Prevention and Treatment of Obesity Type 2 Diabetes Mellitus by Traditional Chinese Medicine Through AMPK Signaling Pathway： A Review

WANG Junlong; JIA Huiyu; FENG Zhihai; LI Li

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20231018

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Prevention and Treatment of Obesity Type 2 Diabetes Mellitus by Traditional Chinese Medicine Through AMPK Signaling Pathway： A Review

更新时间：2023-10-13

- Prevention and Treatment of Obesity Type 2 Diabetes Mellitus by Traditional Chinese Medicine Through AMPK Signaling Pathway： A Review
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 29, Issue 21, Pages: 264-273(2023)
- 作者机构：
  
  1.河南中医药大学，郑州 450000
  2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000
  3.杭州师范大学附属医院，杭州 310000
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20231018
  CLC： R284;R285;R289;R287;R22;R2-031;R33;R24
- Received：02 June 2023，
  
  Published Online：23 August 2023，
  
  Published：05 November 2023
- 稿件说明：
移动端阅览
王俊龙,贾慧雨,冯志海等.中医药调控AMPK信号通路防治肥胖2型糖尿病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(21):264-273.

WANG Junlong,JIA Huiyu,FENG Zhihai,et al.Prevention and Treatment of Obesity Type 2 Diabetes Mellitus by Traditional Chinese Medicine Through AMPK Signaling Pathway： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(21):264-273.
王俊龙,贾慧雨,冯志海等.中医药调控AMPK信号通路防治肥胖2型糖尿病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(21):264-273. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20231018.

WANG Junlong,JIA Huiyu,FENG Zhihai,et al.Prevention and Treatment of Obesity Type 2 Diabetes Mellitus by Traditional Chinese Medicine Through AMPK Signaling Pathway： A Review[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2023,29(21):264-273. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20231018.

摘要

肥胖合并2型糖尿病（T2DM）增加了胰岛素抵抗（IR）及代谢异常程度，显著增加了心脏病、癌症等疾病患病风险，其特征是IR和营养过剩。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）作为代谢调节中心，主要响应细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶-腺苷一磷酸（AMP）水平的变化，其激活后将细胞代谢模式从合成转换为分解以提高能量代谢，作用于炎症、缺血、肥胖和衰老等病理状态。近年来大量研究发现，AMPK为治疗肥胖T2DM的重要靶点，中药单体/提取物、中药复方通过调控AMPK信号通路主要影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、沉默调节蛋白1（SIRT1）、核转录因子E2相关因子2（Nrf2）和核转录因子-

B（NF-

B）等关键信号因子，从而实现调节代谢、自噬、降低氧化应激和炎症反应等多种作用治疗肥胖T2DM，具有多靶点、全方位、低毒性等优势。中医药调控AMPK通路防治肥胖T2DM成为当今及未来的重要研究方向，但此领域尚无系统总结与归纳。该文总结了AMPK信号通路的构成与调控及其影响肥胖T2DM的机制，对中医药调控AMPK信号通路防治肥胖T2DM的研究现状作一综述，以期对肥胖T2DM的中医诊治及新药研发提供参考。

Abstract

Obesity type 2 diabetes mellitus （T2DM） strengthens insulin resistance （IR） and metabolic abnormalities and significantly increases the risk of heart disease， cancer， and other diseases， and it is characterized by IR and malnutrition. As a metabolic regulation center， adenosine phosphate activated protein kinase （AMPK） mainly responds to the changes in intracellular serine/threonine kinase adenosine monophosphate （AMP） levels. After its activation， AMPK converts the cell metabolism mode from synthesis to decomposition to improve energy metabolism and acts on pathological conditions such as inflammation， ischemia， obesity， and aging. In recent years， a large number of studies have found that AMPK is an important target for the treatment of obesity T2DM. Traditional Chinese medicine（TCM） monomers/extracts and TCM formulas mainly affect the mammalian target of rapamycin （mTOR）， recombinant sirtuin 1 （SIRT1）， nuclear factor erythroid 2-related factor 2 （Nrf2）， nuclear factor kappa-B （NF-

B）， and other key signaling factors by regulating the AMPK signaling pathway， so as to achieve a variety of effects such as regulating metabolism and autophagy， reducing oxidative stress and inflammatory response， and treating obesity T2DM. It also has advantages such as multiple targets， comprehensiveness， and low toxicity. The regulation of the AMPK pathway by TCM in the prevention and treatment of obesity T2DM has become an important research direction at the present and in the future， but there is no systematic summary and induction in this field. Therefore， this article attempts to summarize the composition and regulatory mechanisms of the AMPK signaling pathway in affecting obesity. It provides a review of the current research status of TCM in regulating the AMPK signaling pathway for the prevention and treatment of obesity T2DM， so as to provide a reference for the diagnosis and treatment of obesity T2DM in TCM and the development of new drugs.

关键词

Keywords

references

AHMED B ， SULTANA R ， GREENE M W . Adipose tissue and insulin resistance in obese ［J］. Biomed Pharmacother ， 2021 ， 137 ： 111315 .

VAN ITALLIE T B . Obesity： Adverse effects on health and longevity ［J］. Am J Clin Nutr ， 1979 ， 32 （ 12 Suppl ）： 2723 - 2733 .

中华医学会糖尿病学分会 . 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］. 国际内分泌代谢杂志， 2021 ， 41 （ 5 ）： 482 - 548 .

PICHÉ M E ， TCHERNOF A ， DESPRÉS J P . Obesity Phenotypes， diabetes， and cardiovascular diseases ［J］. Circ Res ， 2020 ， 126 （ 11 ）： 1477 - 1500 .

GALLAGHER E J ， LEROITH D . Obesity and Diabetes： The increased risk of cancer and cancer-related mortality ［J］. Physiol Rev ， 2015 ， 95 （ 3 ）： 727 - 748 .

KAHN S E ， HULL R L ， UTZSCHNEIDER K M . Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes ［J］. Nature ， 2006 ， 444 （ 7121 ）： 840 - 846 .

WANG D ， YANG L ， LIU Y . Targeting AMPK signaling in the liver： Implications for obesity and type 2 diabetes mellitus ［J］. Curr Drug Targets ， 2022 ， 23 （ 11 ）： 1057 - 1071 .

ASLAM M ， LADILOV Y . Emerging role of cAMP/AMPK signaling ［J］. Cells ， 2022 ， 11 （ 2 ）： 308 .

DESJARDINS E M ， STEINBERG G R . Emerging role of AMPK in brown and beige adipose tissue （BAT）： Implications for obesity， insulin resistance， and type 2 diabetes ［J］. Curr Diab Rep ， 2018 ， 18 （ 10 ）： 80 .

胡雅琪，刘建和 . 中医药调控AMPK信号通路治疗心肌缺血再灌注损伤研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 13 ）： 213 - 221 .

黄劲，苏连杰，冯杰，等 . 中药单体调控AMPK通路防治NAFLD的研究进展［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 4 ）： 272 - 282 .

HARDIE D G ， SCHAFFER B E ， BRUNET A . AMPK： An energy-sensing pathway with multiple inputs and outputs ［J］. Trends Cell Biol ， 2016 ， 26 （ 3 ）： 190 - 201 .

HARDIE D G . AMPK-sensing energy while talking to other signaling pathways ［J］. Cell Metab ， 2014 ， 20 （ 6 ）： 939 - 952 .

HERZIG S ， SHAW R J . AMPK： Guardian of metabolism and mitochondrial homeostasis ［J］. Nat Rev Mol Cell Biol ， 2018 ， 19 （ 2 ）： 121 - 135 .

XIAO B ， HEATH R ， SAIU P ， et al . Structural basis for AMP binding to mammalian AMP-activated protein kinase ［J］. Nature ， 2007 ， 449 （ 7161 ）： 496 - 500 .

HARDIE D G ， CARLING D ， GAMBLIN S J . AMP-activated protein kinase： Also regulated by ADP？［J］. Trends Biochem Sci ， 2011 ， 36 （ 9 ）： 470 - 477 .

GARCIA D ， SHAW R J . AMPK： Mechanisms of cellular energy sensing and restoration of metabolic balance ［J］. Mol Cell ， 2017 ， 66 （ 6 ）： 789 - 800 .

HARDIE D G ， SCOTT J W ， PAN D A ， et al . Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system ［J］. FEBS Lett ， 2003 ， 546 （ 1 ）： 113 - 120 .

HARDIE D G ， ROSS F A ， HAWLEY S A . AMPK： A nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis ［J］. Nat Rev Mol Cell Biol ， 2012 ， 13 （ 4 ）： 251 - 262 .

AWAZAWA M ， UEKI K ， INABE K ， et al . Adiponectin suppresses hepatic SREBP1c expression in an AdipoR1/LKB1/AMPK dependent pathway ［J］. Biochem Biophys Res Commun ， 2009 ， 382 （ 1 ）： 51 - 56 .

DINDA B ， DINDA M ， ROY A ， et al . Dietary plant flavonoids in prevention of obesity and diabetes ［J］. Adv Protein Chem Struct Biol ， 2020 ， 120 ： 159 - 235 .

XIONG H ， WANG J ， RAN Q ， et al . Hesperidin： A therapeutic agent for obesity ［J］. Drug Des Devel Ther ， 2019 ， 13 ： 3855 - 3866 .

ZHANG Y ， WHALEY-CONNELL A T ， SOWERS J R ， et al . Autophagy as an emerging target in cardiorenal metabolic disease： From pathophysiology to management ［J］. Pharmacol Ther ， 2018 ， 191 ： 1 - 22 .

SINHA R A ， SINGH B K ， YEN P M . Reciprocal crosstalk between autophagic and endocrine signaling in metabolic homeostasis ［J］. Endocr Rev ， 2017 ， 38 （ 1 ）： 69 - 102 .

SO W Y ， LEUNG P S . Fibroblast growth factor 21 as an emerging therapeutic target for type 2 diabetes mellitus ［J］. Med Res Rev ， 2016 ， 36 （ 4 ）： 672 - 704 .

CHENG S ， LI S ， LEUNG P S . Fibroblast growth factor 21 stimulates pancreatic islet autophagy via inhibition of AMPK-mTOR signaling ［J］. Int J Mol Sci ， 2019 ， doi： 10.3390/ijms20102517 http://dx.doi.org/10.3390/ijms20102517 .

QIN L ， WANG Z ， TAO L ， et al . ER stress negatively regulates Akt/TSC/mTOR pathway to enhance autophagy ［J］. Autophagy ， 2010 ， 6 （ 2 ）： 239 - 247 .

OST A ， SVENSSON K ， RUISHALME I ， et al . Attenuated mTOR signaling and enhanced autophagy in adipocytes from obese patients with type 2 diabetes ［J］. Mol Med ， 2010 ， 16 （ 7/8 ）： 235 - 246 .

OZCAN U ， CAO Q ， YILMAZ E ， et al . Endoplasmic reticulum stress links obesity， insulin action， and type 2 diabetes ［J］. Science ， 2004 ， 306 （ 5695 ）： 457 - 461 .

JEONG Y T ， KIM Y D ， JUNG Y M ， et al . Low molecular weight fucoidan improves endoplasmic reticulum stress-reduced insulin sensitivity through AMP-activated protein kinase activation in L6 myotubes and restores lipid homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes ［J］. Mol Pharmacol ， 2013 ， 84 （ 1 ）： 147 - 157 .

YE J . Mechanism of insulin resistance in obesity： A role of ATP ［J］. Front Med ， 2021 ， 15 （ 3 ）： 372 - 382 .

ROVIRA-LLOPIS S ， BAÑULS C ， DIAZ-MORALES N ， et al . Mitochondrial dynamics in type 2 diabetes： Pathophysiological implications ［J］. Redox Biol ， 2017 ， 11 ： 637 - 645 .

SHAN Z ， FA W H ， TIAN C R ， et al . Mitophagy and mitochondrial dynamics in type 2 diabetes mellitus treatment ［J］. Aging （Albany NY）， 2022 ， 14 （ 6 ）： 2902 - 2919 .

O'NEILL H M ， HOLLOWAY G P ， STEINBERG G R . AMPK regulation of fatty acid metabolism and mitochondrial biogenesis： Implications for obesity ［J］. Mol Cell Endocrinol ， 2013 ， 366 （ 2 ）： 135 - 151 .

YANG J ， SUO H ， SONG J . Protective role of mitoquinone against impaired mitochondrial homeostasis in metabolic syndrome ［J］. Crit Rev Food Sci Nutr ， 2021 ， 61 （ 22 ）： 3857 - 3875 .

SINGH A ， KUKRETI R ， SASO L ， et al . Mechanistic insight into oxidative stress-triggered signaling pathways and type 2 diabetes ［J］. Molecules ， 2022 ， 27 （ 3 ）： 950 .

LIMA J ， MOREIRA N ， SAKAMOTO-HOJO E T . Mechanisms underlying the pathophysiology of type 2 diabetes： From risk factors to oxidative stress， metabolic dysfunction， and hyperglycemia ［J］. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen ， 2022 ， 874-875 ： 503437 .

JOHN A ， HOWARTH F C ， RAZA H . Exercise alleviates diabetic complications by inhibiting oxidative stress-mediated signaling cascade and mitochondrial metabolic stress in GK diabetic rat tissues ［J］. Front Physiol ， 2022 ， 13 ： 1052608 .

LES F ， CÁSEDAS G ， GÓMEZ C ， et al . The role of anthocyanins as antidiabetic agents： From molecular mechanisms to in vivo and human studies ［J］. J Physiol Biochem ， 2021 ， 77 （ 1 ）： 109 - 131 .

CHAWLA A ， NGUYEN K D ， GOH Y P . Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease ［J］. Nat Rev Immunol ， 2011 ， 11 （ 11 ）： 738 - 749 .

ARKAN M C ， HEVENER A L ， GRETEN F R ， et al . IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance ［J］. Nat Med ， 2005 ， 11 （ 2 ）： 191 - 198 .

ESSER N ， LEGRAND-POELS S ， PIETTE J ， et al . Inflammation as a link between obesity， metabolic syndrome and type 2 diabetes ［J］. Diabetes Res Clin Pract ， 2014 ， 105 （ 2 ）： 141 - 150 .

FULLERTON M D ， STEINBERG G R ， SCHERTZER J D . Immunometabolism of AMPK in insulin resistance and atherosclerosis ［J］. Mol Cell Endocrinol ， 2013 ， 366 （ 2 ）： 224 - 234 .

GALIC S ， FULLERTON M D ， SCHERTZER J D ， et al . Hematopoietic AMPK β 1 reduces mouse adipose tissue macrophage inflammation and insulin resistance in obesity ［J］. J Clin Invest ， 2011 ， 121 （ 12 ）： 4903 - 4915 .

ZHANG J ， HUANG L ， SHI X ， et al . Metformin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury and cell pyroptosis via AMPK/NLRP3 inflammasome pathway ［J］. Aging （Albany NY）， 2020 ， 12 （ 23 ）： 24270 - 24287 .

WANG F ， LIU Y ， YANG W ， et al . Adiponectin inhibits NLRP3 inflammasome by modulating the AMPK-ROS pathway ［J］. Int J Clin Exp Pathol ， 2018 ， 11 （ 7 ）： 3338 - 3347 .

SUN J P ， SHI L ， WANG F ， et al . Modified Linggui Zhugan decoction ameliorates glycolipid metabolism and inflammation via PI3K-Akt/mTOR-S6K1/AMPK-PGC-1 α signaling pathways in obese type 2 diabetic rats ［J］. Chin J Integr Med ， 2022 ， 28 （ 1 ）： 52 - 59 .

白煜，白宇宁，连凤梅 . 仝小林辨治肥胖型2型糖尿病脂代谢紊乱临证思路［J］. 中华中医药杂志， 2017 ， 32 （ 3 ）： 1114 - 1116 .

谢雪华，赵杰，牛森，等 . 温伟波教授立脾虚湿热论治疗肥胖2型糖尿病患者的经验［J］. 云南中医中药杂志， 2020 ， 41 （ 2 ）： 9 - 11 .

侣丽萍，龙艳，宋薇，等 . “动-定序贯八法”治疗消渴病的辨证施治思路［J］. 中国实验方剂学杂志， 2012 ， 18 （ 13 ）： 318 - 320 .

田梦源，范冠杰，冯惠燕 . 范冠杰教授“动定序贯八法”整体调治肥胖2型糖尿病经验［J］. 时珍国医国药， 2018 ， 29 （ 7 ）： 1747 - 1748 .

KIM E J ， JUNG S N ， SON K H ， et al . Antidiabetes and antiobesity effect of cryptotanshinone via activation of AMP-activated protein kinase ［J］. Mol Pharmacol ， 2007 ， 72 （ 1 ）： 62 - 72 .

TANG X ， ZHUANG J ， CHEN J ， et al . Arctigenin efficiently enhanced sedentary mice treadmill endurance ［J］. PLoS One ， 2011 ， 6 （ 8 ）： e24224 .

WU C ， LUAN H ， WANG S ， et al . Modulation of lipogenesis and glucose consumption in HepG2 cells and C2C12 myotubes by sophoricoside ［J］. Molecules ， 2013 ， 18 （ 12 ）： 15624 - 15635 .

CHEONG S H ， FURUHASHI K ， ITO K ， et al . Daidzein promotes glucose uptake through glucose transporter 4 translocation to plasma membrane in L6 myocytes and improves glucose homeostasis in type 2 diabetic model mice ［J］. J Nutr Biochem ， 2014 ， 25 （ 2 ）： 136 - 143 .

MOSER C ， VICKERS S P ， BRAMMER R ， et al . Antidiabetic effects of the Cimicifuga racemosa extract Ze 450 in vitro and in vivo in ob/ob mice ［J］. Phytomedicine ， 2014 ， 21 （ 11 ）： 1382 - 1389 .

GUO J ， TAO H ， CAO Y ， et al . Prevention of obesity and type 2 diabetes with aged citrus peel （Chenpi） extract ［J］. J Agric Food Chem ， 2016 ， 64 （ 10 ）： 2053 - 2061 .

KIM B ， KIM M S ， HYUN C K . Syringin attenuates insulin resistance via adiponectin-mediated suppression of low-grade chronic inflammation and ER stress in high-fat diet-fed mice ［J］. Biochem Biophys Res Commun ， 2017 ， 488 （ 1 ）： 40 - 45 .

SONG M Y ， JUNG H W ， KANG S Y ， et al . Atractylenolide Ⅲ enhances energy metabolism by increasing the SIRT-1 and PGC1 α expression with AMPK phosphorylation in C2C12 mouse skeletal muscle cells ［J］. Biol Pharm Bull ， 2017 ， 40 （ 3 ）： 339 - 344 .

LI J B ， ZHANG R ， HAN X ， et al . Ginsenoside Rg 1 inhibits dietary-induced obesity and improves obesity-related glucose metabolic disorders ［J］. Braz J Med Biol Res ， 2018 ， 51 （ 4 ）： e7139 .

LEE H S ， LIM S M ， JUNG J I ， et al . Gynostemma pentaphyllum extract ameliorates high-fat diet-induced obesity in C57BL/6N mice by upregulating SIRT1 ［J］. Nutrients ， 2019 ， 11 （ 10 ）： 2475 .

LEE H A ， CHO J H ， AFINANISA Q ， et al . Ganoderma lucidum extract reduces insulin resistance by enhancing AMPK activation in high-fat diet-induced obese mice ［J］. Nutrients ， 2020 ， 12 （ 11 ）： 3338 .

KIM H K ， JEONG J ， KANG E Y ， et al . Red pepper （ Capsicum annuum L.） seed extract improves glycemic control by inhibiting hepatic gluconeogenesis via phosphorylation of FoxO1 and AMPK in obese diabetic db/db mice ［J］. Nutrients ， 2020 ， 12 （ 9 ）： 2546 .

LAI L L ， LU H Q ， LI W N ， et al . Protective effects of quercetin and crocin in the kidneys and liver of obese Sprague-Dawley rats with Type 2 diabetes： Effects of quercetin and crocin on T2DM rats ［J］. Hum Exp Toxicol ， 2021 ， 40 （ 4 ）： 661 - 672 .

VANDANMAGSAR B ， YU Y ， SIMMLER C ， et al . Bioactive compounds from Artemisia dracunculus L. activate AMPK signaling in skeletal muscle ［J］. Biomed Pharmacother ， 2021 ， 143 ： 112188 .

JIANG Y ， FENG C ， SHI Y ， et al . Eugenol improves high-fat diet/streptomycin-induced type 2 diabetes mellitus （T2DM） mice muscle dysfunction by alleviating inflammation and increasing muscle glucose uptake ［J］. Front Nutr ， 2022 ， 9 ： 1039753 .

GAO L H ， LIU Q ， LIU S N ， et al . A refined-JinQi-JiangTang tablet ameliorates prediabetes by reducing insulin resistance and improving beta cell function in mice ［J］. J Ethnopharmacol ， 2014 ， 151 （ 1 ）： 675 - 685 .

LIU H K ， HUNG T M ， HUANG H C ， et al . Bai-Hu-Jia-Ren-Shen-Tang decoction reduces fatty liver by activating AMP-Activated protein kinase in vitro and in vivo ［J］. Evid Based Complement Alternat Med ， 2015 ， 2015 ： 651734 .

袁港 . 运腹降浊推拿法联合小陷胸汤改善肥胖2型糖尿病糖脂代谢紊乱的机制研究［D］. 长春：长春中医药大学， 2022 .

张淑芹，李彦杰，秦合伟，等 . 基于AMPK信号通路探讨参苓白术散改善肥胖型2型糖尿病小鼠的作用机制［J］. 中药材， 2022 ， 45 （ 11 ）： 2737 - 2742 .

郭宝英，王瑞青，郭彩红，等 . 固本降消汤联合达格列净经AMPK信号通路、沉默信息调节因子调治2型糖尿病伴肥胖的效果及机制探究［J］. 临床误诊误治， 2023 ， 36 （ 1 ）： 105 - 110，132 .

古丽若依·帕尔哈提，毛旭文，程路峰 . 基于网络药理学和体外实验验证探讨吲哚-3-甲醇治疗肥胖的作用机制［J］. 中国实验方剂学杂志， 2023 ， 29 （ 7 ）： 126 - 132 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

Mechanism of Mitochondrial Autophagy and Intervention of Traditional Chinese Medicine in Renal Fibrosis： A Review

Mechanism of Traditional Chinese Medicine Against Gouty Arthritis via Regulating Nrf2 Signaling Pathway： A Review

Chinese Medicine Regulates JAK2/STAT3 Signaling Pathway to Treat Ovarian Cancer： A Review

Signaling Pathways Related to Polycystic Ovary Syndrome and Regulation by Traditional Chinese Medicine： A Review

Mechanisms of Traditional Chinese Medicine in Treating Adenomyosis： A Review

Related Author

MIN Shuqi

ZHANG Chenghua

HE Qiwang

ZHANG Xinyue

LI Zhiyi

ZHU Meifeng

WANG Shenju

CHEN Siyi

Related Institution

Nanjing University of Chinese Medicine

Changzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine

College of Acupuncture and Orthopedics， Hubei University of Chinese Medicine

Hubei Shizhen Laboratory

Fujian University of Traditional Chinese Medicine

AI问答

Postal code：100700
Tel：010-84076882 Email：syfjx_2010@188.com
Technical support is provided by Beijing Founder electronics co., LTD 京ICP备11006657号-10 京公网安备11010802024621
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰