胃肠动力紊乱是引起胃肠道疾病的重要原因，可导致恶心、呕吐、腹部不适、疼痛、腹泻、便秘等各种消化道症状，主要疾病包括功能性消化不良（FD）、肠易激综合征（IBS）、功能性便秘（FC）等［1］。根据一项2021年包括中国在内的24个国家的互联网调查数据显示，FD、FC和IBS的患病率分别高达7.2%、11.7%和4.1%，已严重影响患者生活质量，患者需服以促胃肠动力药治疗［2］。然而，临床上广泛使用的促动力药大多有一定的毒副作用，多巴胺D2受体拮抗剂类型的甲氧氯普胺和多潘立酮不良反应有头晕、困倦等，长期大剂量用药可致垂体泌乳素过度分泌，引起乳痛和溢乳，还具有心脏毒性［3-4］；5-羟色胺4（5-HT4）受体激动剂类型的西沙比利可能引起严重的心脏不良反应［5］。因此，寻找相对安全有效、不良反应少的药物调节胃肠动力，改善胃肠动力紊乱具有重要意义。枳壳为芸香科植物酸橙Citrus aurantium及其栽培变种的干燥未成熟果实，7月果皮尚绿时采收。枳壳药用历史悠久，始载于南北朝时期雷敩所著的《雷公炮炙论》，距今已有千余年。中医理论认为枳壳味苦、辛、酸，性微寒，归脾、胃经，具有理气宽中、行滞消胀的功效［6］。现代药理研究表明，枳壳及其提取物调节胃肠动力活性优异，可双向调节胃肠运动［7］。临床应用上，枳壳常以复方（枳壳川芎汤、柴枳平肝汤和桔梗枳壳汤等，其中枳壳为君药）形式治疗胃肠疾病，对FD、FC、IBS、胃食管反流均有疗效，复方中未见不良反应报道［8-12］。可见枳壳的安全性和有效性是毋庸置疑的，然而有研究指出长期超剂量服用枳壳也会存在不良反应，因此一定要根据建议给药量服用［13］。近年来国内外学者对枳壳调节胃肠动力作用研究日益增多，但尚缺乏系统的整理和分析。基于此，本研究总结了枳壳、枳壳提取物和枳壳活性成分（黄酮类、挥发油类、生物碱类和香豆素类化合物）调节胃肠动力的作用效果及机制，并对枳壳的不良反应进行了归纳，以期为枳壳调节胃肠动力提供科学依据，从而促进枳壳的临床应用和合理开发。1 枳壳活性成分目前从枳壳中分离和鉴定出了约160种成分，包括60种黄酮类成分、37种挥发油类成分、22种香豆素类成分、10种生物碱类成分、6种单糖、21种有机酸和其他一些成分，成分多且复杂［14-17］。本研究聚焦于论述枳壳中已查明具有调节胃肠动力活性的成分。1.1　黄酮类黄酮类化合物是以二苯丙烷为骨架的多酚类次生代谢物，枳壳总黄酮含量可达22.50%，是枳壳主要的活性成分［18］。枳壳黄酮类成分主要有黄酮、二氢黄酮和多甲氧基黄酮等，以二氢黄酮类成分占含量优势［19］。相关报道显示，二氢黄酮类成分及其代谢物可影响胃肠道微生物群的组成和活性，有助于维持肠道屏障功能和改善胃肠道炎症［20］。枳壳黄酮类成分活性优异，总黄酮和多种单体成分均可调节胃肠动力。WANG等［19］发现枳壳总黄酮部位（含柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷、芸香柚皮苷、川陈皮素等，总黄酮纯度达86.19%），可起到多潘立酮类似的药效，显著促进小鼠胃排空和小肠推进。高萌［17］将柚皮苷与新橙皮苷、芸香柚皮苷及橙皮苷配伍并按一定配比给药，发现不同配比组合均可显著促进小鼠小肠推进，且效果均显著优于单个成分，提示枳壳黄酮类成分间可能存在协同作用。上述研究表明枳壳黄酮类成分可调节胃肠动力，橙皮素、柚皮素、川陈皮素、柚皮苷、新橙皮苷、芸香柚皮苷、橙皮苷可能是黄酮部位的主要活性成分，化学结构见增强出版附加材料。1.2　挥发油类枳壳挥发油主要为单萜化合物及单萜的含氧衍生物，以柠檬烯含量最高，芳樟醇次之，含量分别可达枳壳挥发油的42.98%和25.94%，化学结构式见增强出版附加材料［21］。柠檬烯是单环单萜类化合物，具有解痉、镇痛、抗炎、促胃肠动力、恢复肠道微生物群和修复胃肠黏膜的作用。一项双盲、随机、安慰剂对照试验显示，含柠檬烯的食品补充剂可提高IBS和FD标准疗法的疗效［22］。芳樟醇为链状单萜，有解痉、抗炎、镇痛、抗抑郁等功能，可缓解IBS所伴随的腹痛症状［23-25］。郑莹等［26］研究发现枳壳挥发油和柠檬烯均可显著促进小鼠胃排空和小肠推进，兴奋胃肠运动。但另一项研究却指出柠檬烯可显著抑制乙酰胆碱（ACh）引起的大鼠离体结肠和回肠收缩，抑制肠道运动［25］。提示柠檬烯可能是枳壳双向调节作用的药效物质基础。1.3　生物碱类枳壳生物碱成分中辛弗林和N-甲基酪胺具有较强活性，化学结构见增强出版附加材料。辛弗林和N-甲基酪胺具有强心、升压和抗休克等作用［27］。董晶等［28］测定了6月底至8月初江枳壳中辛弗林和N-甲基酪胺的含量，其含量分别在0.07%~0.43%和0%~0.06%的范围内，并且随采收期的推迟而下降。舒尊鹏等［29］从枳壳中分离了生物碱部位，产率达1.87%，枳壳生物碱部位可显著改善阿托品引起的小鼠胃肠功能抑制，对新斯的明诱导的胃肠功能亢进则无影响，提示枳壳生物碱部位偏向兴奋胃肠运动。1.4　香豆素类香豆素是一类酚类化合物，香豆素及其衍生物抗氧化和抗炎活性优异，通过调节免疫功能、抑制炎症反应和防止氧化应激保护肠道［30］。高萌等［31］检测了湖南沅江枳壳4种香豆素类成分含量如下，水合橙皮内酯（0.09%）、橙皮内酯（0.04%）、马尔敏（0.05%）、葡萄内酯（0.03%），相较于前面几类成分，香豆素类成分在枳壳中含量不高，但多种成分活性明显。钟勇民等［7］将含有水合橙皮内酯、马尔敏和葡萄内酯等成分的枳壳质量标志物混合溶液灌胃小鼠显著增强了其胃排空和小肠推进。水合橙皮内酯、橙皮内酯、马尔敏、葡萄内酯是具有调节胃肠动力作用的香豆素类活性成分，结构见增强出版附加材料［32-35］。目前分离枳壳香豆素部位及评价其药理活性的相关研究报道偏少，因此香豆素类成分是否为枳壳的主要药效成分仍需实验验证。2 枳壳调节胃肠动力作用机制2.1　影响胃肠激素分泌及相关受体2.1.1　胃肠激素分泌胃泌素（GAS）由胃黏膜G细胞合成释放，可刺激肠嗜铬细胞（EC）分泌组胺，组胺进一步激活H2受体诱导胃酸分泌，刺激胃肠平滑肌收缩，促进胃排空［36］；胆囊收缩素（CCK）主要由小肠上段Ⅰ细胞产生和分泌，参与胆囊排空、胰腺分泌、延缓胃排空和抑制食物摄取等生理活动［36］；CCK拮抗剂可加速胃排空，由此缓解FD和胃轻瘫的胃排空延迟症状［37］。胃动素（MTL）主要由十二指肠M细胞合成，属于兴奋性胃肠激素，可促进胰岛素分泌、增加食管下端括约肌压力、加速胃和胆囊排空等［38］。ZHU等［8］研究了枳壳水煎剂治疗FD的作用与机制，与模型组相比，水煎剂组MTL、GAS、胃饥饿素和CCK的分泌显著上调，同时大鼠胃排空率和小肠推进率显著升高。CCK表达虽上调，但并未出现胃排空延迟，推测枳壳对兴奋性激素分泌的促进作用强于抑制性激素。谭舒舒等［39］采用胃肠动力障碍模型大鼠以研究枳壳水煎剂、柚皮苷和新橙皮苷对血清GAS、血浆MTL含量的影响，结果表明较模型组，柚皮苷、新橙皮苷和枳壳水煎剂显著提高了血清GAS的含量；新橙皮苷和枳壳水煎剂显著提升了血浆MTL含量。QIAO等［40］发现枳壳各极性部位均可促进小鼠胃排空和肠道蠕动，以乙酸乙酯部位和石油醚部位药效最强；还探究了枳壳不同极性部位对L-精氨酸诱导的胃肠动力障碍大鼠血浆GAS、MLT表达的影响，结果显示，枳壳各极性部位组大鼠GAS、MLT表达均显著高于模型组。罗雪晴等［41］发现枳壳乙醇提取物可显著提升小鼠小肠推进率和胃排空率，同时血清GAS含量显著升高。上述研究表明枳壳及其提取物可通过调节MTL、GAS、CCK分泌，达到促进肠蠕动和胃排空的效果。2.1.2　胃饥饿素及胃饥饿素受体胃饥饿素主要由胃X/A样细胞产生，该激素经过血液循环与分布在脑垂体及胃肠道上的胃饥饿素受体结合，从而产生饥饿感，促进食物的摄取和胃排空［42-43］。相关研究指出水合橙皮内酯可显著促进强迫游泳模型大鼠胃排空和肠道转运，胃饥饿素拮抗剂可阻断药效，提示水合橙皮内酯促动力作用机制可能与其刺激胃饥饿素分泌有关［44］。除刺激胃饥饿素分泌外，枳壳部分活性成分可直接激活胃饥饿素受体。JANG等［45］发现柚皮苷和柚皮素发挥了胃饥饿素受体激动剂类似作用，通过激活胃饥饿素受体显著升高HEK293T细胞内钙离子浓度。JANG等［46］后续发现，柚皮苷可激活胃肠动力障碍大鼠胃饥饿素受体，进而显著增强大鼠胃肠运动，胃饥饿素受体拮抗剂预处理则抵消了该作用。综上所述，枳壳的活性成分可能通过激活胃饥饿素受体或直接升高胃饥饿素含量促进胃肠运动。枳壳及其活性成分对胃肠激素分泌及其相关受体的影响见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20240407.F001图 1枳壳及其活性成分对胃肠激素分泌及相关受体的影响Fig.1Effect of Aurantii Fructus and its active ingredients on secretion of gastrointestinal hormones and related receptors2.2　调控神经通路2.2.1　5-HT体内的大部分5-HT由EC合成、储存和释放，通过激活位于固有层的内源性和外源性传入神经纤维上的各种5-HT受体调节胃肠蠕动、细胞分泌，作用于5-HT2受体可直接引起胃肠道平滑肌收缩［47］。JIANG等［48］将枳壳水煎剂连续给药大鼠10 d后，大鼠胃肠道黏膜层的5-HT表达显著增加，且胃肠动力增强。官福兰等［49］发现枳壳水煎剂和辛弗林剂量依赖性地抑制兔离体十二指肠自发活动，表现为振幅减弱，紧张性下降；枳壳的抑制效应以5-HT受体介导，由直接对平滑肌作用为主，以M受体介导为辅；辛弗林主要通过介导5-HT受体、肾上腺素受体和直接对平滑肌作用产生抑制效应。有关枳壳活性成分对5-HT受体的研究较多，有研究指出芳樟醇可显著抑制豚鼠回肠收缩，进一步探究发现芳樟醇可显著抑制表达了5-HT受体的爪蟾卵母细胞的5-HT诱发电流，这可能是芳樟醇抑制回肠运动的机制［50］。TAKEDA等［51］研究发现橙皮素可拮抗大鼠外周神经系统的5-HT2B受体和中枢神经系统的5-HT2C受体，促使胃饥饿素向血液释放，导致血浆胃饥饿素水平显著升高，而胃组织胃饥饿素水平显著降低，最终达到促进胃肠动力的作用。以上表明枳壳及其活性成分可直接作用于5-HT受体和促进5-HT释放调节胃肠动力，或通过拮抗5-HT2B/2C受体，影响胃饥饿素分布从而促进胃肠运动。枳壳及其活性成分对5-HT通路的影响见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20240407.F002图 2枳壳及其活性成分对5-HT 通路的影响Fig.2Effect of Aurantii Fructus and its active components on 5-HT pathway2.2.2　乙酰胆碱ACh是兴奋性神经递质，与多种胃肠功能密切相关，可直接兴奋胃肠道平滑肌和促进胃肠激素分泌。ACh的毒蕈碱受体（M受体）分为M1、M2、M3、M4、M5 5个亚型，其中M3受体是调节小肠平滑肌收缩的主要受体。乙酰胆碱酯酶（AChE）是神经传导中的关键性酶，该酶可催化水解ACh，终止ACh对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号正常传递［52］。谭舒舒等［39］研究认为柚皮苷和枳壳水煎剂通过促进胃肠动力障碍模型大鼠P物质（SP）释放和抑制ACh和血管活性肠肽（VIP）释放调节胃肠运动；新橙皮苷通过促进ACh释放和抑制SP释放调节胃肠运动。STRAFACE等［53］研究发现芳樟醇可抑制ACh诱导的人和大鼠结肠收缩，认为芳樟醇可能通过抑制神经细胞释放ACh，松弛结肠平滑肌。TAKASE等［33］研究指出马尔敏和川陈皮素显著抑制急性胃损伤大鼠胃排空，对ACh引起的豚鼠体外回肠收缩有剂量依赖性的松弛作用，提示马尔敏和川陈皮素可能通过抑制ACh抑制胃肠运动。多项研究指出枳壳中葡萄内酯、橙皮苷、柚皮苷、橙皮内酯对AChE有显著抑制作用，推测枳壳中多种活性成分可协同抑制AChE活性以促进胃肠蠕动和胃排空［34-35］。枳壳及其活性成分对胆碱能通路的影响见图3。10.13422/j.cnki.syfjx.20240407.F003图 3枳壳及其活性成分对胆碱能通路的影响Fig.3Effect of Aurantii Fructus and its active components on cholinergic pathway2.2.3　其他神经递质除Ach和5-HT外，其他神经递质在调节胃肠动力方面也发挥了重要作用。例如兴奋性神经递质SP及抑制性神经递质肾上腺素（AD）、一氧化氮（NO）、VIP等［54-57］。NO较特殊，在部分动物体内，NO借由松弛幽门平滑肌，促进胃排空。QIAO等［40］研究表明枳壳各极性部位均可显著提升胃肠动力障碍大鼠血浆5-HT、SP含量，减少VIP含量，达到促进胃肠运动的作用。NI等［58］发现N-甲基酪胺可显著松弛小鼠离体小肠平滑肌和抑制小鼠小肠推进，进一步研究发现小肠神经细胞可将N-甲基酪胺生物转化为AD，AD释放增多则肠运动被抑制。FANG等［59］发现辛弗林可能由肾上腺α受体介导抑制一氧化氮合酶活性，抑制NO产生，从而延缓小鼠胃排空，橙皮苷可能通过组胺H1受体介导增强一氧化氮合酶活性，促进NO产生，进而加速胃排空。综上，枳壳及其活性成分通过影响多种神经递质释放参与胃肠动力调节。2.3　Cajal间质细胞Cajal间质细胞（ICCs）主要存在于胃肠道的肌肉层，能产生并传播慢波电活动，引起胃肠道阶段性收缩，被认为是胃肠运动的起搏细胞［60］。ICCs数量和结构异常与多种胃肠动力障碍疾病密切相关［61］。祝婧等［62］以枳壳10 g·kg-1的高剂量给药大鼠30 d可显著降低其胃肠道c-kit和SCF的表达水平，破坏SCF/c-kit信号通路，从而抑制ICCs的数量和功能，导致肠道转运能力减弱而发生便秘，提示长时间大剂量应用枳壳可致使ICCs损伤，抑制胃肠道运动。KIM等［63］发现柚皮素通过环鸟苷磷酸/一氧化氮途径和激活钙离子敏感的钾离子通道剂量依赖性地抑制ICCs起搏电位，这可能是柚皮素抑制新斯的明诱导的小鼠小肠推进亢奋的机制。JIA等［64］发现橙皮苷可显著促进FD模型大鼠胃运动，橙皮苷可能通过调节线粒体动力相关蛋白1介导的ICCs有丝分裂，改善ICCs线粒体损伤，以此加速胃排空。3 枳壳“主治疾病-中医证型-活性成分-药理作用-作用靶点”关联分析为探讨枳壳与现代药理作用之间的相互联系，总结分析了枳壳的主治疾病特点，结合相关疾病的中医证型及病因病机，与之所对应的药理作用作关联分析，建立枳壳“主治疾病-药理作用-作用靶点”和“中医证型-主治疾病-活性成分”的可视化关联分析，见增强出版附加材料。FD多因外邪侵袭、饮食劳倦、情志失调、先天不足所致。FC则因肝失疏泄，肺失制节，全身气机升降失常，肠间气机紊乱，大肠传导失司。IBS的基本病机是脾虚湿滞，脾失健运，肠道清浊不分传化失司。胃食管反流的发生与脾胃虚损、气郁痰阻、正虚邪侵有关。腰椎间盘突出病机为脾肾阳虚和寒湿痹阻。上述病因病机均以健脾、理气等治法为主，这恰好符合枳壳归经与功效。通过临床和实验研究发现，治疗这些疾病的药理作用多为调节胃肠运动、抑制炎症反应、改善肠道菌群等，与其药理作用也是紧密相关。观察活性成分发现，不同疾病起效的活性成分不同，是枳壳治疗多种疾病的药效物质基础。4 枳壳不良反应枳壳毒性极低，已广泛应用于保健品、食品及功能性饮料产业之中［15］。迄今为止，枳壳毒性研究甚少。现有研究资料表明，枳壳挥发油的半数致死剂量为4 234.38 mg·kg-1，中毒小鼠出现静卧、趴伏和昏睡等症状，并在解剖后观察到严重肺损伤，提示枳壳挥发油可能具有潜在的神经毒性和肺毒性［65］。中医药理论认为，枳壳燥性峻烈，长期过量使用会伤及体液，导致口渴、咽干、腹泻和便秘等不良反应。进一步的药理学研究揭示，长期大剂量服用未经炮制的枳壳会引起大鼠水液代谢紊乱，表现为唾液分泌减少，饮水量、粪便含水率增加，以及导致大鼠出现肠燥便秘的情况。不过，枳壳经炮制后燥性缓和，相应的不良反应也有所减弱［13，62］。但是，需特别提出，无论是枳壳挥发油还是枳壳燥性引起的不良反应，所用剂量均远远超过临床常规用量10倍及以上，正常剂量下并未观察到不良反应。此外，需特别注意的是，对孕妇应用枳壳时需格外小心，因其所含辛弗林成分可能会影响子宫收缩，进而对母婴健康造成损害［27］。5 总结与展望综合枳壳及其活性成分调节胃肠动力的相关文献，表明枳壳药理活性显著，黄酮部位、挥发油部位、生物碱部位等有效部位调节胃肠动力效果优异，其中已查明具有调节胃肠动力活性的成分就有15种，可治疗多种胃肠道疾病，应用潜力可观。枳壳及其活性成分作用机制具有多途径、多靶点、多通路的特点，通过影响MTL、GAS、CCK和胃饥饿素等激素的分泌和激活或抑制对应受体、调控神经通路、影响Cajal间质细胞等机制，从而调节胃肠运动，使失调的胃肠动力恢复正常，进而治疗胃肠动力紊乱相关疾病。枳壳低毒性和可靠疗效对研发安全有效的促动力新药有重要借鉴意义，是开发促动力新药的宝库。目前枳壳调节胃肠动力作用的文献资料比较完善，但仍有不足，建议从以下几点进一步研究：①当前研究认为枳壳可双向调节胃肠道运动，但是绝大部分研究仅考察了枳壳或某种活性成分兴奋或抑制作用，并且实验对象、模型、剂量等均有所不同，还存在体内和体外的差异，这种“双向作用”是否属于严格意义上的双向调节尚待商榷，需全面而严谨的实验对枳壳的双向调节作用进行科学验证。②枳壳二氢黄酮类成分种类丰富，除已明确的可调节胃肠运动的6种二氢黄酮类成分外，枸橘苷和圣草次苷等结构相似的二氢黄酮类成分是否具有类似作用仍未可知，需进一步挖掘药效成分，同时分析其化学结构与调节胃肠道动力之间的关系，这对今后寻找开发具有促动力作用的化学药物具有重要指导意义。③枳壳作用机制之间协同作用研究较少。目前大部分枳壳对胃肠激素分泌影响的相关研究中仅检测血液或组织的激素含量，并未对枳壳如何促进激素分泌进行深层次的研究。激素分泌直接或间接地受神经系统的调节，研究枳壳通过胆碱能通路或5-HT通路等其它神经通路协同调节激素分泌将为阐明枳壳作用机制提供新思路。④FD患者除消化不良的症状外，常伴有焦虑和抑郁等心理问题，需同时服用促动力药和抗抑郁药［66］。枳壳同时具有促胃肠动力和抗抑郁作用，在治疗FD上有很好的应用前景，但相关的临床研究却不足［67-68］。因此，今后可广泛开展基于循证规范的临床研究，客观评价枳壳治疗FD药效，充分挖掘枳壳的临床价值，减轻患者用药负担。⑤目前关于枳壳毒性的研究相对匮乏。虽然枳壳毒性较低，但仍需在深入理解其毒理学作用、临床使用禁忌、以及合理的服用剂量与频率等方面投入更多努力，以便为枳壳的药理作用研究及临床安全使用提供实验依据。同时，对于枳壳燥性引起的不良反应，通过炮制减弱的策略是有必要进一步探究的，以期阐明枳壳燥性作用机制及炮制减燥的具体机制，从而促进枳壳的开发利用和炮制产业的升级。