Zuoguiwan Treats Cyclophosphamide-induced Premature Ovarian Failure by Regulating SLC7A11/GPX4 Pathway to Inhibit Ferroptosis

ZHAO Min; ZHANG Jinrong; HUA Jianghuan; XIAO Min; ZHANG Zhihua; ZHU Biran

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20240903

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Zuoguiwan Treats Cyclophosphamide-induced Premature Ovarian Failure by Regulating SLC7A11/GPX4 Pathway to Inhibit Ferroptosis

更新时间：2024-07-31

- Zuoguiwan Treats Cyclophosphamide-induced Premature Ovarian Failure by Regulating SLC7A11/GPX4 Pathway to Inhibit Ferroptosis
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 30, Issue 17, Pages: 60-66(2024)
- 作者机构：
  
  1.湖北中医药大学基础医学院，武汉 430065
  2.湖北时珍实验室，武汉 430065
  3.湖北中医药大学中医药实验中心，武汉 430065
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20240903
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- Published：05 September 2024，
  
  Published Online：04 July 2024，
  
  Received：11 April 2024，
- 稿件说明：
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赵敏,张金融,华江环等.基于SLC7A11/GPX4通路调控铁死亡探讨左归丸对环磷酰胺所致卵巢早衰大鼠的影响[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(17):60-66.

ZHAO Min,ZHANG Jinrong,HUA Jianghuan,et al.Zuoguiwan Treats Cyclophosphamide-induced Premature Ovarian Failure by Regulating SLC7A11/GPX4 Pathway to Inhibit Ferroptosis[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(17):60-66.
赵敏,张金融,华江环等.基于SLC7A11/GPX4通路调控铁死亡探讨左归丸对环磷酰胺所致卵巢早衰大鼠的影响[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(17):60-66. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240903.

ZHAO Min,ZHANG Jinrong,HUA Jianghuan,et al.Zuoguiwan Treats Cyclophosphamide-induced Premature Ovarian Failure by Regulating SLC7A11/GPX4 Pathway to Inhibit Ferroptosis[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(17):60-66. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240903.

摘要

目的

通过铁死亡通路的变化，探讨左归丸对环磷酰胺所致卵巢早衰（POF）大鼠卵巢功能的影响机制。

方法

40只SD大鼠随机分为正常组、模型组、左归丸低、高剂量组（2、8 g·kg

-1

），每组10只。模型组、左归丸低、高剂量首日按50 mg·kg

-1

腹腔注射环磷酰胺（CTX），第2~15天按8 mg·kg

-1

剂量，制备卵巢早衰模型。造模后，各组给与相应剂量药物或生理盐水灌胃4周后，苏木素-伊红（HE）染色法观察各组大鼠卵巢组织病理变化；电镜扫描观察鼠卵巢组织的线粒体变化；生化法及酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测大鼠血清大鼠促卵泡素（FSH）、雌二醇（E

）、促黄体生成素（LH）、抗缪勒管激素（AMH）、丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和铁含量水平；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、重肽铁蛋白（FTH1）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）蛋白表达。

结果

与正常组比较，模型组大鼠卵巢组织中闭锁卵泡明显增多，且线粒体体积萎缩、碎裂、空泡化，线粒体内嵴减少或呈现松散、紊乱的形态；与模型组比较，左归丸高剂量组大鼠卵巢成熟卵泡增多，卵巢线粒体体积增大，空泡化症状减轻，嵴数量增多且排序整齐；与正常组比较，模型组大鼠的铁含量、MDA含量、FSH和LH浓度、GPX4蛋白、SLC7A11蛋白和FTH1蛋白的表达水平明显升高（

0.05，

0.01），SOD、CAT活力、E

和AMH浓度及ACSL4的表达明显降低（

0.05，

0.01）；与模型组比较，各给药组大鼠铁含量、MDA含量、FSH和LH浓度、GPX4蛋白、SLC7A11蛋白和FTH1蛋白的表达水平明显降低（

0.05，

0.01），CAT活力、E

和AMH浓度及ACSL4的表达明显升高（

0.05，

0.01）；其中，左归丸中剂量组CAT活力则升高，差异无统计学意义。

结论

左归丸可能通过调节SLC7A11/GPX4通路来抑制铁死亡的发生，从而改善POF大鼠的卵巢功能。

Abstract

Objective

To investigate the effect of Zuoguiwan on the ovarian function in the rat model of cyclophosphamide-induced premature ovarian failure （POF） based on the changes of ferroptosis pathway.

Method

Forty SD rats were randomized into blank， model， and low- and high-dose （2， 8 g·kg

-1

， respectively） Zuoguiwan groups， with 10 rats in each group. The rats in the other groups except the normal group were intraperitoneally injected with CTX at a dose of 50 mg·kg

-1

on the first day and 8 mg·kg

-1

from the second day to the fifteenth day for the modeling of POF. After modeling， the rats were administrated with corresponding drugs or normal saline by gavage for four weeks. Hematoxylin-eosin staining was performed to observe the pathological changes in the ovarian tissue. The mitochondria of the ovarian tissue was observed by electron microscopy. The serum levels of follicle-stimulating hormone （FSH）， estradiol （E

）， luteinizing hormone （LH）， anti-Mullerian hormone （AMH）， malondialdehyde （MDA）， catalase （CAT）， superoxide dismutase （SOD）， and iron ion were measured by biochemical methods and enzyme-linked immunosorbent assay. Western blot was employed to determine the protein levels of glutathione peroxidase 4 （GPX4）， solute carrier family 7 member 11 （SLC7A11）， ferritin heavy chain （FTH1）， and acyl-CoA synthetase long chain family member 4 （ACSL4）.

Result

Compared with the blank group， the model group showcased significantly increased atretic follicles， atrophied， fragmented， and vacuolated mitochondria， and reduced， loose， and disordered cristae in mitochondria. Compared with the model group， high-dose Zuoguiwan increased mature follicles， the volume of mitochondria in the ovary， alleviated the vacuolation， and improved the number and arrangement of mitochondrial cristae. Compared with the blank group， the modeling elevated the levels of iron， MDA， FSH， and LH， up-regulated the expression of GPX4， SLC7A11， and FTH1 （

0.05，

0.01）， decreased the activities of SOD and CAT， lowered the levels of E

and AMH， and down-regulated the expression of ACSL4 （

0.05，

0.01）. Compared with the model group， drug interventions lowered the levels of iron， MDA， FSH， and LH， down-regulated the expression of GPX4， SLC7A11， and FTH1 （

0.05，

0.01）， increased the activity of CAT， elevated the levels of E

and AMH， and up-regulated the expression of ACSL4 （

0.05，

0.01）.

Conclusion

Zuoguiwan may inhibit the occurrence of ferroptosis by regulating the SLC7A11/GPX4 axis， thereby improving the ovarian function of POF rats.

关键词

卵巢早衰铁死亡谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）溶质载体家族7成员11（SLC7A11）

Keywords

premature ovarian failureferroptosisglutathione peroxidase 4 （GPX4）， solute carrier family 7 member 11 （SLC7A11）

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