糖尿病心肌病（DCM）是由糖尿病引发的心肌病变，独立于冠心病、高血压、心瓣膜病等传统心血管损伤，具有高隐匿性、高致残率、高死亡率的特点［1］。DCM以心肌代谢灵活性丧失、能量代谢紊乱为初始病理改变［2］。线粒体作为能量代谢的中心，其稳态是维持心肌代谢灵活性的关键［3］。而线粒体质量控制（MQC）是一种适应性的保护机制，通过协调线粒体分裂、融合、生物发生与自噬来维持线粒体稳态［4］。MQC失衡将直接导致无功能线粒体积累、能量代谢紊乱，引发心肌结构及功能改变，最终发生DCM［5］。“心脉微小为消瘅”（《黄帝内经·灵枢·邪气脏腑病形》），中医对DCM记载最早可追溯至《黄帝内经》之“消渴”“消瘅”中。至晚清，张锡纯先生正式将其归为“消渴心病”范畴。“虚气留滞”一词源于杨士瀛的《仁斋直指方》，现多指机体因正气不足，渐生功能不足之虚气，致气化失常，精气血津液代谢紊乱、运行不畅，从而内生气滞、痰浊、瘀毒等内邪的病理过程［6］。中医认为DCM由消渴发展而来，脾肾亏虚，虚气渐生为病之根本，因虚导致糖/脂浊、瘀、毒邪内生，留滞局部为病之“标”。随后留滞邪气侵袭心脉，耗损正气，使心中虚气渐盛，虚与滞互为因果，最终发生消渴心病。从中医角度，认为线粒体是气的微观表现，而MQC具有维稳功效，相当于气的防御功能。当MQC失衡后，虚气内生，导致病理产物逐渐积累，入于血，滞于脉，日久伏藏于心，蕴而生毒，损伤心体。大量研究证实恢复MQC是阻遏DCM的重要途径［7-8］，而中医药在调控MQC上具有强大的治疗潜力［9］。故本文将从“虚气留滞”出发，结合现代医学对MQC失衡的认识，阐明DCM的中西医发病机制。并进一步探讨在“扶正补虚为常、调气行滞为变”基本治则的指导下，中医药可通过靶向MQC来阻遏DCM的进展。1 “虚气留滞”是DCM的基本病机变化1.1　心脾肾虚气内生为DCM之本虚气”一词最早出现在《黄帝内经·素问》，“故令有形之地受无形之虚气，而生化万物也”，后来多用在构建“太虚”与“气”的古代哲学体系中［10］。据北宋张载所言，“虚气”在哲学层面上是一种成而不全的状态。而在疾病认识中，“虚气”介于正与邪之间，结合“体用论”中对气物质与功能双重特性的认识［11］，本文所提及的“虚气”系功能不足之气，除了存在气之本体亏虚外，还蕴含了气之功用丧失、气化不能的状态，虽仍兼气之功，但挟邪之害，总体呈现动力不足的态势。且其性易滞，易因虚生邪，更易裹挟邪气流行全身。在DCM演变过程中，虚气内生实为推动其发生发展的根源。元气为诸气根源，源自于肾而受养于脾，元气受损，正气不足，则虚气易生。病之伊始，或因嗜食肥甘厚味与久坐不动的生活方式，脾胃耗伤；或因先天肾气不充，使脾脏失养而日渐衰败，元气亏损，患者出现脾肾虚气内生，气化障碍而病消渴。脾经循行从胃别出，注入心中与心经相连，心脾关系密切，二者共主血液生化与运行，脾病日久及心。脾肾虚气内生，一则元气不充，防御力下降，使心易受邪气侵袭，出现功能紊乱；二则脾虚不运，水谷不化精微，反酿糖/脂浊邪等病理产物蓄积体内，虚气挟此内邪循经脉损及心体；三则脾之虚气使心血化生不足，日久心体失养，几者共同导致消渴逐渐病心。心之虚气渐生，伴随与他脏物质、能量、信息交换等生命活动受阻，出现胰岛素抵抗，MQC失衡，最终心肌代谢灵活性丧失，引发后续心肌病变。随后心中虚气渐盛，逐渐出现胸闷、心中悸动不安等心气虚之证；同时心主血脉失司，虚气动力不足、行血无力，渐致全身血液虚滞，气机受阻，引发心力衰竭［12］。从脾肾不足到心体虚损、发生DCM，虚气内生作为“源动力”推动整个病程变化。1.2　留滞“血-脉-心”为DCM之标虚气内生虽为导致DCM发生的根源，但留滞实邪聚而不解、蕴而成毒是决定病情转归的关键。且留滞实邪在病位上呈现“血-脉-心”螺旋式进展的演变特点，最终导致心体虚损。DCM早期因虚内生糖/脂浊邪留滞于血，出现高血糖、高血脂等血液成分改变。脾气虚无以帅血行，虚气携浊邪致血行滞缓，渐生内瘀，出现血流变异常。血中浊瘀实邪滞于脉道，破坏脉壁，导致广泛微血管病变。心为脉之合，内邪经脉道逐渐积累于心，使心体长期失于濡养、正气不足，是糖尿病后期易发生DCM的重要病理基础［13］。与此同时，“毒，邪气蕴结不解之谓”（《金匮要略心典》），内邪蕴而不解，日久必生毒邪，而在DCM不同阶段酿生的糖毒、脂毒、浊毒、热毒、瘀毒等入于心络，败坏心体实为导致病情进展或急变的关键［14-15］。糖尿病患者心肌长期处于高糖高脂环境中，心肌正常代谢被扰乱，日久由量变产生质变，酿生毒邪，无法被充分代谢的葡萄糖与长链脂肪酸演变为糖基化终产物（AGEs）与脂质代谢中间产物积累心脉。AGEs与细胞外基质、弹性蛋白交联，造成心肌纤维化；而脂质代谢中间产物具有脂毒性，并通过促进氧化应激与炎症因子聚集诱导心肌细胞凋亡，造成心肌慢性损伤，是中医毒损心络的微观体现［16］。且毒邪易伤正，AGEs与蛋白交联损伤了血管与心肌的自我修复能力。毒亦善变，顽固骤发，若瘀毒等邪使心之玄府闭塞，络脉关闭，则易致恶性心律失常、广泛灶性心肌坏死、急性心衰甚则猝死等变证、重症，使DCM患者预后较差［17］。总结来说，“虚气留滞”蕴含了一种因果往复、推动疾病螺旋式进展的演变模式。在DCM发病的整个过程中，浊瘀实邪因虚气而生，又因虚气而留滞难除，并入血损脉，由脉病心，积累局部逐渐酿生毒邪，是导致DCM进展或急变的关键。而由消渴病心的过程中，虚气与留滞在“血-脉-心”病位变化上的互相加重，使DCM出现由微观到整体，由局部到全身的病情变化，最终出现全身虚损，故虚气留滞是DCM的基本病机变化。2 MQC在DCM中的作用2.1　MQC维持心肌稳态MQC包括线粒体分裂、融合、生物发生与自噬，通过新旧线粒体的周转来维持其总体平衡，帮助心肌细胞在生物学水平上恢复稳态［4］。分裂由动力相关蛋白1（Drp1）介导，通过将线粒体一分为二来响应心肌增加的能量需求［18］。同时线粒体膜电位（ΔΨm）低的受损部分会通过线粒体自噬进行自我消化，以恢复原线粒体稳态［19］。受损线粒体通过PTEN诱导激酶1/E3泛素连接酶（PINK1/Parkin）、Fundc1等自我标记，再招募“自噬体”将自身吞噬与降解，以防止心肌细胞死亡的发生［20-22］。融合则是通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）与线粒体融合蛋白1/2（Mfn1/2）将2个或多个小线粒体融合在一起，在应激状态下保存线粒体网络［23］。线粒体生物发生由细胞对能量的需求来驱动，通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂-1α（PGC-1α），上调线粒体转录因子A（TFAM）来刺激线粒体再生［24-26］。心肌线粒体约占总细胞体积的30%，因此这几种线粒体行为之间的协调、平衡对于维持心肌线粒体内稳态，阻抑心肌细胞损伤及死亡至关重要［27］。2.2　MQC失衡致DCM持续进展MQC失衡导致大量形态异常线粒体积累是DCM的早期病理特征之一［3］，而大量异常线粒体将直接导致心肌能量耗竭，诱导细胞死亡［28］。据报道，DM小鼠心肌组织中Drp1明显升高，OPA1与Mfn1/2降低，提示心肌线粒体存在病理性分裂，并且融合受抑制［29］。而病理性分裂常伴有大量碎片化、无功能线粒体产生［30］，同时ΔΨm与ATP降低［31］，随后线粒体活性氧（mtROS）增加，线粒体通透性过渡孔（mPTP）打开，诱导心肌细胞凋亡［32］。OPA1与Mfn参与了线粒体嵴形态的维持，故线粒体融合相关因子的下调也破坏了正常线粒体的结构与功能，加速细胞死亡［5，23］。正常情况下，线粒体自噬会在应激时显著增加。然而在DCM小鼠中，线粒体自噬仅被短暂激活［33］，随后被抑制［34］。且糖尿病导致的慢性营养过剩也抑制了线粒体生物发生［35］。这些线粒体行为的改变使新旧线粒体无法更替，同时受损线粒体又通过氧化应激、炎症诱导细胞死亡，最终发生DCM。2.3　调控MQC以延缓DCM进程恢复MQC可通过维持健康线粒体网络，抵抗高血糖诱发的心肌损伤，延缓DCM。据报道，通过下调Drp1，抑制病理性分裂，减少无功能线粒体积累，可改善DCM的左心室重构［36］。而抑制OPA1下调，可促进线粒体融合，并增强线粒体呼吸功能，改善心肌能量供应，减轻DCM［37］。且有研究者在过表达Mfn2后，观察到心肌氧化应激与炎症水平均降低［5］。此外，线粒体自噬的上调改善了心肌超微结构与功能［38］。而通过激活PGC-1α恢复线粒体生物发生，可使心肌细胞抵抗能量代谢的抑制，进而免受高血糖损伤［39］。由此可见，抑制病理性分裂，恢复线粒体融合、自噬与生物发生，通过促进线粒体新旧交替，可以改善心肌整体能量代谢，并降低氧化应激、炎症等改变，最终阻遏DCM进展。然而现代医学关于MQC的深层机制尚不明确，临床亦缺乏靶向MQC来治疗DCM的特异性药物。中药具有多途径、多靶点的治疗优势，目前多项研究已证实了中药可通过调控一种或多种线粒体行为，恢复MQC，进而改善DCM［40-41］。3 “虚气留滞”与MQC失衡的关系据气与线粒体在功能、物质上的高度相似性，线粒体被认为是气的微观表现之一［42］。气具有温煦、推动、防御之职，而通过气化，机体完成新陈代谢与脏腑间的信息交流。线粒体是能量代谢的中心，通过氧化磷酸化产生ATP、热能，为人体提供能量、维持体温。同时线粒体存在抗氧化系统，可阻遏自由基的损害，并通过MQC来维持整体稳态，支持心肌细胞的应激反应，最终防止细胞损伤与死亡的发生，相当于气的防御、维稳功能。病理状态下，虚气留滞与MQC失衡的病因学认识亦具有一致性。①病性一致，体用俱损。体为本体，用即功用。虚气不仅在物质上存在不足，气化、防御等功能亦有损，气血、营阴化生不足，致心体失养而生变。而MQC失衡后，线粒体在数量及质量上均受影响，线粒体稳态被破坏、代谢功能受损，导致心肌能量供应不足，失于营养，出现功能与结构紊乱（如心律失常、心功能下降、心肌重构等）。②病因一致，因虚生邪。虚气伴随的气化障碍，导致糖/脂浊邪内生，又渐生瘀滞，酿生毒邪，败坏心体。而MQC失衡后，损伤线粒体积累，会通过诱导活性氧（ROS）、炎症因子聚集，攻击残余线粒体与细胞组分，同时细胞色素C的外泄将诱导心肌细胞凋亡的发生。且正常线粒体的减少使糖脂代谢中间产物逐渐增加，产生毒性造成心肌纤维化［43］。③病程一致，因亦为果，病至血脉心。消渴早期脾肾不运、气阴不足，致浊瘀毒邪渐生，滞于营血。血损及脉，脉中正气有损，邪易滞脉道，日久损及心体，出现心中虚气渐生，功能失司。故虚气为留滞之因，亦为留滞损伤之果，经血-脉-心的病位变化，最终出现消渴心病。而胰岛［44］、脂肪［45］的MQC失衡后，首先出现血清中糖脂水平异常，随后造成冠脉弥漫性微血管病变，使心肌长期处于缺血缺氧、营养过剩的环境中［46］。心肌代谢紊乱，AGEs与脂质代谢中间产物的超负荷破坏了心肌MQC，导致ROS积累并进一步加剧MQC失衡，最终导致心肌病变的发生［47］。且DCM早期微观的病理改变（高血糖、MQC失衡、细胞凋亡）为后期心肌重构、终末期心衰及整体虚损状态的病理基础。而虚气与留滞之间的因果循环与MQC失衡所产生的恶性循环一致，是DCM的基本病机变化。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20241194.F001图1“虚气留滞”与MQC在DCM中的作用与联系Fig.1Role and relationship between “Qi deficiency and stagnation” and MQC4 基于“虚气留滞”调控DCM4.1　扶正补虚为常虚气为留滞之因，DCM以心脾肾虚气内生、气阴不足为发病肇端，以心之虚气渐盛、周身虚滞为最终结局，故治疗应以扶正补虚为常，贯穿始终。“常”一指基本、常规，中医治疗DCM以益气、滋阴等扶正中药为主［48］。早期患者心系症状不突出，多以补益脾肾为先，选用补中益气汤［15］或黄芪桂枝五物汤［49］，佐用肉苁蓉、二至丸等补肾之品，重在补益元气，助糖脂运化，从根源上阻抑DCM发生。人参、黄芪均可补益元气，樊一波等［50］在运用黄芪、人参、葛根等益气健脾药干预DCM大鼠后，其心肌MQC得到恢复，心肌ATP含量增加。而在DCM后期，心悸、胸闷、喘憋、气短等心系症状明显时，当以养心为重，临证常以生脉饮为基础方加减治疗，辅以黄芪、丹参、芍药、红景天等滋阴益气药治疗。临床研究证实，芪参益气滴丸［51］（黄芪、丹参、三七、降香油）、黄芪保心汤［52］（黄芪、党参、麦冬、五味子、丹参、当归、鳖甲、连翘、桂枝、茯苓）等益气养心方药有助于改善患者心系症状，提高心功能。而此类方药可能与恢复MQC，阻遏心中虚气的产生，从而增强心肌抗氧化能力，减少凋亡有关，最终抑制心肌纤维化，延缓DCM［53-54］。“常”二为长久，DCM病程冗长，非一方一剂可断其病势，临床可通过“汤-丸”序贯的方式提高患者依从性。临床研究表明扶正补虚中药的早期、中长期应用可提高DCM患者的临床疗效，改善其心功能［52，55］。因此扶正补虚是延缓DCM进展、提高患者生活质量的基本治则，只有虚气不生，方能正本以清源。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20241194.T001表1扶正补虚之中药复方/单体/提取物靶向MQC治疗DCM的通路与机制Table 1Pathways and mechanisms of herbal compounds/monomers/extracts with function of strengthening vital Qi and replenishing deficiency targeting MQC for DCM treatment复方/中药组成/有效成分结果通路/相关因子参考文献二至丸女贞子、墨旱莲线粒体自噬↑、线粒体代谢↑、心肌细胞凋亡↓腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/叉头框蛋白O3a（PI3K/Akt/FoxO3a）［56］丹参丹酚酸B线粒体生物发生↑、线粒体分裂↓、心肌细胞凋亡↓、心功能↑沉默信息调节因子1（SIRT1）、PGC-1α、Drp1［57］黄芪黄芪甲苷线粒体生物发生↑、线粒体能量代谢↑、心功能↑PGC-1α、核因子E2相关因子1（Nrf1）、TFAM［58］人参人参皂苷Rb1线粒体生物发生↑、mtROS↓、心肌细胞凋亡↓、心功能↑PGC-1α、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）［59］红景天红景天苷线粒体生物发生↑、线粒体功能↑、心功能↑SIRT3、AMPK/Akt、PGC-1α/TFAM、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）［9］芍药芍药醇线粒体融合↑、线粒体功能↑、mtROS↓、心肌损伤↓蛋白激酶2α/信号转导及转录激活因子3（CK2α/STAT3）、OPA1［60］肉苁蓉松果菊苷线粒体代谢↑、心肌损伤↓过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）/肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）［61］注：↑.升高、促进；↓.降低、抑制（表2同）4.2　调气行滞为变虚气易生内邪、阻滞气机，更易挟为害，故扶正之时还需调气行滞。据留滞“血-脉-心”的病位演变，与日久毒邪酿生、病损心络的关键病机。本课题组提出化浊通络，活血解毒为控制DCM急性发作的重要治则。大量研究证实了行气、化浊、除湿、活血、解毒类中药治疗DCM与减轻局部氧化应激、炎症反应，减少AGEs与脂质代谢中间产物的积累密切相关，这与调气行滞的目的一致。病在血脉之时，可用姜黄［62-63］等理气化浊，活血畅脉之品，助留滞血脉的糖/脂浊邪祛除，以减轻DCM的微血管病变。而当毒损心络，患者伴见明显胸痛、胸闷症状时，治疗则以通络、解毒为主，重用解毒之金银花、玄参等。同时可适当佐用水蛭、地龙等虫类药，或辅以藤类药，以搜剔心络、清心通玄，祛除留滞心络之顽毒瘀血［13］。临床应用四妙勇安汤［64］（金银花、玄参、当归、甘草）、豁痰解毒通络饮［65］（金银花、半夏、水蛭、瓜蒌、川芎、丹参、牡丹皮、远志）等方药均有助于缓解DCM患者急性期的临床症状，延缓损伤进展。目前认为改善DCM的微血管内皮功能、增加心肌血流灌注也是阻抑DCM的有效手段之一［66］。而虫类、活血类中药可通过此途径改善患者的远期预后［67］。且水蛭-地龙的复方还可通过PI3K/Akt1/FoxO3a信号通路，恢复MQC以改善DCM［68］。因此治疗DCM时，在扶正的基础上，还应以调气行滞为变，共同阻抑病程进展。见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20241194.T002表2调气行滞之中药复方/单体/提取物靶向MQC治疗DCM的通路与机制Table 2Pathways and mechanisms of herbal compounds/monomers/extracts with function of regulating Qi and eliminating pathogen targeting MQC for DCM treatment复方/中药组成/有效成分结果通路/相关因子参考文献蛭龙活血通瘀胶囊黄芪、桂枝、大血藤、水蛭、地龙线粒体自噬↑、炎症↓、细胞凋亡↓、血管内皮功能↑、心功能↑PI3K/Akt1/FoxO3a、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）［67-68］活血降糖饮黄芪、生地黄、太子参、桃仁、红花、丹参、牡丹皮、大黄、五味子、麦冬、山药、黄精线粒体自噬↑、糖脂代谢紊乱改善、心功能↑PINK1/Parkin、Mfn1、Mfn2、苄氯素1（Beclin1）［69］四妙勇安汤金银花、玄参、当归、甘草线粒体生物发生↑、线粒体代谢↑、心功能↑、心肌肥大及纤维化↓胰高血糖素（GLC）/AMPK/核转录因子-κB（NF-κB）、GLC/PPARα/PGC-1α［64］厚朴4-O-methylhonokiol脂质代谢中间产物↓，胰岛素抵抗↓AMPK/CPT-1［70］姜黄姜黄素线粒体自噬↑、线粒体生物发生↑、血糖↓、AGEs↓、氧化应激↓、心肌纤维化及细胞死亡↓Ras相关C3肉毒毒素底物-1（Rac-1）、PGC-1α、SIRT1/FoxO1、PI3K-Akt［40-41］虎杖白藜芦醇线粒体生物发生↑、ROS↓、心肌纤维化↓、心脏舒缩功能↑SIRT1/PGC-1α、mPTP［71-72］荭草荭草素线粒体生物发生↑，氧化应激↓，心肌损伤↓PGC-1β、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX）2、NOX4［73］伏牛花小檗胺线粒体自噬↑、氧化应激↓、心肌肥厚↓肌球蛋白重链（MHC）、SIRT3/FoxO3a［74］5 小结本文从“虚气留滞”视角，结合MQC的现代医学认识，阐释了DCM病机的动态演变规律。DCM因脾肾虚气内生，引发邪气留滞，经血由脉病至心体，最终造成心体用俱衰、周身虚滞。在此基础上，笔者以MQC为治疗靶点，以恢复心肌能量供应、减轻心肌氧化应激与炎症损伤，最终减少心肌纤维化为目标，进一步确立了“扶正补虚为常，调气行滞为变”的基本治则，据证灵活选用“补虚”与“行滞”之法组方治疗，为中医药治疗DCM提供新视角。如早期心病不著，或病情稳定、心系症状不突出时，可以补益脾肾为主，辅行气活血化浊之品，旨在补益元气，改善糖脂代谢紊乱，调血畅脉以养心；而当后期出现心肌结构或功能改变，则以滋阴益气养心为主，辅以活血通络；若逢胸痛、胸闷等症较著的急性期，当以行滞为主，重用通络解毒，佐以虫类、藤类药等，以求迅速控制病情，截断病势，临证多法施治，具有切实疗效。在基础研究方面，上述具体治法均有多项中药单体/复方研究证实其可改善DCM心功能、减少其心肌重构的不良结局，而起效机制与MQC密切相关。靶向MQC已成为未来治疗DCM的重点方向，而中药单体/复方在其中的治疗潜力已受到广泛关注。然而本研究尚存在一些亟待解决的问题：①关于MQC多种线粒体行为之间的串扰、耦联在DCM中的深层机制有待进一步探索。②中药具有多途径、多靶点的治疗优势，因此能够调控多种线粒体行为的中药有希望成为未来DCM药物研发的重点，如丹参、姜黄、虎杖。③中医药是否能对DCM患者远期生存率产生影响需要更多的临床证据支持，同时这也可作为中医药治疗DCM疗效评价的切入点。④DCM在临床诊断上存在困难，因此中医药调控MQC来治疗DCM缺乏大样本、高循证级别的临床研究，这也是我们未来需要努力的方向。