Bioinformatics Reveals Mechanism of Zuoguiwan in Treating Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Jinrong; LI Haotian; HUANG Hongming; DENG Ali; ZHAO Min

doi:10.13422/j.cnki.syfjx.20240906

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Bioinformatics Reveals Mechanism of Zuoguiwan in Treating Polycystic Ovary Syndrome

更新时间：2024-07-31

- Bioinformatics Reveals Mechanism of Zuoguiwan in Treating Polycystic Ovary Syndrome
  增强出版
- Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae Vol. 30, Issue 17, Pages: 77-86(2024)
- 作者机构：
  
  1.湖北中医药大学基础医学院，武汉 430065
  2.湖北中医药大学附属医院，武汉 430000
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.13422/j.cnki.syfjx.20240906
  CLC： R2-0;R22;R285.5;R289;R33
- Published：05 September 2024，
  
  Published Online：04 July 2024，
  
  Received：11 May 2024，
- 稿件说明：
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张金融,李浩天,黄鸿铭等.基于生物信息学技术探讨左归丸治疗多囊卵巢综合征的机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(17):77-86.

ZHANG Jinrong,LI Haotian,HUANG Hongming,et al.Bioinformatics Reveals Mechanism of Zuoguiwan in Treating Polycystic Ovary Syndrome[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(17):77-86.
张金融,李浩天,黄鸿铭等.基于生物信息学技术探讨左归丸治疗多囊卵巢综合征的机制[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(17):77-86. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240906.

ZHANG Jinrong,LI Haotian,HUANG Hongming,et al.Bioinformatics Reveals Mechanism of Zuoguiwan in Treating Polycystic Ovary Syndrome[J].Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae,2024,30(17):77-86. DOI： 10.13422/j.cnki.syfjx.20240906.

摘要

目的

该研究旨在利用现代网络药理学技术与液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）代谢组学技术探讨左归丸改善多囊卵巢综合征（PCOS）的潜在机制。

方法

该研究基于左归丸的活性成分及其治疗多囊卵巢综合征的潜在靶点进行生物信息学方法预测，将SD大鼠分为空白组（Con），PCOS模型制备组，采用来曲唑（1 mg·kg

-1

）灌胃+高脂饮食（HFD），建立PCOS大鼠模型并鉴定。造模结束后将PCOS模型制备组分为模型组（Mod）灌胃等量生理盐水、二甲双胍组（Met）灌胃300 mg·kg

-1

二甲双胍，左归丸组（Zgw）灌胃左归丸浓缩液（1.62 g·kg

-1

），记录体质量、发情周期，苏木素-伊红染色观察卵巢形态，酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定血清

促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、抗苗勒管激素（AMH）、睾酮（T）、雌二醇（E

）含量，计算LH/FSH比值，通过正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）对大鼠血清代谢组学进行分析，筛选代谢物的富集通路，联合网络药理学，进行关联分析，构建化合物-反应-酶-基因网络。

结果

数据库筛选出左归丸的503种潜在靶蛋白，以及5 843个多囊卵巢综合征的疾病基因，交集靶点共271个。基因本体（GO）富集分析涉及对脂多糖的反应等，京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集得到119条通路。动物实验发现与Con组比较，Mod组体质量、LH、AMH水平显著升高（

0.01），FSH水平差异无统计学意义，但LH/FSH比Con组显著升高（

0.01），雌激素水平显著下降（

0.01），囊性卵泡增多，与Mod组比较，Zgw组与Met组体质量显著下降（

0.01），Zgw组大鼠闭锁卵泡和囊性卵泡减少，成熟卵泡和黄体增多，颗粒层变厚。Zgw组大鼠血清T、FSH、LH、AMH、LH/FSH水平显著下降（

0.01），经左归丸治疗后，E

水平显著升高（

0.01）。代谢组学PCA与OPLS-DA结果显示Zgw组与Mod组之间差异有统计学意义，代谢差异物中，Zgw组中有26个代谢物上调，网络药理学KEGG富集通路与代谢物富集通路共有8条交集通路，拓扑分析结果涉及类固醇激素生物合成、甘油磷脂代谢等通路，构建化合物-反应-酶-基因网络发现了关键靶点为蛋白激酶B1（Akt1）、表皮生长因子受体（EGFR）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）。

结论

左归丸通过调控类固醇激素生物合成途径改善了激素水平，促进了卵泡的生成与发育，进而改善了卵巢功能，这可能是其治疗PCOS的潜在机制。

Abstract

Objective

To explore the potential mechanism of Zuoguiwan in ameliorating polycystic ovary syndrome （PCOS） by network pharmacology and liquid chromatography-mass spectrometry （LC-MS）-based metabolomics.

Method

The active ingredients and potential targets of Zuoguiwan for treating PCOS were predicted by bioinformatics. SD rats were assigned into a control group and a modeling group. The rat model of PCOS was established by gavage with letrozole （1 mg·kg

-1

） combined with feeding with a high-fat diet. At the end of modeling， the modeled rats were assigned into model （normal saline）， metformin （300 mg·kg

-1

）， and Zuoguiwan （concentrate 1.62 g·kg

-1

） groups. The body weight and oestrous cycle of each rat were recorded， and the ovary was stained with hematoxylin and eosin for observation of ovarian morphology. Enzyme-linked immunosorbent assay was employed to determine the serum levels of follicle-stimulating h

ormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， anti-mullerian hormone （AMH）， testosterone （T）， and estradiol （E

）， and the LH/FSH ratio was calculated. Serum metabolomics of rats was conducted by orthogonal partial least squares-discriminant analysis （OPLS-DA） to screen the metabolite-enriched pathways. Furthermore， network pharmacology and association analysis were employed construct the compound-response-enzyme-gene network.

Result

A total of 503 potential targets of Zuoguiwan and 5 843 targets of PCOS were screened out， with 271 common targets. The Gene Ontology enrichment analysis revealed that the common targets were involved in the response to lipopolysaccharide， etc.， and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment yielded 119 pathways. Animal experiments showed that compared with the control group， the model group presented increased body weight （

0.01）， elevated LH and AMH levels （

0.01）， increased LH/FSH ratio （

0.01）， lowered E

level （

0.01）， and increased cystic follicles. Compared with the model group， Zuoguiwan and metformin decreased the body weight （

0.01）， reduced atretic follicles and cystic follicles， increased mature follicles and corpus luteum， and thickened the granulosa layer. Moreover， Zuoguiwan lowered the T， FSH， LH， and AMH， and LH/FSH levels （

0.01） and elevated the E

level （

0.01）. The principal component analysis and OPLS-DA in metabolomics showed that the differential metabolites between Zuoguiwan and model groups included 26 up-regulated metabolites in the Zuoguiwan group. There were 8 common pathways predicted by the KEGG enrichment analysis in network pharmacology and the metabolite enrichment in metabolomics. The results of topological analysis revealed the pathways of steroid hormone biosynthesis and glycerol-phospholipid metabolism， and the constructed comp

ound-response-enzyme-gene network revealed that the key targets were protein kinase B1 （Akt1）， epithelial growth factor receptor （EGFR）， prostaglandin-endoperoxide synthase 2 （PTGS2）， and mitogen-activated protein kinase 1 （MAPK1）.

Conclusion

Zuoguiwan regulated the steroid hormone biosynthesis pathway to recover hormone levels， promote follicle production and development， and improve ovarian function， which may be the potential mechanism of this medicine in treating PCOS.

关键词

左归丸多囊卵巢综合征网络药理学代谢组学类固醇激素生物合成途径

Keywords

Zuoguiwanpolycystic ovary syndromenetwork pharmacologymetabolomicssteroid hormone biosynthesis pathway

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