Mechanism of Tumor T Cell Exhaustion from Perspective of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi Transformation Malfunction

TANG Xinhao; CHU Bowen; QIN Yuanyuan; LIU Yeling; SHU Xinyan; WU Mianhua; YIN Gang; DAI Jianguo

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20230729

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Mechanism of Tumor T Cell Exhaustion from Perspective of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi Transformation Malfunction

更新时间：2024-02-28

- Mechanism of Tumor T Cell Exhaustion from Perspective of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi Transformation Malfunction
  增强出版
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 30, Issue 5, Pages: 176-185(2024)
- 作者机构：
  
  1.南京中医药大学医学院整合医学学院，南京 210023
  2.中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730
  3.皖南医学院，安徽芜湖 241002
  4.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210023
  5.南京中医药大学江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023
  6.南京中医药大学中医学院，中西医结合学院，南京 210023
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20230729
  CLC： R2-0;R22;R242;R2-031;R287
- Received：21 November 2022，
  
  Published Online：01 February 2023，
  
  Published：05 March 2024
- 稿件说明：
移动端阅览
唐心浩,储博文,秦媛媛等.从“三焦-营卫”气化失常角度探析肿瘤T细胞耗竭机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):176-185.

TANG Xinhao,CHU Bowen,QIN Yuanyuan,et al.Mechanism of Tumor T Cell Exhaustion from Perspective of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi Transformation Malfunction[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(05):176-185.
唐心浩,储博文,秦媛媛等.从“三焦-营卫”气化失常角度探析肿瘤T细胞耗竭机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):176-185. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230729.

TANG Xinhao,CHU Bowen,QIN Yuanyuan,et al.Mechanism of Tumor T Cell Exhaustion from Perspective of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi Transformation Malfunction[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(05):176-185. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230729.

摘要

为推动三焦理论、营卫理论的创新转化应用，该文试将“三焦-营卫”气化理论应用于肿瘤病论治之中，将其与T细胞耗竭机制相融合以阐述其科学内涵，并运用网络药理学与生物信息学阐发调畅“三焦-营卫”气化方抗肿瘤机制与T细胞耗竭相关性。“三焦-营卫”气化功能与人身免疫代谢功能密切，“三焦-营卫”气化体系构成了细胞内外环境免疫代谢交流体系。癌毒由伏郁三焦的秽浊杂气所生，癌毒长期伏郁三焦所致的是导致T细胞耗竭的首要因素，其与肿瘤微环境中存在的高肿瘤抗原负荷长期激活T细胞受体相关。三焦气化不利生痰聚瘀是促使T细胞耗竭的主要因素，其与免疫抑制肿瘤微环境中营养剥夺、脂质堆积、高乳酸水平相关，亦与肿瘤微环境中肿瘤相关成纤维细胞及血小板释放转化生长因子-

、上调表达程序性死亡受体-1表达相关。三焦气化不利所致的营卫损伤，与耗竭T细胞效应功能累进式丧失、细胞能量代谢紊乱等异常表现相类似。桂枝汤、升明汤、温胆汤等调畅“三焦-营卫”气化方可通过多靶点多通路以纠正T细胞耗竭发挥抗肿瘤作用，缺氧诱导因子-1

（HIF-1

）可能是上述三方纠正T细胞耗竭主要通路之一。通过生物信息学手段发现HIF-1

可能是常见肿瘤中重要预后指标之一，运用调畅“三焦-营卫”气化法在临床实践中可能对改善肿瘤患者预后具有重要作用。

Abstract

In order to promote the innovative application of Sanjiao theory and Yingwei theory， this paper tries to apply the ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation theory to the treatment of tumor diseases， integrating it with T cell exhaustion mechanism to elaborate on its scientific connotation and using network pharmacology and bioinformatics to elucidate the correlation between the anti-tumor mechanism of ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation and T cell exhaustion. The ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation function is closely related to the immunometabolic ability of the human body， and the ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation system constitutes the immunometabolic exchange system within and outside the cellular environment. Cancer toxicity is generated by the fuzzy Sanjiao Qi， and the long-term fuzzy Sanjiao Qi is the primary factor leading to T cell exhaustion， which is related to the long-term activation of T cell receptors by the high tumor antigen load in the tumor microenvironment. Qi transformation malfunction of the Sanjiao produces phlegm and collects stasis， which contributes to T cell exhaustion and is correlated with nutrient deprivation， lipid accumulation， and high lactate levels in the immunosuppressed tumor microenvironment， as well as with the release of transforming growth factor-

and upregulated expression of programmed death receptor-1 by tumor-associated fibroblasts and platelets in the tumor microenvironment. Ying and Wei damage due to Sanjiao Qi transformation malfunction is similar to the abnormal manifestations such as progressive loss of exhausted T cell effector function and disturbance of cellular energy metabolism. Guizhi decoction， Shengming decoction， and Wendan decoction can correct T cell exhaustion and exert anti-tumor effects through multi-target and multi-pathways by regulating ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation， and hypoxia inducible factor-1

（HIF-1

） may be one of the main pathways to correct T cell exhaustion. It was found that HIF-1

may be one of the important prognostic indicators in common tumors by bioinformatics. The use of the ''Sanjiao-Yingwei'' Qi transformation method may play an important part in improving the prognosis of tumor patients in clinical practice.

关键词

Keywords

references

BEDKE J ， ALBIGES L ， CAPI-TANIO U ， et al . The 2021 updated european association of urology guidelines on renal cell carcinoma：Immune checkpoint inhibitor-based combination therapies for treatment-naive metastatic clear-cell renal cell carcinoma are standard of care ［J］. Eur Urol ， 2021 ， 80 （ 4 ）： 393 - 397 ．

LORDICK F ， CARNEIRO F ， CASCINU S ， et al . Gastric cancer： ESMO clinical practice guideline for diagnosis， treatment and follow-up ［J］. Ann Oncol ， 2022 ， 33 （ 10 ）： 1005 - 1020 .

BEREK J S ， RENZ M ， KEHOE S ， et al . Cancer of the ovary， fallopian tube， and peritoneum： 2021 update ［J］. Int J Gynaecol Obstet ， 2021 ， 155 （ Suppl 1 ）： 61 - 85 .

ZELENETZ A D ， GORDON L I ， CHANG J E ， et al . NCCN Guidelines ® insights： B-cell lymphomas， version 5.2021 ［J］. J Natl Compr Canc Netw ， 2021 ， 19 （ 11 ）： 1218 - 1230 .

BLANK C U ， HAINING W N ， HELD W ， et al . Defining "T cell exhaustion" ［J］. Nat Rev Immunol ， 2019 ， 19 （ 11 ）： 665 - 674 .

TABANA Y ， MOON T C ， SIRAKI A ， et al . Reversing T-cell exhaustion in immunotherapy： A review on current approaches and limitations ［J］. Expert Opin Ther Targets ， 2021 ， 25 （ 5 ）： 347 - 363 .

WAIBL POLANIA J ， LERNER E C . Pushing past the blockade： Advancements in T cell-based cancer immunotherapies ［J］. Front Immunol ， 2021 ， doi： 10.3389/fimmu.2021.777073 http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.777073 .

LV J ， JIA Y ， LI J ， et al . Gegen Qinlian decoction enhances the effect of PD-1 blockade in colorectal cancer with microsatellite stability by remodelling the gut microbiota and the tumour microenvironment ［J］. Cell Death Dis ， 2019 ， 10 （ 6 ）： 415 .

YAN F ， WANG X ， XIE Y ， et al . Yangyin Fuzheng Jiedu prescription exerts anti-tumor immunity in hepatocellular carcinoma by alleviating exhausted T cells ［J］. Phytomedicine ， 2021 ， doi： 10.1016/j.phymed.2021.153722 http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153722 .

孙睿博，张清源，王浩，等 . 肿瘤正虚微环境的T细胞调节机制探讨［J］. 北京中医药大学学报， 2022 ， 45 （ 7 ）： 694 - 698 .

王晓群，李玉婷，赵林林，等 . 贾英杰“黜浊培本”治疗恶性肿瘤学术探讨［J］. 中医杂志， 2021 ， 62 （ 7 ）： 568 - 571 .

王兵，赵彪，侯炜，等 . 朴炳奎辨治脑瘤经验［J］. 中医杂志， 2013 ， 54 （ 17 ）： 1455 - 1457 .

潘磊，夏孟蛟，李蒙丽，等 . 营卫不和与肿瘤的发生发展［J］. 中华中医药杂志， 2019 ， 34 （ 1 ）： 47 - 49 .

安星燕，陈云飞，李娜，等 . 现代细胞生物学研究诠释三焦器官/间充质组织系统的医学实质［J］. 基础医学与临床， 2018 ， 38 （ 11 ）： 1599 - 1605 .

金雨静，翟吴剑文，杨芮，等 . “三焦营卫闭环”理论的构想［J］. 中国实验方剂学杂志， 2022 ， 28 （ 18 ）： 213 - 224 .

唐心浩，孔雨潇，束昕妍，等 . 基于营卫理论探讨脓毒症病机与论治［J］. 中华中医药杂志， 2022 ， 37 （ 8 ）： 4273 - 4276 .

靖媛，胡炜圣，惠倩倩，等 . 基于营卫理论探讨自噬及替代自噬与皮肤衰老的相关性［J］. 中医杂志， 2022 ， 63 （ 18 ）： 1706 - 1711 .

贾钰洁，何靖，马萌 . 基于营卫和六经病中风理论辨治免疫性血小板减少症［J］. 中医杂志， 2022 ， 63 （ 18 ）： 1793 - 1796 .

唐心浩，田心语，郑晓红 . 基于三焦学说论治肿瘤的思路［J］. 中医药学报， 2022 ， 50 （ 5 ）： 5 - 8 .

佚名 . 灵枢经［M］. 北京：人民卫生出版社， 2012 ： 68 ，85，107，112， 117 ， 167 .

扁鹊 . 黄帝八十一难经［M］. 呼和浩特：远方出版社， 2005 ： 21 .

内藤习哲 . 《医经解惑论》注评［M］. 北京：中国中医药出版社， 2019 ： 71 .

张三锡 . 经络考［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2012 ： 42 .

江涵暾 . 笔花医镜［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2016 ： 78 .

张元素 . 张元素医学全书［M］. 太原：山西科学技术出版社， 2012 ： 143 .

IM S J ， HA S J . Re-defining T-cell exhaustion： Subset， function， and regulation ［J］. Immune Netw ， 2020 ， 20 （ 1 ）： e2 .

GUO Y ， XIE Y Q ， GAO M ， et al . Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8 + T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity ［J］. Nat Immunol ， 2021 ， 22 （ 6 ）： 746 - 756 .

BELTRA JC ， MANNE S ， ABDEL-HAKEEM M S ， et al . Developmental relationships of four exhausted CD8 + T cell subsets reveals underlying transcriptional and epigenetic landscape control mechanisms ［J］. Immunity ， 2020 ， 52 （ 5 ）： 825 - 841.e8 .

MCLANE L M ， ABDEL-HAKEEM M S ， WHERRY E J . CD8 T cell exhaustion during chronic viral infection and cancer ［J］. Annu Rev Immunol ， 2019 ， 37 ： 457 - 495 .

CRESPO J ， SUN H ， WELLING T H ， et al . T cell anergy， exhaustion， senescence， and stemness in the tumor microenvironment ［J］. Curr Opin Immunol ， 2013 ， 25 （ 2 ）： 214 - 221 .

KERSTEN K ， HU K H ， COMBES A J ， et al . Spatiotemporal co-dependency between macrophages and exhausted CD8 + T cells in cancer ［J］. Cancer Cell ， 2022 ， 40 （ 6 ）： 624 - 638 .

黄元御 . 四圣心源［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2020 ： 111 ， 58 .

ZHENG L ， QIN S ， SI W ， et al . Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells ［J］. Science ， 2021 ， 374 （ 6574 ）： abe6474 .

黄元御 . 伤寒悬解金匮悬解伤寒说意［M］. 太原：山西科学技术出版社， 2012 ： 44 .

FRANCO F ， JACCARD A ， ROMERO P ， et al . Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion ［J］. Nat Metab ， 2020 ， 2 （ 10 ）： 1001 - 1012 .

LI W ， CHENG H ， LI G ， et al . Mitochondrial damage and the road to exhaustion ［J］. Cell Metab ， 2020 ， 32 （ 6 ）： 905 - 907 .

HUANG H ， LONG L ， ZHOU P ， et al . mTOR signaling at the crossroads of environmental signals and T-cell fate decisions ［J］. Immunol Rev ， 2020 ， 295 （ 1 ）： 15 - 38 .

HURST K E ， LAWRENCE K A ， ESSMAN M T ， et al . Endoplasmic reticulum stress contributes to mitochondrial exhaustion of CD8 T cells ［J］. Cancer Immunol Res ， 2019 ， 7 （ 3 ）： 476 - 486 .

杨璇 . 伤寒瘟疫条辨［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2019 ： 10 .

冯哲，叶放，周学平，等 . 试论杨栗山三焦伏邪观与分消双解法［J］. 中国中医基础医学杂志， 2018 ， 24 （ 3 ）： 310 - 312，317 .

SCOTT AC ， DÜNDAR F ， ZUMBO P ， et al . TOX is a critical regulator of tumour-specific T cell differentiation ［J］. Nature ， 2019 ， 571 （ 7764 ）： 270 - 274 .

KHAN O ， GILES J R ， MCDONALD S ， et al . TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8 + T cell exhaustion ［J］. Nature ， 2019 ， 571 （ 7764 ）： 211 - 218 .

裘庆元 . 三三医书精校本第2册［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2016 ： 809 .

MAO X ， XU J ， WANG W ， et al . Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment： New findings and future perspectives ［J］. Mol Cancer ， 2021 ， 20 （ 1 ）： 131 .

盛增秀 . 王好古医学全书［M］. 北京：中国中医药出版社， 2015 ： 158 .

孙淼，王玉艳，孟小钰，等 . 基于“肾虚、痰湿、血瘀”的现代生物学基础探讨PCOS中医病机的科学内涵［J］. 时珍国医国药， 2022 ， 33 （ 6 ）： 1412 - 1415 .

徐森 . 血小板上调肿瘤相关成纤维细胞的PD-L1表达重塑卵巢癌免疫抑制性微环境的机制研究［D］. 武汉：华中科技大学， 2020 .

刘克颜，宁召臣 . 血小板在肿瘤转移中的作用［J］. 中国生物化学与分子生物学报， 2022 ， 38 （ 8 ）： 1006 - 1014 .

尤怡 . 金匮翼［M］. 北京：中国中医药出版社， 2005 ： 32 .

张玲 . 中晚期原发性肺癌痰证证候特征及量化判别要点研究［D］. 北京：北京中医药大学， 2011 .

汪绂 . 医林纂要探源［M］. 北京：中国中医药出版社， 2015 ： 519 .

BIAN Y ， LI W ， KREMER D M ， et al . Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation ［J］. Nature ， 2020 ， 585 （ 7824 ）： 277 - 282 .

杨芳，于雁 . 肿瘤微环境——肿瘤转移的关键因素［J］. 中国肺癌杂志， 2015 ， 18 （ 1 ）： 48 - 54 .

刘磊，张光霁，楼招欢，等 . 基于肿瘤微环境学说的肿瘤相关成纤维细胞与痰毒的关系探讨［J］. 时珍国医国药， 2018 ， 29 （ 5 ）： 1163 - 1165 .

BALDOMINOS P ， BARBERA-MOURELLE A ， BARREIRO O ， et al . Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche ［J］. Cell ， 2022 ， 185 （ 10 ）： 1694 - 1708.e19 .

金雨静，黄世敬 . 基于构建“纵横三焦营卫”探讨桂枝、芍药升降理论的应用［J］. 时珍国医国药， 2021 ， 32 （ 4 ）： 933 - 935 .

周己扬，王中奇，高红芳，等 . 王中奇运用桂枝汤类方辨治肺癌经验［J］. 河南中医， 2022 ， 42 （ 4 ）： 506 - 509 .

岳鑫鑫，张茗，朴炳奎，等 . 朴炳奎关于肿瘤康复的学术思想与临床经验［J］. 湖南中医药大学学报， 2021 ， 41 （ 6 ）： 897 - 902 .

张琦君，邓海滨，车勇，等 . 徐振晔运用桂枝汤化裁辨治恶性肿瘤兼症举隅［J］. 中医文献杂志， 2020 ， 38 （ 6 ）： 61 - 63，68 .

曾超，蔡红兵 . 经方在恶性肿瘤治疗中的应用进展［J］. 暨南大学学报：自然科学与医学版， 2016 ， 37 （ 6 ）： 447 - 453 .

杨慧芬，毛娟娟 . 二至丸合桂枝汤治疗三阴性乳腺癌的临床研究［J］. 中国现代应用药学， 2022 ， 39 （ 5 ）： 658 - 662 .

方雨潇，王淑美，刘伶俐，等 . 基于HIF-1 α /VEGFA信号通路探讨柴胡桂枝汤对三阴性乳腺癌细胞的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 4 ）： 18 - 24 .

曹洪欣，张志斌 . 温病大成［M］. 2 册. 福州：福建科学技术出版社，2007： 849 .

梁伟豪，冯崇廉，卢兰芳，等 . 冯崇廉教授分消走泄法治疗肿瘤学术经验［J］. 中国中医药现代远程教育， 2022 ， 20 （ 16 ）： 83 - 85 .

郭明义，金李，杨朝阳 . 李灿东教授运用柴芩温胆汤调理肿瘤术后经验［J］. 福建中医药， 2022 ， 53 （ 3 ）： 46 - 47 .

赵建军 . 邓中甲教授应用加味温胆汤治疗肿瘤经验浅析［J］. 中医临床研究， 2018 ， 10 （ 19 ）： 77 - 79 .

解雯珊 . 温胆汤联合化疗治疗痰湿凝结型晚期胃癌的临床观察［D］. 晋中：山西中医药大学， 2019 .

胡小莲 . 温胆汤辨证加减联合奥沙利铂、卡培他滨治疗晚期胃癌痰湿凝结证疗效观察［J］. 四川中医， 2020 ， 38 （ 10 ）： 112 - 115 .

马廷行 . 温胆汤加减治疗颅内转移瘤的临床与实验研究［D］. 济南：山东中医药大学， 2003 .

张志鹏，倪育淳 . 黄连温胆汤治疗痰热蕴结型的肝癌疗效探讨［J］. 中医临床研究， 2019 ， 11 （ 14 ）： 51 - 53 .

薛辉，王庆其，陈晓 . 从运气学角度论肝病的防治［J］. 中国中医基础医学杂志， 2008 ， 14 （ 1 ）： 24 - 26 .

谢玉宝，池晓玲，萧焕明，等 . 从运气学说探讨丙申年肝纤维化的综合防治规律［J］. 中华中医药杂志， 2016 ， 31 （ 3 ）： 766 - 769 .

庞云 . 基于数据挖掘方法研究史锁芳教授辨治肺癌临床经验［D］. 南京：南京中医药大学， 2022 .

陈无择 . 三因司天方［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2019 ： 17 - 18 .

张薇，刘洋洋，邹宇琛，等 . 中药檀香化学成分及药理活性研究进展［J］. 世界科学技术—中医药现代化， 2020 ， 22 （ 12 ）： 4300 - 4307 .

徐健，曾万祥，王晓东，等 . 陈皮的化学成分与药理学作用研究进展［J］. 中国野生植物资源， 2022 ， 41 （ 10 ）： 72 - 76，106 .

左军，牟景光，胡晓阳 . 半夏化学成分及现代药理作用研究进展［J］. 辽宁中医药大学学报， 2019 ， 21 （ 9 ）： 26 - 29 .

陈高，杨晓婷，王曦，等 . 车前子多糖对乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其机制［J］. 中国药房， 2021 ， 32 （ 15 ）： 1848 - 1853 .

王丽娇 . 酸枣仁皂苷B对结直肠癌小鼠免疫功能及炎症反应研究［D］. 石家庄：河北医科大学， 2021 .

YATES K B ， TONNERRE P ， MARTIN G E ， et al . Epigenetic scars of CD8 + T cell exhaustion persist after cure of chronic infection in humans ［J］. Nat Immunol ， 2021 ， 22 （ 8 ）： 1020 - 1029 .

FENNINGER F ， HAN J ， STANWOOD S R ， et al . Mutation of an L -type calcium channel gene leads to T lymphocyte dysfunction ［J］. Front Immunol ， 2019 ， 10 ： 2473 .

DAVOODZADEH GHOLAMI M ， KARDAR G A ， SAEEDI Y ， et al . Exhaustion of T lymphocytes in the tumor microenvironment： Significance and effective mechanisms ［J］. Cell Immunol ， 2017 ， 322 ： 1 - 14 .

KIM B S ， KUEN D S ， KOH C H ， et al . Type 17 immunity promotes the exhaustion of CD8 + T cells in cancer ［J］. J Immunother Cancer ， 2021 ， 9 （ 6 ）： e002603 .

宋太医局 . 太平惠民和剂局方［M］. 北京：中国中医药出版社， 2020 ： 110 .

李东垣 . 兰室秘藏［M］. 北京：中国医药科技出版社， 2018 ： 8 .

高树中 . 《针灸甲乙经》理论与实践［M］. 10版 . 北京：中国中医药出版社， 2017 ： 84 .

Views

151

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Investigation on Compatibility Characteristics and Mechanism of Baimai Ointment in Intervening "White Vein" by Integrating Bioinformatics Analysis and Prescription Rule Discovery

Efficacy of Achyranthis Bidentatae Radix Against Cartilage Degeneration in Osteoarthritis： An Exploration Based on Computer Simulation

Exploring Key Genes and Signaling Pathways in Treatment of Bronchial Asthma with Xiao Qinglongtang Based on Network Pharmacology and Bioinformatics

Mechanism of Sishenwan in Treatment of Ulcerative Colitis Based on Network Pharmacology and Bioinformatics

Related Author

Yu-dong LIU

Xia MAO

Su-ya ZHANG

Fang-ting ZHOU

Fei YANG

Xiao-xiao WANG

Xue-ying TAO

Chao WANG

Related Institution

Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences

Academy of Integrative Medicine， Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fujian Key Laboratory of Integrative Medicine on Geriatrics

The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine（TCM）

Liaoning University of TCM

College of Traditional Chinese Medicine(TCM), College of Rehabilitation Medicine, Shandong University of TCM

AI脑图

AI问答

Postal code：100700
Tel：010-84076882 Email：syfjx_2010@188.com
Technical support is provided by Beijing Founder electronics co., LTD 京ICP备11006657号-10 京公网安备11010802024621
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰