喷雾干燥最早提出于19世纪初期［1］，以瞬时干燥、适用范围广、可连续化操作等特点广泛用于医药和食品领域［2-3］。在喷雾干燥过程中，液体经雾化作用形成雾滴，热空气（或氮气）与雾滴接触并使其瞬间干燥，干燥过程集浓缩、干燥、粉碎等步骤于一体，耗时短［4-5］，且制得粉体均匀［6］。由于雾滴与热空气的接触时间短且蒸发过程中放热，物料的温度不超过高温空气湿球温度，因此不会影响物料内在质量，适于中药热敏性物质的干燥［7］。中药提取液成分复杂，部分中药提取液含较多糖类物质，溶液黏性大、喷雾干燥过程易发生黏壁，并且由于糖类中多羟基的存在，导致干燥粉末易吸湿［8］；喷雾干燥后的粉体粒子粒径较小、比表面积大，导致流动性较差［9］。针对喷干粉体物理性质存在的这些问题，目前喷雾技术已经从单纯的干燥去除水分转为定向粒子设计［10］，即在质量源于设计（QbD）理念指导下，根据物料特性，通过添加辅料改变处方组成和优化喷雾干燥工艺参数，以实现获得满足需要的粉体性质的目标［11］。随着粉体日渐成为一种常用的物料形式，尤其对于中药，如配方颗粒的原料为中药浸膏粉，中药浸膏粉通过喷雾干燥制备得到，因此喷雾干燥技术对制备得到的粉体有着至关重要的作用。基于此，笔者拟梳理影响喷雾干燥粉体性质的因素，包括料液性质、工艺参数、装备因素等方面；介绍描述喷雾干燥过程的机制模型，如计算流体力学（CFD）、热力学模型等；并总结近年来喷雾干燥技术在中药粉体制备和粉体改性中的应用，以期更好地促进该技术在中药生产过程中的应用。1 中药喷雾干燥过程影响因素喷雾干燥过程包括3个步骤，即雾化、干燥和分离。料液泵入雾化器中，雾化器将溶液分散成细小液滴，与高温的干燥介质接触后，溶剂挥发而干燥，成为粉末状、颗粒状、空心球状等形态的干燥制品，随后这些干燥制品被气流带入旋风分离器收集。喷雾干燥过程的影响因素包括料液性质、工艺参数和装备因素等，通过调控相关参数可实现粉体结构的修饰和改进［12］，进而影响粉体理化性质和产品性能。1.1　料液性质1.1.1　料液黏度喷雾干燥技术以其高效的干燥效率，已经成为了中药生产中常用的干燥方法，尤其是在中药提取物的干燥中应用广泛，如中药配方颗粒的生产过程。但中药经提取、浓缩后得到的浓缩液中含糖类、胶类或黏液质较多时，会导致溶液黏度增大［13-14］，而高黏度液体会阻碍液体蒸发，影响喷雾干燥的效果。陈建文等［15］发现黏度是雾化过程中液滴分散的阻力，当液体黏度较大时，大液滴不易被打碎，雾化效果降低。李佳璇等［16］研究了66种中药水提液物理性质与雾滴粒径分布的关系，发现中药水提液的动力黏度是雾化过程中雾滴粒径变化的重要因素，并且可根据动力黏度推算雾滴的中位粒径。而料液浓度、相对密度等其他物理性质对雾滴粒径则无显著影响。1.1.2　料液表面张力在喷雾干燥过程中，雾化液滴表面张力与粉体形成过程密切相关，会影响粒径大小与形态［17-18］。王维德［19］发现与溶液黏度、密度等参数相比，表面张力直接影响传质面积，进而影响传质过程。宋勇等［20］研究结果表明液体表面张力较小时，分子间吸引力降低，容易被雾化成小液滴，并导致颗粒粒径细化。BREINLINGER等［21］使用离散元法与CFD结合对颗粒形成过程进行模拟，发现溶液表面张力与黏度会影响粒子形态；当表面张力大于黏度时，液体表面受到收缩作用力，导致粒子间接触产生塑性变形，经重排后，粒子间连接紧密，产生致密的粒子结构。1.1.3　料液浓度提取液的料液浓度也是影响喷雾干燥制得粉体的收率、粒径和水分等的关键因素［22-23］。对于中药提取液来说，浓度较大时，单位体积内固体含量多，粒子易聚集在一起，导致粒径增大，且粉体存在干燥不完全、水分超标的风险。料液浓度过低时，单位体积内固体含量较低，导致收率降低。孙静涛等［24］对枸杞子浆进行喷雾干燥时发现，进料体积分数为25%可使集粉率最高，粉体水分含量最低；而进料体积分数25%或25%均会导致枸杞子浆干燥不完全，集粉率降低，粉体水分含量高且黏壁现象严重。1.1.4　料液组成料液组成成分及其比例可在一定程度上决定料液的理化性质［25-26］。在中药提取物中，除有效成分外，尚存在一些无活性但可影响药物物理性质的伴生物质［27］，如淀粉、多糖、果胶等。伴生物质与有效成分协同参与喷雾干燥过程，可起到保护有效成分不受损失、改变颗粒结构等作用，体现中药“药辅合一”特点。如在部分中药醇提物中，大分子糖类的去除使小分子糖和有机酸的比例增多，导致醇提物黏壁现象相比水提物更为明显［28］。在中药提取液中加入适当辅料进行喷雾干燥共处理，可改善粉体结构和性质。GOËLO等［29］使用果胶、菊粉和黄原胶等多糖类物质作为包封材料，运用喷雾干燥法制备姜黄素微球，结果表明该载体系统可明显提高姜黄素的稳定性，其中菊粉制备的微球释放速率最高。MAHBOUBEH等［30］在黑桑葚提取物中加入水溶性强的麦芽糊精较多时，麦芽糊精-黑桑葚复合粉体的水溶性增加，麦芽糊精可以在粉体表面形成一层膜，阻碍蒸发，加入比例过多则会导致产品的干燥不完全，因此需对麦芽糊精的加入比例控制在合适范围内。1.2　工艺参数［31-33］1.2.1　进料速度进料速度对喷雾干燥的收率会产生影响，当进料速度较大时，单位时间内进入干燥室的雾滴量增加，干燥空气并不能立即将液体干燥成固体，导致液体干燥不完全，粉体水分增加，收率降低［34-35］。对于黏性较大物料，进料速度过慢时，物料在进料管中沉淀黏结，导致物料浪费和干燥不均匀的问题，若物料沉积在雾化器内，会导致雾化器堵塞，使操作无法正常进行。1.2.2　雾化压力在喷雾干燥生产中，按照雾化原理的不同可将雾化器分为气流式、压力式和离心式3种［36］。中药提取液黏度较大，多使用气流式和离心式雾化器［37］。以气流式雾化器为例来说明压力对喷雾干燥的影响，气流式雾化器是利用压缩空气（或水蒸气）高速从喷嘴喷出与另一通道输送的料液混合，利用空气（或水蒸气）与料液两相间相对速度不同产生摩擦力，把料液分散成雾滴［38］。压缩空气压力对喷雾干燥效果的影响主要有两方面［39］，一方面是对收率的影响，如随着压力增大，喷雾角度减小，减少粉体黏壁几率，从而提高收率。另一方面是对粒径的影响，喷雾压力增大时，用以打碎雾滴的能量增加，可以雾化成更小的微滴，水分蒸发后粉体的粒径也小［40］。王优杰等［41］研究不同雾化压力在不同雾化垂直距离下对粒径的影响时，发现同一垂直距离下，随着雾化压力的增加，雾滴粒径减小。FOCAROLI等［42］采用响应面法得出了相似结论，即在雾化压力、料液浓度、给料速度3个影响粒径的因素中，雾化压力对粒径的影响最大，且雾化压力增大，粉体粒径减小。1.2.3　进风温度和出风温度喷雾干燥过程进风温度多控制在120~200 ℃，进风温度高低与输入能量大小有关，会影响喷雾干燥过程的效率和能耗［43-45］。进风温度越高，蒸发能量则越大，不仅可使颗粒干燥充分、水分少，而且所得粉体黏结性较低、粒径分布均匀、收率高；反之粉体黏性增强，甚至出现聚集现象［46］，导致收率降低。但也有研究表明随着温度的增加，收率反而降低［47］，原因主要与物料的玻璃化转变温度（Tg）有关，当进风温度高于物料的Tg时，粉体变黏，导致干燥室黏壁较多，收率降低。此外，进风温度会影响粒子的形态，如进风温度高时，颗粒表面瞬间干燥，产生具有光滑坚硬表面的粒子，而较低的进风温度，粒子表面较潮湿，进入到干燥塔低温区域时内部产生收缩，导致产生皱缩颗粒［39，48］。出风温度通常受进风温度的影响，增加进风温度可以使出风温度随之增加［49］。由于排出气体与最终喷干粉体直接接触，为防止高温对粉体成分的影响，通常将出风温度控制在50~90 ℃。1.3　装备因素喷雾干燥装备参数如雾化器和干燥器的几何形状等也会影响干燥效果［50］。李翔宇等［51］模拟了不同的雾化器材质和气体进入干燥塔方式对干燥效果的影响，结果表明旋流式干燥塔比直流式干燥塔的干燥效果好；且液滴的尺寸和分布受材料阻力系数的影响，据此可开发不同的喷头来控制雾滴尺寸。黄安涛［52］以DC300型干燥塔为研究对象，通过干燥塔内的耦合流场研究，提出了塔体最小有效尺寸概念，优化了塔体结构，为干燥塔的合理设计提供了依据。喷雾干燥粉体的粒径较小，导致操作过程易产生跑粉现象，即粉体随气体排出，不易收集，造成收率降低。可根据粒径特点研发合适的收集器，常规的喷雾干燥旋风分离器收率在30%~50%，纳米喷雾干燥高压静电分离器收率则可达到90%以上［53］。2 中药喷雾干燥过程模拟模型在实际操作中，由于喷雾干燥过程较为复杂且操作环境密闭，无法对该过程直接研究，因此对于喷雾干燥过程的研究目前多采用模型模拟的方法。该过程属于典型的气-固两相问题，国内外学者多使用CFD、热力学模型进行过程建模仿真和机制研究，除此之外，也有使用分子尺度粗粒化模型预测颗粒表面形貌的演变过程［54］、采用群体粒数衡算模拟液滴粒度分布的变化规律［55］、运用比能耗模型分析影响喷雾干燥能耗的因素［56］等。2.1　CFDCFD通过使用计算机求解流体流动过程中动量、能量及质量的方程组，近似模拟流场各个位置变化规律［57］。CFD可用来模拟喷雾干燥行为、优化过程和装备参数［58-59］。HUANG等［60］使用CFD对旋转喷雾雾化场进行模拟，运用标准κ-ε模型、重正化群（RNG）κ-ε模型、可实现κ-ε模型和雷诺应力模型4种不同模型进行测试比较，模拟了两相涡流流动，结果表明模拟气流速度、温度、气流分布和液滴轨迹等与实验结果一致，说明RNG κ-ε模型的预测精度最高。吴中华等［61］将气-粒两相理论与CFD相结合，建立了喷雾干燥室内气-粒两相湍流流动模型，模拟了脉动燃烧喷雾干燥过程（由脉动燃烧器产生高速脉冲气流将料液雾化成雾滴），得到了气流温湿度分布图和颗粒运动轨迹图。喷雾干燥过程中易发生物料的黏壁，通过模拟干燥塔内的气流分布情况，可以减少物料的黏壁现象。ALESSANDRO等［62］选择不同规格麦芽糊精（DE12型和DE21型）为研究对象，根据颗粒位置随时间的变化，使用CFD模型确定了每个颗粒达到黏性温度的时间间隔和位置，识别出可能的黏性区域。研究发现黏结区域的大小取决于物料Tg及液体流速等操作条件。DE21型麦芽糊精具有较低的Tg，黏结性较大，其黏结区域随液体流量的增加而增大。2.2　热力学模型喷雾干燥属于高耗能过程，且热力学机制复杂，采用模型模拟热力学参数的变化，可为过程节能提供参考。戴命和等［63］根据质平衡原理、热平衡原理和牛顿定律推导了逆流喷雾干燥过程的一维双向静态热力学数学模型，使用MATLAB软件仿真分析后，发现增大空气量比、提高进风温度能取得更好效果。AGUIRRE-ALONSO等［64］使用状态空间热力学模型研究氮气（N2）-乙醇-水-固体三相间界面的作用关系，发现热泵-N2的添加相比传统喷雾干燥系统，可将热效率由30%提升到50%。3 喷雾干燥在中药中的应用3.1　制备中药粉体近年来，喷雾干燥技术在中药复方和单味中药粉体制备中的应用均有报道，如秦艽配方颗粒［65］、参蒲盆炎颗粒［66］、温经止痛方［67］等复方制剂中间体的制备，以及金盏菊花提取物［68］、玫瑰茄提取物［69］、菊芋提取物［70］等单味中药或药用植物提取物粉体的制备。制备的中药粉体的性质与喷雾干燥过程参数密切相关，需综合考虑各类参数以制备得到满足目标的粉体。徐思宁等［71］采用QbD建立了秦七风湿方喷雾干燥工艺设计空间，确定在进风温度140~150 ℃，料液质量浓度0.2~0.3 g·mL-1的条件下，可制备具有良好水溶性和润湿性的粉体。3.2　中药提取物的改性在中药提取液中加入适宜辅料进行喷雾干燥共处理，对中药粉体结构和性质进行物理修饰，可产生具有良好粒径、粒形、颗粒孔隙，以及优良的流动性和可压性的粉体［72-73］。如针对中药提取液喷雾干燥过程黏壁问题，肖兰英等［74］利用响应面法优选喷雾干燥工艺条件，以料液密度1.10 g·mL-1、进料速度20 r·min-1、进风温度150 ℃、辅料（β-环糊精）占比17%的工艺制备了不黏壁、收率高的黄芪通便颗粒。表1总结了中药粉体改性示例［75-78］。如在熟地黄提取液中添加麦芽糊精、微粉硅胶等，可降低粉体的黏性和吸湿性；在金银花提取物中添加麦芽糊精可改善水溶性等。10.13422/j.cnki.syfjx.20211954.T001表1喷雾干燥辅料在中药粉体改性中的应用示例Table 1Application examples of spray drying excipients in modification of traditional Chinese medicine powders研究对象辅料辅料作用参考文献巴戟天、枸杞子、熟地黄提取物麦芽糊精、微粉硅胶、微晶纤维素抗黏、提高可压性、降低吸湿性［75］金银花提取物麦芽糊精增强水溶性［76］猕猴桃提取物羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、海藻酸钠、麦芽糊精助干剂、降低水分含量、改善黏壁［77］忍冬藤、甘草、大血藤等提取物聚维酮、羟甲基淀粉钠快速崩解、增加生物利用度［78］3.3　制备微囊微囊是指利用天然或人工合成的高分子材料作为囊材，将固体或液体包裹在其中形成微型胶囊［79］。针对易氧化、易挥发、吸湿性较强且不易保存的药物成分，使用淀粉、改性淀粉、阿拉伯胶、芦荟胶、壳聚糖等聚合物作为囊材包裹［80］，可提高药物稳定性，方便运输和储存。喷雾干燥制备微囊的主要方法包括液滴喷雾干燥和流化床喷雾干燥。液滴喷雾干燥将囊心和囊材混合液分散成雾滴，遇热气流迅速蒸发干燥成微囊［81］，是微囊制备最常用的方法。FERREIRA等［82］使用葛根淀粉与阿拉伯胶混合作为囊材保护物理稳定性不强的黑莓提取物，优化干燥条件后，以进风温度143 ℃和药辅比1∶1.78得到高收率、水溶性较强、吸湿性低的微囊，提高了黑莓提取物的保存期。中药含有大量生物碱类、萜类和黄酮类物质时，会导致药物的苦味较强，患者较难接受，王优杰等［41］以复方双黄连为模型药物，采用Eudargit E100作为囊材，优化喷雾干燥工艺条件，结果制备的微囊的掩味效果良好，基本无苦味，且载药量较大，易于生产。此外，微囊类制剂可以定位靶细胞，延长药物释放而对正常组织无损害，常用于癌症的治疗。3.4　制备无定形固体分散体无定形固体分散体是指药物以无定形形态分散于固体载体中，产生单一、均相的分散体系［83-84］。高度分散产生的无定形粉体相对于晶体药物而言，不受晶格的束缚，与溶剂的接触面积增加，可提高亲水性，改善药物的溶出性能［85］。喷雾干燥是制备固体分散体的有效技术，可实现极快的溶剂蒸发，从而将含活性药物组分（API）的溶液快速蒸发转变为含API的固体颗粒，溶剂蒸发动力学有助于固体分散体的形成［84］。某些中药活性成分具有溶解性、稳定性差的缺点，导致生物利用度较低，如作为天然食物着色剂的姜黄素具有低亲水性、pH和热不稳定性的特点，限制其在富含水分的食品系统中的应用。喷雾干燥技术制备包含有不同聚合物和表面活性剂的姜黄素固体分散体，可提高姜黄素分散体的亲水性［86-87］，根据加入聚合物的不同（聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等）可不同程度降低分散体对pH和温度的敏感性［88］。除姜黄素外，穿心莲内酯［89］、葛根素［90］、山楂叶总黄酮［91］等中药有效成分或有效部位，均可通过制备固体分散体来提高生物利用度。3.5　制备肺部吸入制剂肺部吸入制剂中空气动力学直径在1~5 μm的粒子可有效沉积在肺部，进而发挥作用［92］，但该范围内的粒子由于粒径较小，导致粒子间易黏结，流动性、分散性差。为解决这个问题，通常使用辅料与药物共同混合制备以改善药物粉体物理性能，不同制备方法会产生辅料包覆效果不同的粒子，喷雾干燥制备的粒子具有载药量高［93］、流动性强、分散性好的特点，且辅料对药物的包覆作用优于简单混合。在肺部吸入制剂的制备中，目前使用喷雾干燥结合冷冻干燥技术较多，主要是保证药物成分不受损失同时粉体粒径能满足要求，制备过程是通过雾化器将溶液雾化成小液滴，经低温作用，液滴被冷冻，形成冻结颗粒，最后升华过程使冻结颗粒变为干燥颗粒，制得粒子具有粒径小、分布窄、流动性好的特点［94］。目前胰岛素［95-96］、返魂草素［97］、穿山龙薯蓣皂苷［98］等成分已被开发为吸入粉雾剂以治疗糖尿病、肺水肿等疾病。4 总结及展望本文综述了影响喷雾干燥效果的多种因素，包括料液性质、工艺参数和装备因素。介绍了CFD和热力学模型在喷雾干燥过程虚拟仿真中的应用。目前在QbD理念指导下，通过设计并优化工艺条件，可制备得到满足目标需求的复方和单味中药粉体。同时，进一步介绍了部分用于中药粉体改性的常用药用辅料，如采用麦芽糊精或微粉硅胶改善黏壁、提高收率，利用微晶纤维素提高可压性，运用聚维酮或羟丙甲纤维素增加制得粉体稳定性等。此外，喷雾干燥技术可作为微囊等中药新型给药系统的制剂技术。针对中药喷雾干燥研究和应用现状，以下内容值得关注：①借鉴材料科学四面体（MST）［99］方法分析喷雾干燥过程、粉体结构、粉体性质和目标产品性能之间相互作用关系，见图1，对喷雾干燥过程而言，产品性能（如粉体流动性、可压性、稳定性等）由粉体基本性质（如粒径分布、机械性质、静电性质等）决定，而粉体性质则是由粉体的材料结构（如核壳结构、多孔结构等）决定，“结构-性质”的关系是MST的核心［12］，而目前中药喷雾干燥研究多聚焦于喷雾干燥过程对产品性能的影响，对于中药复杂成分体系的喷雾干燥过程如何影响中药粒子结构，进而影响粉体宏观性质，尚需深入研究。②为了克服中药粉体物性缺陷，在料液中添加辅料进行喷雾干燥共处理，以改变或改善粉体产品的性能，是中药喷雾干燥研究的热点，如何根据中药提取液组成和性质筛选适宜的辅料和用量尚需进一步总结规律，为中药粉体定向设计提供指导。③采用CFD等计算机模拟和仿真方法研究过程机制，促进喷雾干燥装备设计改进、能源的循环利用等，以降低能耗和提高生产效率。10.13422/j.cnki.syfjx.20211954.F001图1喷雾干燥过程影响因素的材料科学四面体分析Fig. 1Analysis of factors affecting spray drying process based on tetrahedron analysis in material science