高血压病是一种常见的慢性疾病，能够使心、脑、肾等重要器官发生病变，其主要临床表现是动脉压升高，能够引起全身细小动脉硬化这一病理变化［1］。近几年，高血压病渐渐成为常见的流行病之一，其发病率也呈逐年增长的趋势。年龄与高血压病的发病率呈正相关，而且脑血管意外、充血性心力衰竭、冠心病和终末期肾脏疾病的发病和死亡风险的增加也会导致高血压病的发生［2］，因此高血压病已成为影响人类健康的首要危险因素［3］。脂噬是自噬选择性降解脂质的特殊形式，最早在肝细胞中发现［4］。肝细胞自噬有助于脂滴的降解，这说明自噬对脂质起具有一定的调控作用。动脉粥样硬化（AS）是高血压病常见的病理基础［5］，在AS的形成与发展中，脂噬发挥着极为重要的作用，因为胆固醇和甘油三酯（TG）会因为自噬受损而发生沉积，机体可以通过脂噬途径对其进行清除［6-7］，有助于降解AS斑块中过量脂质，减少其形成与发展［8］，因此脂噬可通过干预脂质代谢、AS、动脉斑块形成、血管重塑、血管内皮损伤等高血压发病环节，最终通过改变血容量、心输出量和外周阻力从而影响血压［5］，在高血压病的发病机制中发挥重要作用。高血压病为现代医学病名，与中医学中“眩晕”“头痛”等相似。现代医学将高血压病分为3个阶段，即“功能期”“动脉病变期”和“内脏病变期”［1］。在此基础上，仝小林院士将中医理论及个人临床经验相结合，依据态靶理论，提出了高血压病“病-期-态”具体病机，包含“病气血-病脉络-病脏腑”3个时期与“壅、寒、郁、水、老”5个态型 ［9］。目前围绕“态靶辨治”理念，高血压病中医药理论虽然已形成完整体系，但与此理论密切相关的微观生理病理作用机制尚不明确。因此本文通过运用中医思维结合现代研究进展，从“时间轴”和宏观微观等多维度探究“态靶辨治”理念下高血压病“病-期-态”具体病机及其与脂噬作用的相关性，以及高血压病“病-期-态”的生物学内涵，以期能够在中医指导下，为高血压病及其并发症的早期防治拓展新思路。1 脂噬与高血压发病机制的相关性1.1　脂噬可通过改善脂质代谢失衡而影响高血压发生脂噬作为自噬的重要亚进程，其调控脂代谢的机制主要是通过辨识和降解脂质，在溶酶体中转运和分解巨噬细胞内的胆固醇，并借助细胞膜蛋白三磷酸腺苷（ATP）结合盒转运体A1（ABCA1）转运到高密度脂蛋白（HDL），最终使巨噬细胞内胆固醇排出［10］。同时脂噬可抑制泡沫细胞形成，泡沫细胞的主要特点是富含脂滴，在泡沫细胞分解脂滴的过程中，脂噬起主要介导作用，通过抑制嘌呤能受体P2Y12（P2RY12）活化，减少胆固醇外流［11］，使泡沫细胞脂滴内胆固醇在特定酶作用下转化成游离胆固醇，借助载体载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）或HDL排出体外，从而减少血管壁内脂质蓄积和泡沫细胞形成。有研究表明，对于高脂饲料喂养的载脂蛋白E敲除（ApoE-/-）小鼠，敲除程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4）会使自噬相关蛋白5（ATG5）的蛋白表达上调，从而显著增强局部斑块中巨噬细胞的脂噬作用，增快巨噬细胞内胆固醇流出速度，抑制细胞内脂滴的蓄积以及泡沫细胞的形成［12］。由此可以看出，脂噬如果功能异常，很可能会使细胞内的脂质代谢发生紊乱，引起细胞内脂质的蓄积，一些代谢性疾病也会随之发生。脂质代谢紊乱引起的肥胖，尤其是腹型肥胖，会增加腹腔内脂肪，出现一系列增加心脏负荷、引起血压升高的问题，如腹腔受到机械性压力，血流循环受到阻碍，静脉容量增加。另一方面，超重和肥胖可导致交感神经活性升高，释放去甲肾上腺素和肾上腺素，从而使血管收缩，出现血压升高，或者由于心率增快，心排出量增加使得血压升高。1.2　脂噬可影响高血压病理基础AS的形成和发展AS是一种复杂的病变过程，动脉壁脂质蓄积是他的一大特征［13］，临床病理学复杂，包括大、中动脉血管内炎症细胞浸润、血管平滑肌细胞增殖迁移、泡沫细胞形成和内皮细胞损伤，这都是导致动脉管腔狭窄和AS斑块形成的最终原因［14］。AS的进程贯穿高血压发生和发展的全程，硬化加重或斑块形成导致血压升高，并可造成全身细小动脉的硬化，严重的话还会使血管管腔出现狭窄或闭塞，从而导致高血压病情恶化。脂噬在改善AS炎症反应中发挥了关键作用，对AS的形成与发展有着十分重要的影响。脂噬能够抑制关键炎症细胞的活性，通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信号通路，减少炎性趋化因子释放和血管壁内单核细胞浸润，从而减轻炎症反应，保护细胞免受氧化应激损伤。脂噬还可通过增强脂滴分解代谢，抑制巨噬细胞摄取氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL），减少泡沫细胞形成，减弱巨噬细胞转化为促炎M1表型。最新研究发现，通过促进脂噬作用，小窝蛋白1可结合Toll样受体4（TLR4），使核转录因子-κB（NF-κB）活化减弱，并上调ApoA-Ⅰ和HDL的表达水平，改善胆固醇逆向转运功能，从而减少巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和白细胞介素-18（IL-18）的释放［15］。同时有研究报道，脂噬途径有助于调节AS斑块中巨噬细胞对脂质刺激的访问［16］，通过溶酶体降解脂滴，可以让胆固醇处于游离状态，泡沫细胞内的胆固醇外流，从而使斑块内的脂质沉积相应减少，达到稳定斑块的目的［17］。1.3　脂噬可改善高血压并发症中的血管重塑和血管内皮损伤高血压的长期病程会带来“血管重塑”的一系列问题，如改变大小动脉血管的正常生理结构，降低血管的弹性，增加外周血管的阻力，这些都会使得血管壁出现硬化表现，甚至降低血管的顺应性，这种病理变化会导致血压水平不断升高［18］。导致血管重构、促进动脉管腔再狭窄的一个关键因素就是血管平滑肌细胞的过度增殖和迁移［19］。在病变的早期，机体通过血管重塑进行功能代偿，但最终也会因为高血压病的发展而变为失代偿，造成心、肾、脑及眼睛等靶器官的损伤，最终引发一系列并发症。在高血压病的发病机制中，血管内皮功能障碍也发挥着重要作用。血管内皮细胞结构的损坏会影响血管正常生理功能，具体表现在如果血管壁的收缩和舒张功能遭到破坏，会导致血栓形成。同时血管内皮细胞的功能紊乱会加速高血压病的发生和发展，而血压升高又会对内皮细胞产生进一步损伤，如此反复影响［20］。脂噬可帮助降解和清除内皮细胞中的脂滴内脂质底物，对内皮细胞免受ox-LDL和晚期糖基化终末产物（AGE）等因素的伤害起保护作用［21］。此外，脂噬能够抑制脂滴的累积，增加一氧化氮（NO）的释放和促进内皮型NO合酶（eNOS）的表达［22］，显著降低前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的基因表达［23］，增加血管内皮细胞膜中的LDLR，使低密度脂蛋白和胆固醇的代谢速度增快，减少血管内皮细胞中的脂质蓄积以及炎症细胞分泌，从而保护血管内皮细胞免受损伤。血管平滑肌细胞的过度增殖和迁移是血管重塑、促进动脉管腔再狭窄的关键因素。而脂噬可通过诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ/肝X受体α（PPARγ/LXR）/ABCA1、Rho/Rock信号通路的活化［24］，加快血管平滑肌细胞内脂滴的降解速度，抑制血管平滑肌细胞表型在AGE和细胞外基质（ECM）影响下的转变，最终抑制血管平滑肌细胞过度增殖和迁移。2 态靶辨治“病-期-态”是精准具象的高血压病辨治模式“态靶辨治”在中医传统辨证的基础上，以西医疾病为对象，动态地、连续地探索疾病各个阶段的核心病机，即“态”，同时，结合现代医学和现代药理研究成果，根据疾病、症状、指标寻找疗效确切的靶方和靶药对症打靶，即“靶”。仝小林院士基于长期应用中医药防治慢性疾病的临床经验，在“态靶辨治”理念下构建“病-期-态”辨治高血压病中医诊疗体系。从“病”层面，将高血压病发生发展全程作为一个专病来进行宏观、整体辨治。从“期”层面，根据态靶理论将高血压分为三期，三期的核心病机分别为“气血乱、脉络痹、脏腑损”，分别对应现代医学高血压病“功能期-动脉病变期-内脏病变期”3个阶段［25］。从“态”层面，根据高血压的状态、动态、态势，态靶理念下把高血压分为“壅、寒、郁、水、老”5个态型，高血压的“态”多与气、血、津液运行不畅相关，并进一步蕴生气郁、热、痰、瘀、水等病理产物，对应为现代医学的脂质代谢异常、血栓、血管硬化等病理表现。态靶辨治理念下高血压病“病-期-态”的辨治模式是传统中医与现代医学解剖、病理生理的有机结合，在中医整体理念和传统辨证的基础上，以现代疾病为对象，动态地、连续地探索疾病各个阶段的核心病机，即“病”“期”“态”的互相融合。3 脂噬动态病理变化与高血压态靶辨治“期”的密切相关根据“病-期-态”辨治理论，高血压分为“病气血-病脉络-病脏腑”三期，分别对应现代医学高血压病“功能期-动脉病变期-内脏病变期”3个阶段［25］。而脂噬会导致泡沫细胞形成、炎症细胞浸润、血管内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖和迁移一系列动态病理变化［26］，这些动态病理变化与高血压病3个阶段疾病发生发展的时间点互相对应，体现了态靶辨治的“时间轴”维度。3.1　“病气血”病理机制与脂噬-泡沫细胞形成“病气血”这一时期是高血压病的早期，即功能期，其病理特点为脉管一过性痉挛，是造成血压升高的原因。这一阶段动脉血管及靶器官功能尚未受损，未形成AS，病情可逆，中医病机表现为脉内气血逆乱，病因包括由情志失常、饮食不节、虚火上亢导致的脉内气血膨胀和情志异常、风寒湿等外邪侵袭导致的脉外气血收缩。气血逆乱导致机体内痰浊、血瘀等病理产物蓄积［27］，临床表现主要为脂质代谢紊乱和高脂血症。该时期的脂噬作用主要体现在影响泡沫细胞形成、调节脂质代谢和干预脂质分解沉积方面。其中泡沫细胞是脂质代谢失衡的特征性病理细胞。积累于血管壁的低密度脂蛋白会借助清道夫受体（SR）进入巨噬细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞内［26］，使细胞内的脂质代谢失衡，形成泡沫细胞。研究发现脂噬可加速脂滴降解从而起到抑制泡沫细胞积聚和减轻脂质沉积的作用，可见脂噬对调节脂质代谢水平起着重要作用。因此，脂噬作用障碍会使细胞内脂质代谢紊乱，脂质蓄积，导致肥胖、AS等代谢性疾病。ZHANG等［28］发现，脂噬的减弱使内皮细胞中脂质蓄积，进而加速AS进展促进心血管疾病发生。脂质代谢异常在中医角度也可理解为精微物质失去通畅的输布渠道及排泄途径，不能正常敷布，聚为痰湿，潴留局部，影响气血运行而致痰浊瘀血等代谢产物异常堆积。其中精微物质的转输及输布均赖于脾胃功能的强健，脂质作为人体重要的精微物质，其代谢过程也依赖于脾的运化功能，如脾胃功能损伤，枢机不利，散精无力，则精不得化，停于中焦，酿生痰浊。而脂噬在此过程中通过自噬选择性降解脂质，减少脂质蓄积，与脾运化水湿、减少痰湿形成的功能极为相似，同时在脂噬作用中，当胞内脂质过多超过巨噬细胞自身的降解能力时，形成泡沫细胞［29］，泡沫细胞大量堆积构成脂纹，也与中医学中脾虚运化失司、蕴生痰浊湿邪的状态相对应［30］。因此，脂噬-泡沫细胞形成机制与“病气血”时期气血逆乱导致痰浊、血瘀等病理产物蓄积的病理表现高度趋同。该时期治疗上应以“调和气血”为主，常用靶方为丹参饮，同时因该阶段与脂噬功能异常以及脾虚失运蕴生痰湿密切相关，因此可与生白术、茯苓、陈皮、清半夏、厚朴等药相配，以健运脾胃、祛除痰湿。若痰湿日久，蕴生内热，则加枳实、黄连、清半夏、瓜蒌、乌梅等药相配。气血逆乱如膨胀太过，表现为“血菀于上”，还须添加生龙骨、生牡蛎、石决明、怀牛膝等药物平肝潜阳、引血下行。3.2　“病脉络”病理机制与脂噬-炎症细胞浸润、血管内皮损伤“病脉络”时期为高血压病的中晚期，即动脉发生病变的时期。病位主要在脉络，病机主要为痰瘀互结、脉道痹阻，病气血阶段长期的脉外气血收缩或（和）脉内气血膨胀，容易给脉管自身造成损坏，时间久了会导致痰瘀互结、脉道痹阻，脉管也因此变得僵硬、艰涩、狭窄，易形成脉管硬化、粥样斑块和血栓，顽固且不可逆转。动脉血管内炎症细胞浸润、内皮细胞损伤等是该时期在现代医学中的主要表现。炎症细胞浸润是高血压病血管病理改变的关键环节，其浸润程度与血管病变程度密切相关。大量的炎症细胞聚集在血管外膜，使胆固醇逆向转运功能受损，脂质代谢失衡，导致血管壁炎症［19］。同时脂滴在的过度积累会造成磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路的激活［31］，通过释放NF-κB诱发炎症反应，从而损伤内皮细胞。脂噬在该时期的主要作用是抑制关键炎症细胞的活性，减少炎症细胞浸润，减弱细胞的氧化应激损伤，缓解AS炎症反应，从而改善AS等顽固不可逆的病变。该时期脂噬作用中出现炎症细胞浸润、血管内皮损伤特征与中医层面的痰瘀蕴生热毒、热毒腐蚀血肉有诸多相似之处，当代医家研究认为炎性介质等的过度释放与中医学中“毒邪”的概念相类似［32］。正因脂噬功能障碍，脂质代谢失衡，痰瘀病理产物生成沉积，痰瘀胶着于脉道，郁久化热，酿生火毒，热盛则肉腐，火热浊邪不断灼伤脉壁造成血管损伤。痰瘀易阻气机，可造成血管狭窄、血流动力学紊乱；而火热之邪可随气血运行弥漫至全身各处血管引发弥漫性血管损伤。因此，脂噬-炎症细胞浸润、血管内皮损伤机制与“病脉络”时期的痰瘀互结、脉道痹阻及AS等炎症病变相符。该时期在治疗上以“化痰祛瘀”为主，以血府逐瘀汤、丹参饮为代表靶方，活血化瘀、行气通络，同时因炎症细胞浸润、血管内皮损伤，要联合“解毒活血”治法，加入玄参、赤芍、生地黄等药物，以减轻炎症反应，抑制血管内皮损伤，增加斑块的稳定性，从而延缓AS等动脉病变的进一步发展，如若AS和粥样斑块等动脉病变程度较重，则配合浙贝母、海藻等化痰软坚药物，或增加活血药药量，或加入破血通络药物。3.3　“病脏腑”病理机制与脂噬-血管内皮损伤、血管平滑肌细胞增殖迁移“病脏腑”为高血压病并发症期，也称为内脏病变期，由于长期“气血乱”和“脉络痹”，病变深入脏腑，病理特点为脏腑虚损、功能异常，脏腑中又以心、脑、肾的病变多见。脉络遍布周身，内连脏腑而外络肢节，故脉痹久病可致心痹、心胀和肾脑脉络痹病、中风等。脏腑损是气血乱和脉络痹层层递进的发展结果，高血压病并发症经历了脂质代谢失衡、AS、血管重塑等一系列环节，而AS形成的开端就是血管内皮细胞受损［33］。造成血管重构、促进动脉管腔再狭窄的关键因素是血管平滑肌细胞的过度增殖和迁移［19］。相关研究表明，由于脂蛋白代谢紊乱这一诱因，高胆固醇环境会加速血管平滑肌细胞向内膜处增殖和迁移，最终导致血管中膜层的增厚和管腔的狭窄［34］。脂噬对血管内皮细胞损伤和血管平滑肌细胞的过度增殖、迁移都有重要的干预作用。在内皮细胞中，脂噬功能的上调能够加快脂滴内脂质底物分解和清除的速度，还可以保护内皮细胞不受多种促AS因子诱导的损伤，这些因子包括AGE和ox-LDL等［21］。而在血管平滑肌细胞中，脂噬功能的上调能够让AS的病理进程得到缓冲，这种作用主要通过缓解血管平滑肌细胞的增殖迁移和抑制血管平滑肌细胞表型的转化来实现。在该阶段，长时间脂噬作用失衡，脂质代谢失衡可导致痰瘀郁久化热，灼伤阴液，加重痰凝血瘀，痹阻脉道，现代研究则表明，在与热毒之邪相似的炎症反应驱动下可出现内膜内血管平滑肌细胞的迁移和增殖［35］。同时因郁积益久，耗气伤津，正气亏虚，无力推动血液的运行，痰浊瘀血更加胶着，无以化解，阻结脉道，在临床病理上可表现为血管内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖迁移，现代研究也表明，中医学“瘀血”与AS过程中的内皮功能受损、血流动力学异常密切相关［36-37］，而血管平滑肌细胞增殖迁移进一步发展可导致动脉血管重构、管腔再狭窄，出现脉道痹阻，脉痹久病又可致心痹、心胀和肾脑脉络痹病、中风等。因此，综上所述，不难发现本时期脂噬-血管内皮损伤、血管平滑肌细胞增殖迁移特征与“病脏腑”时期脏腑虚损、脉络痹阻的特点高度相符。该时期因血管平滑肌细胞增殖迁移主要是在脏腑虚损、气阴两虚的基础上形成，因此在治疗上要注重化瘀通络和调补脏腑并重，活血通络方面可应用桃仁、红花、丹参、水蛭、地龙等药物为靶药，调补脏腑方面因脉痹之血管损伤常表现为血脉虚而阴气弱，应适当养血复脉，可予黄精、桑椹、枸杞子等药物，阴亏重者酌情佐以生地黄、当归、白芍助其阴长。调补脏腑方面要各有侧重，以病损脏腑为本，病在心则补养心气血，如柏子仁、人参、远志等，病在肾、脑多用菟丝子、淫羊藿、益智仁、枸杞子等补肾精、益脑髓。4 脂噬是高血压态靶辨治“态”的重要微观体现在态靶理念下，高血压病的“态”包括状态、动态、态势，其中状态指刻下、当下的“态”，分为“壅、寒、郁、水、老”5个态型，老态包含虚态和革态；动态指疾病的演变之“态”，着重于疾病过程的“审因”；态势指疾病的发展趋势之“态”，着重于对疾病结局、终点的预判和预防。高血压的“态”多与气、血、津液运行不畅相关，并进一步蕴生气郁、热、痰、瘀、水等病理产物，对应为现代医学的脂质代谢异常、血栓、血管硬化等病理表现，脂噬与上述病理表现密切相关，因而脂噬也可作用于高血压“五态”的识“态”、辨“态”、调“态”中。壅态多与肥胖有关，且多为腹型肥胖，腹部脂肪堆积是血压升高的重要独立危险因素，故壅态病理特点主要表现为脂质代谢紊乱和脂噬失常，即脂质等精微物质失去通畅的输布渠道及排泄途径，不能升浮外达，散布周身，积压于局部，形成脂质沉积等痰瘀之邪，从而导致高血压病生成和发展。壅态分为痰壅和热壅，痰壅态型下，因脂噬失常、脂质代谢紊乱，而致脾虚运化失司，水谷精微无以运化，痰浊积聚，表现为脂质蓄积，并诱导富含脂滴的泡沫细胞形成，泡沫细胞与精微不得化而酿生痰浊湿邪的特点相似，因此痰壅病机与脂噬失衡、形成泡沫细胞的特征相符，而脾虚是以上两者的关键病机；热壅态型下，脂噬失常，脂质蓄积，痰浊久郁化为火毒，此时多种促炎通路被激活，引起持续的低度炎症［37］，故浊邪所化之火邪是慢性低度炎症发生的重要病机［38］，当代医家研究也认为炎性介质等的过度释放与中医学中“毒邪”的概念相类似［33］。因此笔者认为热壅与脂噬中的炎症细胞浸润的关系十分密切，例如炎症细胞如果损坏了胆固醇的逆向转运功能，就会使脂质代谢失去平衡，诱导血管壁炎症的发生［39］。消导通腑、化浊清热是壅态主要治则，仝小林院士多采用厚朴三物汤或大黄黄连泻心汤、温胆汤为靶方，以通腑泻热解除中满内热和中焦壅滞，其中决明子、生白术、黄芩、黄连、大黄为常用靶药，又因脾虚是关键病机，脂噬失常与脾虚失运相关，因此靶方可增加益气健脾药物以期改善脾胃健运和恢复脂噬功能。有研究报道，壅态靶方温胆汤有减肥降脂的功效，作用机制与温胆方能够通过调控脂肪细胞的自噬活性，改善肥胖痰湿证炎症的状态有关［40］。热壅靶药黄芩主要成分黄芩苷具有下调p62表达水平的作用，可以减少泡沫细胞产生，从而抑制炎症因子释放，增强血管内皮细胞的微管相关蛋白1轻链3（LC3）表达水平［41］。寒态主要源于外部寒邪侵袭人体，寒邪凝滞而主收引，故长期受外寒侵袭，一是血管凝滞收缩，导致血管壁缺氧，时间久了会发生玻璃样变，血管壁也会相应增厚、变硬，管腔也会变得狭窄，从而引起血压升高。二是肌肉等结缔组织收缩，可导致血管周围纤维、筋膜、肌肉收缩，导致血管转载被迫的条件下遭受压力，体循环外周阻力增加，进而造成血压升高。而寒为阴邪，易伤阳气，易产生痰、湿、饮等阴性病理产物，表现为脂肪蓄积和脂质代谢失常。人体在外寒侵袭等能量缺乏的因素刺激下，脂噬可发挥调节脂质代谢和能量平衡的作用［42-43］，如若长期受寒，脂噬调节失常，也会加重脂质代谢失衡和AS形成。寒态的出现与阳损及能量代谢有关，脂噬在寒冷环境下功能失常，同时脾阳被寒邪损伤，脾运化痰湿功能受损、人体气机升降枢纽受损、精微物质失其运输和排泄一系列病机，从而使脂质蓄积于局部，造成局部能量相对过剩，因此脂噬和寒态在阳气损伤和能量层面可能具有一定相关性。寒态以温经通络、散寒除湿为主要治则，以葛根汤或桂枝加葛根汤为常用靶方，葛根、桂枝、独活、羌活是常用靶药，同时要兼顾脏腑阳虚、寒湿内生的病机，以黄芪建中汤或附子理中汤等为靶方以补益脾胃、温阳散寒。郁态与情志失常相关，患者抑郁、焦虑、思虑过多，肝气郁结不畅，而使整体气机收敛挛缩，以致血管也出现拘急挛缩，血管重构，血流受阻，导致外周血管阻力增高，从而引起血压升高。又因肝主疏泄，肝气郁结则疏泄不利，脾气亦因之运化失职，运化水湿、气血功能失司，脂噬降解、代谢脂质等精微物质，其功能有可能也受到相应影响。有研究发现，“肾素-血管紧张素-醛固酮”这一系统可以被焦虑抑郁所激活，激活后，循环中的肾素、醛固酮和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）相应增多［44］。而皮质醇过多的释放可使脂质、糖代谢紊乱、内皮功能障碍、炎症因子增加等问题更容易发生，进一步加快AS的速度，使得血管弹性因此降低，增加血压变异性（BPV），以上研究与肝郁脾虚、蕴生痰瘀的病机有相似之处，因此推测脂噬失常、泡沫细胞形成、血管内皮损伤的病理变化也与郁态有一定相关性。郁态主要治则为理气解郁、疏肝柔肝，四逆散或逍遥散为仝小林院士常用治郁态靶方，如肝风上扰明显，可合用天麻钩藤饮，柴胡、白芍、钩藤为常用靶药。郁态治疗上以疏肝解郁为主要治则，辅以益气健脾，可减少痰瘀生成，有望可进一步改善脂噬失衡引起的泡沫细胞形成、血管内皮损伤的病理变化，减少高血压的发生。柴胡主要成分柴胡总皂苷可通过降低磷酸化（p）-Akt和p-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白表达水平这一作用，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，并通过产生自噬小体强化脂噬效应［45］，使脂质代谢保持平衡，达到改善炎症细胞浸润的目的［46］。水态与肾虚有关，肾元亏虚则肾之蒸腾气化功能减退，津液失于蒸化而生痰浊；肾精不足可致气化无源，元气无力鼓动气血运行，脉道涩滞导致瘀血内生。“血不利则为水”，痰瘀可导致水液代谢不利，水液蓄积体内，血容量增加而升高血压。肾为先天之本，其生理功能也与物质能量代谢存在紧密联系，因此肾气、肾精亏虚可致能量减弱，物质及能量相互转换失衡，引起营养物质过剩，生成痰瘀等病理产物，影响水液输布，形成水态。而脂噬失常、脂质代谢紊乱亦是由于物质能量代谢功能紊乱导致，影响精微物质生成与输布的有序性及协调性，表现出“痰瘀”“水饮”等证候［47］，故脂噬与水态也有一定的病理关联。水态病机与阳虚、肾虚、血瘀相关，故仝小林院士多采用当归芍药散、五苓散作为治疗水态的靶方，茯苓、茺蔚子、益母草、泽泻、车前子、葶苈子是常用靶药，通过补益肾气、肾精的药物恢复物质能量代谢平衡，使血、水能正常输布代谢。有研究发现，补肾中药复方可以减少颈AS患者外周血总胆固醇（TC）、TG含量，下调炎性因子C反应蛋白、IL-6表达，显著上调ApoE表达［48-49］。老态包含虚态和革态，主要是指年老体衰，精血不足以濡养血脉，脉道失养，因而血管弹性减弱，血液运行不畅，日久痰瘀互结，形成AS或AS斑块，引起血管狭窄，体循环外周阻力增加，导致血压升高。此外，长期高血压导致心、脑、肾等重要器官的大小血管硬化和狭窄，同时外动脉硬化造成心、脑、肾等器官供血不足，引起这些器官功能受损。因此，老态临床主要表现为AS、血栓形成及其高血压并发症，脂噬在老态的病理表现主要为血管内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖迁移，因年老体弱或疾病日久，正气或津液亏虚，血运无力，脂噬失常形成的痰瘀病理产物即更加胶着，在动脉壁上脂质蓄积，导致动脉斑块、AS等病变［9］，并在脂噬失常导致的血管炎症基础上，炎症的热毒之性腐蚀血脉使血管平滑肌细胞增殖迁移进一步发展，血管重塑，动脉管腔狭窄，阻结脉道，形成AS、血栓等动脉病变。老态的主要治则为滋补肝肾、化痰祛瘀、软坚通络，可采用仝小林院士自拟方软脉活血汤（由莪术、三七、浙贝母、海藻等组成）合独活寄生汤，天麻、盐杜仲、三七是常用靶药，其中鸡血藤、水蛭、土鳖虫是高血压心、脑、肾大血管并发症常用靶药。有研究发现，含水蛭的中药复方可抑制ox-LDL对巨噬细胞泡沫化的诱导作用，而且还能促进细胞自噬，对NF-κB信号通路活化起到抑制的作用［50］，从而达到改善ROS堆积诱导的血管内皮细胞损伤的目的。在5种态型的基础上，动态则是疾病连续、动态演变的全过程，能整体看待疾病的发展。在动态方面，脂噬作用贯穿了高血压发生和发展的全过程，在高血压病的发病机制中发挥重要作用。首先从演变角度“审因”，脂质代谢失衡和脂质蓄积是疾病发生的最初病因，脾虚是疾病“病气血”期的基本病机，因此在疾病的“病气血”期，应控制血脂水平，益气健脾、祛湿化痰，避免形成大量痰湿，使脂质累积超过脂噬的降解代谢水平，形成泡沫细胞；其次应逆转疾病“动态”发展，在高血压“病脉络”时期，因脂噬失常出现炎症细胞浸润和血管内皮病变，因此在疾病“病脉络”期应抑制炎症、改善循环，以凉血解毒、活血化瘀为治则，逆转“毒”“瘀”因素下出现血管炎症和血管内皮病变。与动态的“因”相对，态势主要与“果”有关，态势是指疾病发展的趋势，主要与疾病的最终结局和不良后果有关，因此要从“态势”角度“判果”“防果”。在“病脏腑”时期，在脂噬失常的血管内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖迁移长期作用下，痰凝血瘀加重，同时又因脏腑虚损、气阴两虚，导致痰浊瘀血更加胶着，无以化解，痹阻脉道，从而使高血压持续发展和恶化，最终导致血栓、AS、心脑肾并发症等严重病变，即脉痹、心痹、肾脑脉络痹病等最终结局和不良后果。在以上态势的分析中，动脉病变和心脑肾并发症为本病的最终结局，即高血压病的“果”，通过对“果”的判定即“判果”，得出痰瘀胶结、脏腑虚损、脉络痹阻是导致不良结果的主要原因，因此可通过干预病因、延缓病因的病理进程来预防最终结果的出现，即“防果”，第一针对痰瘀胶结，可采用祛痰化瘀、活血通络治法以预防痰凝血瘀进一步加重，纠正其状态偏颇，预防血管斑块、血栓形成、器官功能受损等不良后果，第二针对脏腑虚损，需顾护脏腑虚衰或年老体弱，予益气养血复脉的药物调补脏腑和正气，使气血津液正常运行，避免痰瘀痹阻脉道形成各种痹阻病证。5 小结仝小林院士提出的高血压态靶辨治方案系统梳理总结了高血压病发生、发展过程中的“病-期-态”具体病机，从时间、空间维度概况了高血压病的中医审病思维。中医药治疗高血压的临床经验丰富，临床疗效显著，但高血压的发病机制极为复杂，目前中医药治疗高血压的理论探讨和机制研究仍不全面。近年来，脂噬和心脑血管疾病的关系受到了广泛关注，脂噬作为参与高血压发病机制的关键病理环节，贯穿了高血压病全程，故脂噬有望成为高血压药物治疗的新靶点。在现代医学研究中，治疗高血压病的靶方、靶药也与脂噬有一定相关性，因而通过脂噬这一新靶点来打靶治疗，体现了态靶辨治“病-期-态”的“微观靶”维度。因此本文基于脂噬探讨了高血压病的态靶辨治“病-期-态”模式的生物学内涵，从而借鉴现代医学疾病认知来认识疾病发展规律，使中医宏观辨治思路与现代医学微观理化指标精准对接，实现中医精准治疗，让中医理论更有效地服务于临床。