型组、柴胡加龙骨牡蛎汤低、中、高剂量组和氟西汀组。除正常组外，其他各组进行49 d的CUMS制备大鼠抑郁模型。第29天开始给药，柴胡加龙骨牡蛎汤组低、中、高剂量组分别给予柴胡龙骨牡蛎汤颗粒剂2.89、5.78、11.56 g·kg

-1

，氟西汀组给予盐酸氟西汀胶囊2.06 mg·kg

-1

。旷场实验和强迫游泳实验观察大鼠行为学表现，酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定大鼠海马组织5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、cAMP水平；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测大鼠海马组织PKA、CREB、BDNF mRNA表达；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测大鼠海马组织PKA、BDNF蛋白表达水平；免疫组化法（IHC）检测CREB定位表达；苏木素-伊红（HE）染色和尼氏染色观察海马组织形态学的变化。

结果

与正常组比较，模型组大鼠强迫游泳不动时间显著增加（

0.01）；运动总距离、中央区停留时间、中央区进入总次数、中央区运动距离均显著降低（

0.01），海马5-HT、NE、cAMP含量显著降低（

0.01），PKA蛋白表达、BDNF蛋白表达和mRNA水平、CREB蛋白表达和mRNA水平显著降低（

0.01）；与模型组比较，柴胡加龙骨牡蛎汤给药组大鼠强迫游泳不动时间均显著降低（

0.01），柴胡加龙骨牡蛎汤给药组大鼠运动总距离、中央区停留时间、中央区运动距离显著、央区进入次数明显增加（

0.05，

0.01），柴胡加龙骨牡蛎汤给药组海马5-HT含量、NE含量、cAMP含量明显增高（

0.05，

0.01），柴胡加龙骨牡蛎汤给药组海马PKA蛋白表达、CERB和BDNF的mRNA及蛋白表达都显著增加（

0.01）。HE和尼氏染色显示海马神经元结构恢复。

结论

柴胡加龙骨牡蛎汤调节抑郁大鼠海马单胺类神经递质5-HT、NE水平，激活cAMP/PKA/CREB/BDNF信号通路，上调BDNF表达，保护海马神经元的结构和功能，缓解大鼠焦虑、抑郁情绪。

Abstract

Objective

To observe the intervention effect of Chaihu and Longgu Mulitang （CLMT） on rat depression model prepared by chronic unpredictable mild stress （CUMS） based on cyclic adenosine monophosphate （cAMP）/protein kinase A （PKA）/cAMP-response element-binding protein （CREB）-brain-derived neurotrophic factor （BDNF） signaling pathway.

Method

Sixty SD rats were divided into normal group， model group， and CLMT low-， medium- and high-dose groups and fluoxetine group （positive control） according to random number table. They， except the normal group， were treated with CUMS for 49 days to prepare the rat depression model. The CLMT low-， medium- and high-dose groups were given 2.89， 5.78 11.56 g·kg

-1

of CHMD granules， respectively， and the fluoxetine group was given 2.06 mg·kg

-1

fluoxetine hydrochloride on the 29

day. The normal group and the model group received equal volume of normal saline for 21 days. The behavioral performance of rats were observed by open field test and forced swim test. The levels of 5-hydroxytryptamine （5-HT）， norepinephrine （NE） and cAMP in rat hippocampus were measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The mRNA expressions of PKA， CREB， and BDNF in rat hippocampus were detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR）， and the protein expressions of PKA and BDNF were detected by Western blot. Immunohistochemistry was used to determine the expression of CREB， and hematoxylin and eosin （HE） staining and Nissl staining were used to observe the morphological changes of hippocampus.

Result

Compared with the conditions in the normal group， the immobility time of the model group in the forced swim test was increased （

0.01） and the total movement distance， residence time in central area， number of entries in central area and movement distance in central area were decreased （

0.01）. Additionally， the contents of 5-HT， NE and cAMP in hippocampus of the model group as well as the protein expressions of PKA， BDNF and CRE，the mRNA expressions of BDNF and CREB were lower than those in the normal group （

0.01）. Compared with the model group， the CLMT groups had reduced immobility time （

0.01）， elevated total movement distance， residence time in central area， number of entries in central area and movement distance in central area （

0.05，

0.01）， up-regulated contents of 5-HT， NE and cAMP in hippocampus （

0.05，

0.01）， and up-regulated protein expressions of PKA， BDNF and CREB and mRNA expressions of BDNF and CREB （

0.01）. HE staining and Nissl staining showed that CLMT significantly improved the neuronal structure in rat hippocampus.

Conclusion

CLMT alleviates the anxiety and depression of rats. These effects may be mediated by regulating monoamine neurotransmitters 5-HT and NE in hippocampus of depressed rats， activating cAMP/PKA/CREB/BDNF signaling pathway， up-regulating the expression of BDNF and protecting hippocampal structure and function .

关键词

Keywords

references

DAI L ， WANG P ， DU H ， et al . High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） accelerates onset time of beneficial treating effects and improves clinical symptoms of depression ［J］. CNS Neurol Disord Drug Targets ， 2021 ， doi： 10.2174/1871527320666211104123343 http://dx.doi.org/10.2174/1871527320666211104123343 .

VAN BEEK T A ， MONTORO P . Chemical analysis and quality control of Ginkgo biloba leaves，extracts，and phytopharmaceuticals ［J］. J Chromatography A ， 2009 ， 1216 （ 11 ）： 2002 - 2032 .

李明泽，童毅，周志焕 . 黄连抗抑郁症的应用和研究进展［J］. 现代中西医结合杂志， 2019 ， 28 （ 24 ）： 2733 - 2736 .

付亚轩，孟宪钰，李明超，等 . 天麻抗抑郁药效物质及其作用机制研究进展［J］. 中草药， 2020 ， 51 （ 21 ）： 5622 - 5630 .

王惠芹，王真真，陈乃宏 . 抑郁症发病与受体基因异常研究进展［J］. 药学学报， 2020 ， 55 （ 3 ）： 384 - 391 .

MIKOTEIT T ， HEMMETER U ， ECKERT A ， et al . Improved alertness is associated with early increase in serum brain-derived neurotrophic factor and antidepressant treatment outcome in major depression ［J］. Neuropsychobiology ， 2015 ， 72 （ 1 ）： 16 - 28 .

王睿，黄树明 . 抑郁症发病机制研究进展［J］. 医学研究生学报， 2014 ， 27 （ 12 ）： 1332 - 1336 .

杨希成，李炜，邵黎明 . 新作用机制抗抑郁药物的研究进展［J］. 中国药物化学杂志， 2018 ， 28 （ 3 ）： 237 - 244，256 .

马小雅，丁敏芮，施侠威，等 . 中药复方辨证治疗抑郁症的现代数据研究［J］. 世界科学技术—中医药现代化， 2019 ， 21 （ 7 ）： 1418 - 1423 .

王旭东，乔明琦，张樟进，等 . 中医药治疗抑郁症的研究进展［J］. 南京中医药大学学报， 2016 ， 32 （ 1 ）： 93 - 96 .

钱卓磊，李文涛 . 止颤汤合柴胡加龙骨牡蛎汤化裁治疗帕金森病合并抑郁的临床疗效［J］. 中国老年学杂志， 2016 ， 36 （ 22 ）： 5683 - 5685 .

王一旭，李媛媛，张碧涛，等 . 逍遥散对慢性不可预知温和应激大鼠下丘脑弓状核JAK/STAT通路变化的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2020 ， 26 （ 21 ）： 21 - 27 .

朱艳琴 . 医学实验基本操作技能［M］. 北京：人民卫生出版社， 2015 .

胡欣妍 . 柴胡龙骨牡蛎汤对心肌梗死合并抑郁大鼠药效学作用的实验研究［J］. 中国中医药科技， 2019 ， 26 （ 1 ）： 27 - 30 .

王晓滨，许瑞，孔明月，等 . 柴胡加龙骨牡蛎汤对慢性应激抑郁大鼠强迫游泳行为及HPA轴的影响［J］. 哈尔滨医科大学学报， 2014 ， 48 （ 3 ）： 198 - 201 .

王雪雪，陶柱萍，厉颖，等 . 抑郁动物模型的研究进展及在中医药中的应用［J］. 中国中药杂志， 2020 ， 45 （ 11 ）： 2473 - 2480 .

薛涛，邬丽莎，刘新民，等 . 抑郁症动物模型及评价方法研究进展［J］. 中国实验动物学报， 2015 ， 23 （ 3 ）： 321 - 326 .

胡俊锋，尚梦娟，韦静，等 . 次声对大鼠焦虑抑郁情绪的影响［J］. 神经解剖学杂志， 2020 ， 36 （ 3 ）： 240 - 246 .

苑杰，姜伟时，刘颖，等 . 抗抑郁药的药效学性别异质性研究进展［J］. 中国现代应用药学， 2019 ， 36 （ 11 ）： 1443 - 1447 .

CAO Y ， LI Q . The variation of the 5-hydroxytryptamine system between chronic unpredictable mild stress rats and chronic fatigue syndrome rats induced by forced treadmill running ［J］. Neuroreport ， 2017 ， 28 （ 11 ）： 630 - 637 .

周胜红，吴富东 . 针刺对女性更年期抑郁症患者的疗效及其对DA、NE、5-HIAA的影响［J］. 中国针灸， 2007 （ 5 ）： 317 - 321 .

董介正，李秀荣，邱龄山，等 . 归脾汤联合氟西汀对抑郁模型大鼠行为学及海马区NE、5-HT及DA的影响研究［J］. 中药材， 2017 ， 40 （ 2 ）： 457 - 461 .

LUO Y ， KUANG S ， LI H ， et al . cAMP/PKA-CREB-BDNF signaling pathway in hippocampus mediates cyclooxygenase 2-induced learning/memory deficits of rats subjected to chronic unpredictable mild stress ［J］. Oncotarget ， 2017 ， 8 （ 22 ）： 35558 - 35572 .

金光亮，周东丰，郭霞珍，等 . 慢性利血平抑郁模型大鼠脑内游离钙离子、钙调素和环核苷酸含量的变化［J］. 中华精神科杂志， 1997 （ 2 ）： 4 - 6 .

余瑞元，王燕峰，徐长法 . CREB研究进展［J］. 中国生物工程杂志， 2003 （ 1 ）： 39 - 42，47 .

LIAN N ， NIU Q ， LEI Y ， et al . MiR-221 is involved in depression by regulating Wnt2/CREB/BDNF axis in hippocampal neurons ［J］. Cell Cycle ， 2018 ， 17 （ 24 ）： 2745 - 2755 .

王玉露，芦锰，王月月，等 . 蒲郁胶囊对抑郁小鼠行为学、HPA轴及海马CREB-BDNF通路表达的影响［J］. 中国中药杂志， 2020 ， 45 （ 20 ）： 4971 - 4977 .

田方泽，畅洪昇，郑俊超，等 . 天丝饮对去势大鼠学习记忆的影响及神经营养相关的研究［J］. 中华中医药杂志， 2017 ， 32 （ 11 ）： 5096 - 5099 .

李亚慧，杨斌，高蕊 . 天心解郁方对抑郁模型大鼠大脑内CREB、BDNF及神经再生的影响［J］. 中华中医药杂志， 2021 ， 36 （ 4 ）： 2290 - 2293 .

王新茹，卞晶晶，刘肖，等 . 大气颗粒物与高脂高糖饮食对雄性大鼠大脑皮质及海马组织中CREB、BDNF、ERK1/2基因表达的影响［J］. 环境与职业医学， 2019 ， 36 （ 6 ）： 583 - 588 .

刘柳，刘晓芳，蒋超，等 . CREB1、BDNF基因多态性与河南汉族老年男性卒中后抑郁的关联性分析［J］. 郑州大学学报：医学版， 2019 ， 54 （ 4 ）： 575 - 578 .

彭杨芷 . 温补肾阳法对抑郁模型大鼠海马AC-cAMP-PKA信号通路及脑组织病理形态的影响［D］. 成都：成都中医药大学， 2017 .

赖克道，李冬梅，韦桂宁，等 . 基于CREB/BDNF通路探讨鸡血藤总黄酮对抑郁大鼠海马神经可塑性的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 5 ）： 55 - 61 .

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