Modified Erchentang Alleviates Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Midkine/Notch2/Hey1 Signaling Pathway in Rats

HU Wenhao; SHANG Lizhi; XIE Wenying; LI Yaoyang; LIU Gaoyang; CHEN Zhuang

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20230741

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Modified Erchentang Alleviates Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Midkine/Notch2/Hey1 Signaling Pathway in Rats

更新时间：2023-07-18

- Modified Erchentang Alleviates Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Midkine/Notch2/Hey1 Signaling Pathway in Rats
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 29, Issue 16, Pages: 12-21(2023)
- 作者机构：
  
  1.河南中医药大学，郑州 450046
  2.河南省第二人民医院，郑州 451191
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20230741
  CLC： R2-0;R33;R289;R563
- Published：20 August 2023，
  
  Published Online：31 May 2023，
  
  Received：12 March 2023，
- 稿件说明：
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胡文豪,尚立芝,谢文英等.基于Midkine/Notch2/Hey1信号通路探讨二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病大鼠的抗炎作用[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(16):12-21.

HU Wenhao,SHANG Lizhi,XIE Wenying,et al.Modified Erchentang Alleviates Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Midkine/Notch2/Hey1 Signaling Pathway in Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(16):12-21.
胡文豪,尚立芝,谢文英等.基于Midkine/Notch2/Hey1信号通路探讨二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病大鼠的抗炎作用[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(16):12-21. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230741.

HU Wenhao,SHANG Lizhi,XIE Wenying,et al.Modified Erchentang Alleviates Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via Midkine/Notch2/Hey1 Signaling Pathway in Rats[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(16):12-21. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20230741.

摘要

目的

探讨二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病（COPD）大鼠肺组织中肝素结合因子（Midkine）/跨膜受体蛋白（Notch2）/Hey1信号通路中的影响及其抗炎的分子机制。

方法

60只SD大鼠随机分为正常组、模型组、二陈汤加味低、中、高剂量组（5、10、20 g·kg

-1

·d

-1

）和

-分泌酶抑制剂组（Notch1通路抑制剂，DAPT），每组10只。以烟熏联合脂多糖（LPS）法制备COPD大鼠模型。二陈汤加味各干预组灌胃（

）给药；DAPT组

DAPT（0.02 g·kg

-1

）；正常组及模型组

等体积生理盐水

。

采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测支气管肺泡灌洗液（BALF）中Midkine、中性粒细胞趋化因子-1（CINC-1）、大鼠巨噬细胞来源趋化因子（MDC）、大鼠CXC趋化因子5（CXCL5）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和核转录因子-

B（NF-

B）p65的含量；实时荧光定量聚合酶链式反应（Real-time PCR）检测肺组织中Midkine、Notch2和Hey1 mRNA表达；免疫组化（IHC）检测大鼠肺组织中Midkine、Notch2和Hey1蛋白表达。

结果

与正常组比较，模型组BALF中Midkine、CINC-1、MDC、CXCL5、NE和NF-

B p65含量均显著升高（

0.01）；肺组织Midkine、Notch2和Hey1 mRNA和蛋白表达均显著增加（

0.01）。与模型组比较，二陈汤加味中、高剂量组和DAPT组BALF中Midkine、CINC-1、MDC、CXCL5和NF-

B p65含量均显著减少（

0.01）；Midkine、Notch2和Hey1 mRNA表达显著下降（

0.01）。

结论

二陈汤加味对COPD有抗炎作用。其机制可能是通过下调Midkine、Notch2和Hey1 mRNA表达，抑制Midkine、CINC-1、MDC、CXCL5释放有关。

Abstract

Objective

To investigate the molecular mechanism of the anti-inflammatory effect of Erchentang in the lung tissue of the rat model of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） via the heparin-binding factor （Midkine）/transmembrane receptor protein （Notch2）/Hey1 signaling pathway.

Method

Sixty SD rats were randomized into normal group， model group， modified Erchentang （5， 10， 20 g·kg

-1

·d

-1

） groups， and Notch1 pathway inhibitor （

-secretase inhibitor， DAPT， 0.02 g·kg

-1

） group， with 10 rats in each group. The rat model of COPD was established by cigarette smoke combined with lipopolysaccharide （LPS）. After the modeling， the rats were administrated with corresponding drugs by gavage， and those in the normal and model groups were administrated with normal saline by gavage for 21 days. The levels of Midkine， cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1 （CINC-1）， macrophage-derived chemokine （MDC）， chemokine ligand 5 （CXCL5）， neutrophil elastase （NE）， and nuclear factor-kappa B （NF-

B） p65 in bronchoalveolar lavage fluid （BALF） were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction （Real-time PCR） and immunohistochemistry were respectively employed to determine the mRNA and protein levels of Midkine， Notch2， and Hey1 in the lung tissue.

Result

Compared with the normal group， the modeling increased the levels of Midkine， CINC-1， MDC， CXCL5， NE， and NF-

B p65 in BALF （

0.01） and up-regulated the mRNA and protein levels of Midkine， Notch2， and Hey1 in the lung tissue （

0.01）. Compared with the model group， medium- and high-dose modified Erchentang and DAPT lowered the levels of Midkine， CINC-1， MDC， CXCL5， and NF-

B p65 in BALF （

0.01） and down-regulated the mRNA levels of Midkine， Notch2， and Hey1 （

0.01）.

Conclusion

Modified Erchentang may inhibit the inflammation in COPD rats by down-regulating the expression of Midkine， Notch2， and Hey1 and reducing the content of Midkine， CINC-1， MDC， and CXCL5.

关键词

慢性阻塞性肺疾病二陈汤肝素结合因子（Midkine）/跨膜受体蛋白（Notch2）/Hey1信号通路趋化因子

Keywords

chronic obstructive pulmonary disease （COPD）Erchentangheparin-binding factor （Midkine）/transmembrane receptor protein （Notch2）/Hey1 signaling pathwaychemokine

references

MINAI O A，CHAOUAT A，ADNOT S.Pulmonary hypertension in COPD：Epidemiology，significance，and management：Pulmonary vascular disease：The global perspective［J］.Chest，2010，137，39S-51S.

李薇，杨汀，王辰.中国慢性阻塞性肺疾病防治现状及进展［J］.中国研究型医院，2020，7（5）：1-5.

李锋，周新.慢性阻塞性肺疾病的发病机制研究进展［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2019，18（1）：88-92.

SPERO K ，KHORFAN F，BAYASI G.The over diagnosis of COPD in hospitalized patients［J］. Chest， 2016，150（4）：921A.

VESTBO J，MATHIOUDAKIS A G.The emerging Chinese COPD epidemic［J］.Lancet，2018，391 （10131）：1642.

LOPEZ-CAMPOS J L，TAN W，SORIANO J B.Global burden of COPD［J］.Respirology，2016，21（1）：14-23．

VOGELMEIER C F，CRINER G J，MARTINEZ F J，et al．Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report.GOLD executive summary ［J］.AJRCCM，2017，195（5）：557.

VEMOOY J H，KUUKAYCAN M， JACOBS J A，et al.Local and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease：Soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum［J］.Ajrccm，2002，166（9）：1218-1224.

TANG S L， GAO Y L， CHEN X B. Wnt/β-catenin up-regulates Midkine expression in glioma cells［J］.IJCEM，2015，8（8）：12644-12649.

KIM H S，KIM J，NAM K J，et al.Clinical significance of midkine expression in sporadic desmoid tumors［J］.Oncology letters， 2016，11（3）：1677-1684.

XU C， ZHU S，WU M，et al. Functional receptors and intracellular signal pathways of Midkine （MK） and Pleiotrophin （PTN）［J］.Biol Pharm Bull，2014，37（4）：511-520.

牛贺，王俊月，李亮等.二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病大鼠HMGB1、MMP-2、MMP-9的影响［J］.中国老年学杂志，2021，41（1）：123-126.

包永生，谢文英，王俊月.二陈汤研究进展［J］.中国实验方剂学杂志，2019，25（23）：9-18.

刘娆，钟发平，裴文军，等.sTREM-1在AECOPD患者治疗及疗效评估中的临床价值研究［J］.中国医师杂志，2015，17（9）：1331-1334.

尚立芝，季书，谢文英，等.二陈汤加味对COPD急性期患者CCl6，SP-D及HAT/HDAC的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2017，23（10）：163-170．

陈四清，谢文英，尚立芝，等．二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者免疫功能及CCL18，CC16，IL-8，sICAM-1的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2017，23（10）：171-177．

尚立芝，季书，李耀洋，等.二陈汤加味对急性加重期COPD患者CXCL8及CXCR1/2蛋白表达的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2019，25（24）：1-8.

谢文英，季书，尚立芝，等.二陈汤加味对COPD患者缺氧诱导因子-1α及沉默信息调节因子1的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2017，23（10）：155-162.

MAHADEVA R，SHAPIRO S D.Chronic obstructive pulmonary disease 3：Experimental animal models of pulmonary emphysema ［J］.Thorax，2002，57（10）：908-914．

宋小莲，王昌惠，白冲.脂多糖结合熏烟法和单纯熏烟法建立慢性阻塞性肺病大鼠模型的比较［J］.第二军医大学学报，2010，31（3）：246-249．

SHU J，LU W，YANG K，et al.Establishment and evaluation of chronic obstructive pulmonary disease model by chronic exposure to motor vehicle exhaust combined with lipopolysaccharide instillation［J］.Exp Physiol，2018，103（11）：1532-1542．

朱艳琴.医学实验基本操作技能［M］.北京：人民军医出版社：2007：94-96.

曾庆敏.丹参酮ⅡA联合DAPT对UUO模型大鼠肾组织Wnt1和β-catenin蛋白表达的影响［D］.遵义：遵义医科大学，2020.

尚立芝，季书，谢文英，等.二陈汤加味对COPD急性期患者CC16，SP-D及HAT/HDAC的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2017，23（10）：163-170.

陈四清，谢文英，尚立芝，等.二陈汤加味对慢性阻塞性肺疾病急性加重期老年患者免疫功能及CCL18，CC16，IL-8和sICAM-1的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2017，23（10）：171-177.

KAUR M，SINGH D. Neutrophil chemotaxis causedby chronic obstructive pulmonary disease alveolarmacrophages：The role of CXCL8 and the receptors CXCR1/CXCR2［J］.J Pharmacol Exp Ther，2013，347（1）：173-180.

郑红.趋化因子及其受体的功能［J］.免疫学杂志，2004，20（1）：1-5，9.

HOGABOAM C ， BONE-LARSON C ， MATSUKAWA A，et al.Therapeutic use of the chemokines［J］.Cur Pharma Des，2000，6（6）：651-663.

HRVOJE P， TATJANA B， ANITA C，et al.Serum levels of ICAM-1， VCAM-1 and E-selectin in early postoperative period and three months after eversion carotid endarterectomy［J］.Med Glas （Zenica），2014，11（2）：313-319.

赵洪伟，车楠，黄超，等.Notch1信号激活核因子κB参与小鼠RAW264.7巨噬细胞炎症介质释放［J］.细胞与分子免疫学杂志，2017，33（10）：1310-1315.

KETTRITZ R. Neutral serine proteases of neutrophils［J］.Immunol Rev，2016，273（1）：232-248.

BLAZQUEZ-PRIET O， JORG E， LOPEZ-ALONS O， et al.The emerging role of neutrophils in repair after acute lung injury［J］.AM J Respir Cell Mol Biol， 2018，59（3）：289-294.

DEMKOW U， OVERVELD F J V.Role of elastases in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease：Implications for treatment［J］.Eur J Med Res， 2010，15（2）：27-35.

SCHREIBER A，PHAM C T N，HU Y，et al. Neutrophil serine proteases promote IL-1β generation and injury in necrotizing crescentic glomerulonephritis［J］.J Am Soc Nephrol Jasn， 2012， 23（3）：470-482.

ERGÜVEN M，MURAMATSU T，BILIR A.Midkine：From embryogenesis to pathogenesis and therapy［J］.Dordrecht，2012，doi：978-94-007-4233-8http://dx.doi.org/978-94-007-4233-8.

SHINDO E，NANKIT，KUSUNOKI N，et al.The growth factor midkine may play a pathophysiological role in rheumatoid arthritis［J］.Mod Rheumatol，2016，27（1）：54-59.

ANELE G，BHONGIR R K V，MICHIKO M，et al. Osteopontin that is elevated in the airways during COPD impairs the antibacterial activity of common innate antibiotics［J］.PLoS One，2016，11（1）：e0146192.

LINGE H M，ANDERSSON C，NORDINS L，et al.Midkine is expressed and differentially processed during chronic obstructive pulmonary disease exacerbations and ventilator-associated pneumonia associated with staphylococcus aureus infection［J］.Mol Med，2013，19（1）：314-323.

RONG Z， YING P， FANELLI V， et al. Mechanical stress and the induction of lung fibrosis via the Midkine signaling pathway［J］.AJRCCM， 2015，192（3）：315-323.

KENICHI M， YOSHINORI T，et al.Involvement of midkine in the development of pulmonary fibrosis［J］.Physiological Reports， 2017，doi：10.14814/phy2.13383http://dx.doi.org/10.14814/phy2.13383.

FUKAZAWA T，MAEDA Y，YAMATSUJI T，et al.Abstract 2085：Development of a novel targeted therapy for malignant mesothelioma carcinoma by a midkine inhibitor［J］.Cancer Research，2017，77（13）：2085-2085.

ZONG D，OUYANG R，LI J，et al.Notch signaling in lung diseases：Focus on Notch1 and Notch3［J］.Ther Adv Respir Dis，2016，10（5）：468-484.

WU G Q，CHAI K Q，ZHU X M，et al．Anti-cancer effects of curcumin on lung cancer through the inhibition of EZH2 and NOTCH1 ［J］．Oncotarget，2016，7（18）：26535-26550．

POULSEN L L C， EDELMANN R J， KRÜGER S，et al.Inhibition of endothelial NOTCH1 signaling attenuates inflammation by reducing cytokine-mediated histone acetylation at inflammatory enhancers［J］.Arterioscl Throm Vas，2018，38（4）：854-869．

李彬，甘德堃，王璐璐.和厚朴酚通过Notch信号通路抑制慢性阻塞性肺疾病小鼠免疫失衡并提供肺保护作用［J］.中国比较医学杂志，2022，32（4）：86-93.

T KOSUGI ，Y YUZAWA ，W SATO ，et al.Midkine is involved in tubulointerstitial inflammation associated with diabetic nephropathy［J］.Lab Invest，2007，87，903-913.

A LIEDERT ，L MATTAUSCH ，V R NTGEN ，et al.Harroch，Midkine-deficiency increases the anabolic response of cortical bone to mechanical loading［J］.Bone，2011，48：951.

KAMAKURA S， OISHI K，YOSHIMATSU T，et al.Hes binding to STAT3 mediates crosstalk between Notch and JAK-STAT signalling［J］.Nat Cell Biol，2004，6（6）：547-554.

MURAMATSU T.Structure and function of midkine as the basis of its pharmacological effects［J］.Br J Pharmacol，2014，171，814-26.

TSURU A，SETOGUCHI T，MATSUNOSHITA Y，et al.Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 promotes osteosarcoma metastasis via matrix metallopeptidase 9 expression［J］.Br J Cancer，2015， 112（7）：1232-1240.

ZAYNAGETDINOV R，SHERRILL T P，GLEAVES L A，et al.Chronic NF-κB activationlinks COPD and lung cancer through generation of an immunosuppressive micro environment in the lungs［J］.Oncotarget，2016，7（5）：5470-5482.

YIN X，WEI H，WU S，et al. DAPT reverses the Th17/Treg imbalance in experimental autoimmune uveitis in vitro via inhibiting Notch signaling pathway［J］.Int Immunopharmacol，2020，79（1）：106107-103118.

FENDER A W，NUTTER J M，FITZGERALD T L，et al.Notch-1 promotes stemness and epithelial to mesenchymal transition in colorectal cancer［J］.J Cell Biochem，2015，116（11）：2517-2527.

黄琪锋.Midkine-Notch2通路对SD大鼠COPD模型气道平滑肌细胞增殖的影响［D］.海口：海南医学院，2020.

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