Mechanism of Yuejuwan in Prevention and Treatment of Psychological and Heart Diseases Based on Liver TMT Labeled Quantitative Proteomics

ZHANG Hanwen; YU Jiaxiang; SHI Yan; ZHANG Wenshun; HAN Xueying; ZHANG Huan; QU Chao; SHEN Xinhui; MA Xiande; YU Rui; YU You

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20230191

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Mechanism of Yuejuwan in Prevention and Treatment of Psychological and Heart Diseases Based on Liver TMT Labeled Quantitative Proteomics

更新时间：2022-12-08

- Mechanism of Yuejuwan in Prevention and Treatment of Psychological and Heart Diseases Based on Liver TMT Labeled Quantitative Proteomics
  增强出版
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 29, Issue 1, Pages: 26-36(2023)
- 作者机构：
  
  1.辽宁中医药大学，沈阳 110847
  2.辽宁中医药大学药学院，辽宁大连 116600
  3.辽宁中医药大学附属第二医院，沈阳 110034
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20230191
  CLC： R259;R256.2;R395;R714.252
- Received：29 April 2022，
  
  Published Online：05 July 2022，
  
  Published：05 January 2023
- 稿件说明：
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张瀚文,于嘉祥,石岩等.基于肝脏TMT标记定量蛋白质组学技术研究越鞠丸防治“双心疾病”的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):26-36.

ZHANG Hanwen,YU Jiaxiang,SHI Yan,et al.Mechanism of Yuejuwan in Prevention and Treatment of Psychological and Heart Diseases Based on Liver TMT Labeled Quantitative Proteomics[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(01):26-36.
张瀚文,于嘉祥,石岩等.基于肝脏TMT标记定量蛋白质组学技术研究越鞠丸防治“双心疾病”的作用机制[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):26-36. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230191.

ZHANG Hanwen,YU Jiaxiang,SHI Yan,et al.Mechanism of Yuejuwan in Prevention and Treatment of Psychological and Heart Diseases Based on Liver TMT Labeled Quantitative Proteomics[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(01):26-36. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230191.

摘要

目的

观察越鞠丸治疗“双心疾病”的效果，并研究其中的作用机制。

方法

选用6周龄健康雄性SPF级载脂蛋白E敲除（AopE

-/-

）小鼠30只、同源C57BL/6J小鼠10只进行实验。将30只AopE

-/-

小鼠分为模型组、越鞠丸低剂量组（7.58 g·kg

-1

·d

-1

）、越鞠丸高剂量组（30.32 g·kg

-1

·d

-1

），每组10只；C57BL/6J小鼠10只作为空白组，各组灌胃12周。饲养期间通过慢性不可预知应激刺激（CUMS）联合高脂饲料诱导的方法构建“双心疾病”模型。灌胃给药后，通过各组小鼠行为学实验结果［旷场实验（OFT）、糖水偏嗜实验（SPT）］、全自动生化分析仪检测小鼠血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）的含量及小鼠主动脉、肝脏油红O、苏木素-伊红（HE）染色，心肌组织Masson染色进行模型评价。最后通过肝脏TMT标记定量蛋白质组学技术研究其中的作用机制。

结果

模型小鼠出现明显的抑郁、焦虑、兴趣丧失、绝望等表现，主动脉、肝脏病理观察也出现明显脂质沉积，心肌组织出现明显心肌纤维化增多的表现，越鞠丸灌胃给药后能改善“双心疾病”模型小鼠的上述症状与指标。与空白组比较，第12周模型组小鼠站立次数、中心区域累计时间、总移动距离、移动速度、糖水偏嗜率均显著下降（

0.01），与模型组比较，越鞠丸低、高剂量组小鼠上述指标均显著降低（

0.01）。取材后，与空白组比较，模型组AST、ALT、TG水平显著增多（

0.01），5-HT、NE、HDL-C水平均显著下降（

0.01）。肝脏TMT标记定量蛋白质组学结果提示“双心疾病”模型小鼠主要引起ApoE、UDP葡醛酸基转移酶家族1成员A5（UGT1A5）、FASN等蛋白表达水平的变化，涉及乙酰辅酶A代谢、对细菌的反应、细胞氨基酸分解代谢等过程，与肝脏代谢功能异常有关。越鞠丸防治“双心疾病”涉及了高迁移率族核小体结合域2（HMGN2）、CALD1、Mup7等蛋白表达水平的变化，并对“双心疾病”发病有关的生物过程和异常的通路起到纠正作用，主要有肌肉收缩、紧密连接通路、心肌收缩通路、黏着斑通路等。

结论

CUMS联合高脂饲料诱导AopE

-/-

小鼠构建“双心疾病”模型方法合理；越鞠丸可以纠正“双心疾病”模型小鼠抑郁、焦虑状态，同时能减轻其主动脉斑块并纠正异常的血脂、肝功水平；可纠正“双心疾病”模型小鼠的异常生物过程与通路；实验筛选的差异蛋白及所涉及的生理病理变化是下一步研究的重点。

Abstract

Objective

To observe the effects of Yuejuwan in the treatment of psychological and heart diseases （PHD） and explore its mechanism.

Method

Thirty 6-week-old healthy male SPF AopE

-/-

mice and 10 homologous C57BL/6J mice were selected for the experiment. The 30 AopE

-/-

mice were divided into a model group， low-dose （7.58 g·kg

-1

·d

-1

） and high-dose （30.32 g·kg

-1

·d

-1

） Yuejuwan groups， with 10 mice in each group， and 10 C57BL/6J mice were assigned to the blank control group. Intragastrical administration lasted 12 weeks. During feeding， the PHD model was induced by chronic unpredictable mild stress （CUMS） combined with high-fat diet in mice. After intragastric administration， the behavioral results ［open field test （OFT） and sucrose preference test （SPT）］ of mice in each group， the content of aspartic transaminase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， noradrenaline （NE）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， total cholesterol （TC）， and triglyceride （TG） in serum of mice detected by the automatic biochemical analyzer， the oil red O staining and HE staining of aorta and liver and Masson staining of myocardial tissues were used for model evaluation. Finally， liver TMT-labeled quantitative proteomics was used to explore the mechanism of action.

Result

The model mice showed obvious manifestations of depression， anxiety， loss of interest， and despair， manifest lipid deposition in the aorta and liver by pathological observation， and increased myocardial fibrosis in myocardial tissues. After intragastric administration of Yuejuwan， the above symptoms and indexes of the PHD model mice were improved. Compared with the blank control group， the model group showed decreased standing times， cumulative time in the central area， total moving distance， moving speed， and sucrose preference at week 12 （

0.01）. Compared with the model group， the Yuejuwan groups showed decreased indexes mentioned above （

0.01）. After sample collection， AST， ALT， and TG levels in the model group were higher （

0.01） and the levels of 5-HT， NE， and HDL-C were lower than those in the blank control group （

0.01）. The results of liver TMT labeled quantitative proteomics suggested that the PHD model mainly caused the changes in protein expression levels such as ApoE， UGT1A5， and FASN in mice，involving acetyl CoA metabolism，response to bacteria，cellular amino acid catabolism， and other processes，which were related to the abnormal metabolic function of the liver. The efficacy of Yuejuwan against PHD was achieved mainly through the regulation of high mobility group nucleosomal-binding domain 2 （HMGN2）， CALD1， and Mup7 protein expression levels and correcting the biological processes and abnormal pathways related to the pathogenesis of PHD，including muscle contraction，tight junction pathway，myocardial contraction pathway，and focal adhesion pathway.

Conclusion

CUMS combined with high-fat diet is reasonable in the induction of the PHD model in AopE

-/-

mice. Yuejuwan can correct the depression and anxiety conditions of PHD model mice，reduce the aortic plaque， and recover the abnormal blood lipid and liver function levels. Furthermore， Yuejuwan can correct abnormal biological processes and pathways of PHD model mice. The differential proteins screened throughout the experiment and the involved physiological and pathological changes are the focus of the next experiment.

关键词

Keywords

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