难治性心绞痛（RA）是指在阻塞性冠状动脉疾病（OCAD）存在的情况下，因可逆性缺血而出现持续时间不少于3个月的持久心绞痛症状，且通过使用二线和三线药物、旁路移植术及支架植入术等治疗方法后疗效不佳［1］；同时也包括由冠脉痉挛（CAS）、冠脉微循环功能障碍（CMVD）导致的非阻塞性冠状动脉疾病（NOCAD）［2］。RA影响阻塞性和NOCAD患者的临床结局。据调查，冠心病中RA的发病率占5%~10%，此类患者1年内的死亡率约为3.9%，9年内的死亡率为32.6%［3］，随着更先进的CAD、多重合并症和人口老龄化，RA的发病率正在增长。RA属中医学“胸痹”“心痛”范畴中的“久心痛”，主要临床表现有心悸、气短、胸部闷痛、头晕、面色晦暗、面色偏白、神疲乏力。目前，RA患者中常见中医证型依次为气虚血瘀证、痰阻心脉证、心血瘀阻证、气滞血瘀证、心肾阴虚证、阳气虚衰证、气阴两虚证、阴寒凝滞证，苔白、舌紫暗或暗红、脉细涩等舌脉象也较为常见［4］，可见“瘀”在RA的发病中居于主要地位。长期积聚的瘀血在体内会化为热毒，且RA迁延难愈、易于变化，这与毒邪致病的特点类似。“因瘀致毒，瘀毒致变”是陈可冀院士及其团队提出的CAD的关键病机［5］，本文将从“瘀毒”理论角度来探讨RA的病因病机及中医药防治策略，以期为RA的临床诊疗提供新的思路和方法。1 RA的发病机制1.1　CMVDCMVD即冠状动脉微循环的结构和（或）功能发生异常，致使冠脉微血管阻力异常，而不能用冠状动脉病变来诠释的一种心肌灌注损伤的病理表现［6］。冠状动脉微循环主要由直径500 μm的小冠状动脉组成，是冠状动脉的阻力血管，生理条件下可根据心肌代谢的需求调节炎症反应、氧化还原反应、血管张力和血流量，保证心肌的氧供及血流灌注［7］。微血管结构异常：平滑肌增生、肥厚或胶原沉积冠脉微血管管壁增厚，血管内径缩小，血流阻力增加；冠脉微血管床损伤，则此处进行的氧气和营养物质的交换受阻，为对抗管床损伤出现的血容量降低，则其余血管床收缩；微血管纤维化导致管内压力、剪切力升高，微循环的血流动力学异常，三者均可导致微循环阻力增加，心肌灌注不足而缺血、缺氧引发心绞痛［8］。微循环的功能异常：庽内皮细胞依赖性血管舒张异常：与一氧化氮（NO）的生成和释放减少、降解增加［9］，以及内皮祖细胞（EPCs）的缺乏有关［10］。内皮细胞功能异常时，内皮型NO合成减少，线粒体内活性氧堆积，氧化应激反应增加，NO被过度降解，使内皮依赖性冠脉微血管舒张功能障碍，引起血管过度收缩［11］，同时也促进炎症反应、血小板黏附与聚集、血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖与迁移等与动脉粥样硬化（AS）相关的病理反应，加快OCAD的进程。②非内皮细胞依赖性血管舒张异常：主要与VSMCs的功能障碍、对NO的反应性减弱及血管紧张素Ⅱ等缩血管物质释放增加［12-13］的病理反应有关。③冠脉微血管缩窄：部分血管活性物质的释放增加，选择性地引起微血管收缩和心肌缺血缺氧。④微血管阻塞：粥样斑块破裂产生的碎屑阻塞微血管；或炎症介质和血栓素等物质释放增加，使毛细血管痉挛，引发血小板聚集、黏附，微血栓阻塞冠脉微血管，导致冠脉微循环障碍。1.2　CASCAS指心外膜冠状动脉或冠状微血管短暂的过度收缩，使血管完全或不完全性闭塞，导致冠脉灌注减少，引起心肌缺血。研究表明CAS的发生与氧化应激、内皮细胞功能障碍、轻度慢性炎症反应、微血管内血栓、VSMCs的高反应性及乙醛脱氢酶2的活性等因素有关，其中VSMCs的高反应性占据主要地位［14］。肌球蛋白轻链（MLC）的激酶和磷酸酶可通过磷酸化、去磷酸化来调控VSMCs的收缩和舒张［15］。RhoA/Rho-kinase可通过抑制MLC磷酸酶来增强MLC磷酸化，提高VSMCs对钙离子的敏感性和血管活性物质的反应性，诱发VSMCs的过度收缩，使冠状动脉痉挛性收缩；还可增加活性氧自由基的生成，进而加快心血管疾病的进展［16］。NO生成减少或降解过度是导致CAS的另一个主要原因［17］。生理条件下乙酰胆碱可激活内皮细胞M胆碱受体，促使内皮依赖性舒张因子NO的释放，从而松弛血管平滑肌、扩张冠脉、增加血流量［18］。异常的炎症反应及氧化应激等均可导致内皮细胞损伤，致NO释放异常和NO降解过度，使血管得不到充分的舒张，同时促进血管收缩因子（如血管紧张素Ⅱ和内皮素Ⅰ）的合成，引起血管病理性收缩。CAS、CMVD或二者合并引起的RA，虽有血管狭窄，但并不符合手术指征，常规的药物治疗方案可在一定程度上改善心肌缺血，减少心绞痛发作，但并不能达到满意的治疗效果。1.3　OCADOCAD导致心绞痛的主要病理基础是冠状动脉AS导致管腔狭窄、阻塞，而引起心肌缺血、缺氧，其与炎症反应、脂质沉积、血栓形成、氧化应激等机制相关。炎症细胞浸润是冠状动脉AS的病理特点，是粥样斑块形成的重要因素，持续的炎症刺激可释放多种炎症细胞因子和介质，引起巨噬细胞聚集与极化、单核细胞聚集与黏附、平滑肌细胞的增殖和迁移［19］，加重血管内皮的炎症反应及AS斑块的形成。聚集于血管内皮下单核细胞分化成巨噬细胞并吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）演变成泡沫细胞［20］，从而加重内膜的脂质沉积，形成脂质斑块或血栓，导致管腔狭窄，循环血量减少。内皮功能障碍是AS血栓形成的重要的诱发因素。炎症反应可损伤血管内皮，刺激血小板黏附、聚集形成血栓；不稳定的粥样硬化斑块破裂或冠状血管成形术后血管内膜发生改变，可释放出血小板黏附因子等促血栓形成物质，加速AS血栓形成［21］，阻塞管腔，引起缺血、缺氧。氧化应激损伤内皮细胞，使NO生成减少，并生成大量的活性氧（ROS）与NO结合，致NO生物利用度降低［22］，引起内皮依赖性的血管舒张和收缩功能紊乱，破坏AS防御机制；内皮细胞损伤后通透性增加，LDL在内皮下积聚并生成ox-LDL，促进泡沫细胞的聚集，推动AS斑块的形成。氧化应激亦可通过激活炎症因子间接损伤内皮细胞，减少脂质斑块内胶原合成，导致斑块的纤维帽变薄、斑块不稳定，增加AS性血栓形成事件发生率。2 RA顽固难愈的本质RA与常规心绞痛的病理根源均为心肌供、需氧失衡，引起心肌暂时性的缺血、缺氧致使胸部不适或发作性胸痛，以及手臂、颈部和颌下部位的牵涉痛等一系列严重的症状［23］。与常规心绞痛不同的是，RA患者通常有多次冠状动脉搭桥和/或经皮冠状动脉介入治疗等血管重建手术的病史，或有严重弥漫性的AS等冠脉结构变化，或伴有严重左心功能不全等合并症，手术风险较高，不宜再次进行手术［24］。而且经过长时间的降脂、稳定斑块、抗炎、调节免疫等方面的药物治疗，RA患者对硝酸盐、钙通道及肾上腺素受体阻滞剂等常规的药物已产生了耐药性，再加上药物的不良反应，致RA患者不能从传统的药物治疗中获益，终成顽固难愈的心绞痛。血管活性物质或炎症因子释放异常致CAS，持续的CAS可损伤内皮细胞，间接引起CMVD，或使血小板聚集，形成原位血栓，均可导致心肌灌注降低；同时，CMVD产生的病理反应也会引起CAS。CMVD和CAS是相辅相成的关系，可单独出现，也可共同致病。冠状动脉狭窄≥50%为OCAD，低于50%则为NOCAD［17］。NOCAD患者的冠脉血管内超声显示几乎所有靶血管都有不同程度的AS斑块［25］，或存在弥漫性非阻塞性的AS［26］，但狭窄率较低，不符合手术指征，血运重建不是首选治疗措施，故该类患者长期服用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等改善微循环、CAS的药物，体内产生了耐药性，心肌持续性缺血的症状仍无缓解，终成迁延难愈的RA。NOCAD患者若发生AS斑块破裂，则产生的碎屑可阻塞微血管引发CMVD、CAS，严重者甚至导致非阻塞性心肌梗死。OCAD的患者在冠脉血运重建后亦可出现再次狭窄，若年龄较大、血管结构恶化或患有严重的合并症，则不适宜再次进行手术，只能通过长期服药缓解症状，耐药性及不良反应的存在，令疗效甚微；或患者在此基础上合并CMVD或CAS，诱发了更加严重的心肌缺血［27］，致胸痛等症状反复持续存在、生活质量严重受损。因此要发挥中医药治疗RA的优势，结合RA的发病机制，如CMVD、CAS及冠状动脉阻塞等，着重缓解症状和提高RA患者人群的生活质量。3 RA与“瘀毒”理论3.1　RA的中医内涵根据RA的症状及病理生理特点，属中医学“胸痹”“心痛”范畴中的“久心痛”，即《诸病源候论·久心痛候》言［28］：“心为诸脏主，其正经不可伤……其久心痛者……故成疹不死，发作有时，经久不瘥也。”RA的本质为本虚标实，气、血、阴、阳亏虚，痰饮、瘀血阻滞心脉别络，气血运行不畅，而引发疼痛。《黄帝内经·灵枢·脉度》［29］曰：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙络。”大、中、小型血管视为“脉”，小血管、微小的动静脉视为“络”，心之络脉则可理解为冠脉微循环，心脉受损、心络瘀阻，致CMVD而发心痛［30］。《诸病源候论·心痛候》言：“心脉急者，为心痛引背。”脉络绌急，致气血凝滞、血脉痹阻不通，卒然而痛，与CAS而胸痛的机制类似。3.2　“瘀毒”理论的内涵《说文解字》［31］言：“瘀，积血也”，即体内血液积滞不通而产生的病理产物，也是体内的致病因素。“瘀”可表示单纯的静止之血；也可指由寒、热、痰、湿等因素刺激，导致血行不畅，血液的性质发生变化，出现滞于脉中、溢出脉外或血栓形成的病理现象［32］。《金匮要略·心典》言：“毒，邪气蕴结不解之谓”，提示“毒”为邪气聚积壅滞而成。毒性骤发、暴烈、秽浊及侵蚀，既是病理产物又是致病因素，又可作为病因病性表达一种疾病。中医学认为，毒有“内毒”“外毒”之分，外毒多由外邪侵袭所致，而内毒多指在脏腑功能失调、气血运行失常的前提下，出现代谢产物郁积、羁留于体内，壅滞而化毒的一种病理表现或状态［33］。日本学者丹波康赖撰写的《医心方》［34］中记载：“或气势相伐，触其禁忌成瘀毒，缓者积而成疢，急者交患暴至”，可见“瘀毒”既是病理产物，又是致病因素，具有秽浊顽固、缓积急发、变化迅速的致病特点。“瘀毒”不仅存在“瘀”的特点，也具有“毒”的性质，但并非二者特性的简单相加，而是在“瘀”和“毒”的基上结合并放大，且与诸多因素相互作用的结果。瘀久化毒，久毒致瘀，瘀毒致变，二者互为因果，凝滞难解，且互相推动，构成恶性循环，戕害血脉，败坏形体，变证横生。3.3　RA与“瘀毒”3.3.1　中医理论依据RA患者既往多有血运重建的手术史，术后定耗气、伤血，加重原有的“本虚”，本虚无力推动血液运行，心失濡养，不荣则痛，或血行无力，血滞为瘀，不通则痛。施行血运重建手术可理解为外邪侵袭脉道，损伤心脉、血络，同时外来的刺激会促进脉道内皮增生、血小板聚集，形成附壁血栓，瘀血内阻，不通则痛，亦是RA反复发作的原因。明代龚信在《古今医鉴》中指出气滞血瘀和瘀血阻滞是胸痹、心痛的重要病机，即“心痹痛者，素有顽痰死血，或因恼怒气滞”［35］。相对于普通心绞痛而言，手术及药物治疗RA的疗效不显，且持续发作、病程长，严重影响RA患者的心理状况，情志内伤也是RA反复发作、难以治愈的主要原因。《杂病源流犀烛·心病源流》［36］言：“总之七情之由作心痛”，忧思伤脾，郁怒伤肝，脾失健运，肝失疏泄，气滞痰阻，使血行不畅、脉络失利，致气血瘀滞或痰瘀交阻，胸阳不运，心脉痹阻，不通则痛；心藏神，主神明，情志失调、精神紧张则劳心伤神，致心气不足、血行无力，滞缓为瘀，痹阻脉道，不通则痛，或脉道失充，不荣则痛。可见“瘀”贯穿RA的始终，是RA的关键性病因病机。RA患者长期的服药史，致使药毒入侵体内，损伤血络，血溢脉外成瘀；或毒壅气机，血积于脉中成瘀；或毒邪煎熬熏蒸津血，阴伤血滞而成瘀，瘀毒互结，气血凝滞，病邪深伏内阻，导致RA缠绵难愈。邪气不解谓之毒，瘀血、气滞、痰饮等积聚日久，致使脏腑气血功能失调，代谢产物排泄失常，郁积于体内而化热，蕴生毒邪，蚀肌伤肉，瘀毒交结，心脉痹阻，发为心痛。若体内有瘀血，则毒邪更易与之纠结而形成毒瘀交结，如清·柳宝诒《温热逢源》云：“因病而有蓄血，温热之邪与之纠结，热附血而愈觉缠绵，血得热而愈形胶固”［37］。若内毒、外毒相合，再与瘀血胶着，形成恶性循环，使RA复杂多变、秽浊顽固，或令RA传变迅速，病情恶化加重，难以治愈。3.3.2　现代医学微观阐释平滑肌细胞增殖与迁移、胶原纤维的沉积可使冠脉微血管壁增厚，管腔狭窄，血流缓慢，微血管内血栓形成，导致CMVD；脂代谢紊乱、内膜下泡沫细胞形成与脂质沉积、血小板黏附与聚集、斑块碎屑堵塞微血管，以及血流动力学异常引起的冠脉灌注降低等病理变化均属于中医学“瘀”的范畴。同时RA发病机制中的炎性细胞浸润、氧化应激、炎性介质和因子的释放和血管活性物质的释放等均与毒性壅滞、侵蚀的特点相似。瘀为常，毒为变，因瘀致毒，久毒致瘀，瘀毒致变。炎症反应和氧化应激可损伤内皮细胞［38］，刺激血小板活化并在管壁黏附和聚集，导致血液处于高凝状态，最终引发冠脉血栓形成，同时也可诱导平滑肌细胞增殖并向内膜迁移，这均是“久毒致瘀”的微观体现。研究表明，凝血酶在促进血栓形成的同时也可刺激炎性细胞释放促炎性介质，诱导单核细胞向内皮黏附，引发炎症反应，即“因瘀致毒”的微观病理表现［39］。随着瘀毒在体内逐渐累积，脂代谢紊乱加重、血小板活化和血栓形成增多、炎症反应和氧化应激加剧，导致CMVD、CAS，以及AS斑块或不稳定斑块的形成，引发RA，甚或斑块破裂，阻塞细小的血管，发生急性心血管事件，这与瘀毒“缓积急发”的致病特点不谋而合。4 “瘀毒”理论角度下的RA防治策略RA的病机本质是本虚标实，以气血阴阳亏虚为本，“瘀毒”贯穿RA的始末，为主要的“标实”。从“瘀毒”角度探讨RA的病因病机为其防治提供了新的思路，应以活血解毒为基础，辅以益气、温阳、滋阴、养血等治法，标本兼治，更好的防治RA。活血解毒法起源于活血化瘀治法，始于《黄帝内经》，明确于《金匮要略》，经过历代医学家根据临床经验的创新和总结，最终化为“活血解毒”大法。陈可冀院士及其团队认为“因瘀化毒、因毒致瘀、瘀毒互结”是CAD的发病机制，提出了用“活血解毒法”来治疗冠心病及稳定AS斑块［40］。研究发现，中医药不仅可以缓解RA患者的症状，干预冠脉大血管，亦可改善微循环状态，同时具有抑制血栓形成及促进血管新生等作用［41］。丹参舒心胶囊联合地尔硫卓治疗瘀血型RA患者4周后，可明显降低血清中的血管性血友病因子，并增加NO的释放，进而减轻血管内皮损伤、抑制血小板活化和血栓形成，缓解缺血、缺氧状态，改善了RA患者的冠脉微循环功能［42］。升解通瘀汤颗粒具有振奋心阳、行气活血、祛瘀通脉的作用，可减轻单核细胞在内皮下聚集引起的炎症反应，抑制脂质过氧化来影响泡沫细胞的生成，控制血小板活化来减少血栓形成，明显缓解瘀血型RA患者的疼痛程度，减少发作次数和持续时间［43］。通心络胶囊对气虚血瘀的RA有明显的缓解作用，可抑制炎症反应、氧化应激和血小板聚集，也可提高NO的水平从而保护血管内皮，以改善冠脉侧支循环和微循环缺血状态，减轻患者心绞痛临床症状［44］。固本舒脉汤对脾肾亏虚、脉络瘀阻的RA有明显的临床疗效，可显著降低脂质水平，减少内膜下的脂质沉积和脂质斑块的形成，抑制AS的发展［45］。在许彭龄教授治疗RA的临床经验基础上自拟的温肾活络方，降低了心肌营养素-1（CT-1）、可溶性细胞间黏附分子（sICAM）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）的水平，促进了NO的生成，抑制了细胞黏附引起的炎症反应，改善血液黏度和保护血管内皮功能，对于RA患者具有较高临床应用价值［46］。杨传华教授在生脉散和桃红四物汤的基础上加减，自拟生脉活血方治疗血运重建术后的气虚血瘀型RA，可减少氧化应激损伤和炎症因子的表达，抑制血小板的聚集而抗血栓形成，促进冠脉侧支循环的形成，显著改善RA患者因心肌缺血引起的再灌注损伤［47］。研究发现，加服加味小陷胸汤以清热化痰、活血祛瘀为治法，对于经皮冠状动脉支架植入术后痰瘀互结型RA具有明显疗效，可抗血小板聚集和AS，缓解CAS和微血管病变，减少支架内再狭窄的发生，显著改善心肌缺血、缺氧的症状，降低RA的“难治性”［48］。现代医学研究表明，活血解毒药在控制炎症、调节脂质代谢、稳定斑块、保护血管内皮细胞、缓解心肌缺血等方面优于单纯的活血化瘀中药［49］，且在心血管疾病中应用广泛、疗效显著［50-52］。在活血的基础上加用解毒药对于频发缺血、复杂多变、顽固难愈的RA效果显著，并在临床治疗中得到验证［53］。在RA的研究中，活血化瘀等方法虽在抗血小板聚集和炎症反应、调节脂质代谢、保护血管内皮功能等方面取得了一定的疗效，但忽视了“毒”在RA发病机制中的重要地位，解毒中药在RA治疗中未得到广泛应用。未来关于RA的研究中，可从活血解毒切入，辨证施治，标本兼顾，或联合中医特色外治疗法（如穴位贴敷）等，通过抗炎、抗氧化应激、抑制血栓形成、调节脂质代谢、稳定斑块、调控冠脉微循环和CAS、建立侧支循环等来防治RA。5 结语RA以持久性心绞痛为主要症状，与CMVD、CAS及AS斑块等因素导致的可逆性缺血、缺氧有关。具体机制与内皮细胞损伤、NO的生成及释放减少、平滑肌细胞功能障碍、收缩与舒张血管的活性物质释放失衡、炎症反应及氧化应激反应增强、脂质代谢紊乱、血栓形成等病理反应相关。相比普通心绞痛而言，RA复杂多变、变化迅速、顽固难愈。从“瘀毒”理论角度探讨RA，可丰富其中西医结合理论的内涵，更好地指导RA的临床辨证施治。根据RA西医学的发病机制，结合中医辨证，将活血解毒与其他治法相结合，体现“中西医结合”“标本兼顾”“病证结合”的治疗理念。在RA的临床诊疗过程中应重视“毒”在其发病中的作用，灵活运用解毒药。RA在“瘀毒”方面的研究及活血解毒法的应用仍需要学者们在理论、临床及动物实验等方面不断探索、总结和完善。