Ziel dieser Studie war es, den Wirkmechanismus von Wu Mei Wan bei der Hemmung der Entwicklung von kolorektalem Krebs (CRC) durch die Regulierung der Umprogrammierung des Fettsäurestoffwechsels zu untersuchen, um neue experimentelle Grundlagen für die Prävention und Behandlung von CRC zu liefern. Methoden: 120 C57BL/6-Mäuse wurden zufällig in eine Kontrollgruppe, eine Modellgruppe, Wu Mei Wan Hoch-, Mittel- und Niedrigdosisgruppen (54, 27, 13,5 g·kg^-1) sowie eine Mesalazin-Gruppe (0,01 g·kg^-1) mit jeweils 20 Mäusen eingeteilt. Mit Ausnahme der Kontrollgruppe wurden in den anderen Gruppen entzündungsbedingte CRC-Modelle durch die Induktion mit Azoxymethan (AOM)/Natriumdextransulfat (DSS) erzeugt. Eine Woche nach der AOM-Injektion erhielten die jeweiligen Behandlungsgruppen die entsprechende Dosis per orale Verabreichung, während Kontroll- und Modellgruppen das gleiche Volumen reines Wasser bis zum Ende der Behandlung am Tag 20 erhielten. Die Histologie und pathologischen Veränderungen des Kolongewebes wurden durch Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung untersucht, und der Spiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) wurde immunhistochemisch bewertet. Durch Metabolomik in Kombination mit der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) und der Metaboliten-Set-Enrichment-Analyse (MSEA) wurden wichtige mit CRC assoziierte Stoffwechselwege ausgewählt. Diese wurden durch genomische Funktionalanreicherungsanalysen (GO) und Heatmap-Analysen der Transkriptomik validiert. Anschließend wurden die Expressionsniveaus der Schlüsselproteine des Weges mittels Western Blot überprüft sowie deren Lokalisierung und Koexpression in Geweben durch Immunfluoreszenz untersucht, um den Wirkmechanismus von Wu Mei Wan aus mehreren Perspektiven zu erforschen. Ergebnisse: Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Modellmäuse eine signifikante Gewichtsabnahme, einen deutlich erhöhten Krankheitsaktivitätsindex (DAI) (P<0.05), ausgeprägte Schleimhautschäden und verstärkte Tumorinvasion. Im Vergleich zur Modellgruppe verbesserte die Wu Mei Wan-Intervention deutlich den Gewichtsverlust und den Anstieg des DAI, reduzierte die Schäden der Darmmukosa und senkte den VEGF-Spiegel signifikant (P<0.05). Multi-Omics-Analysen zeigten, dass unterschiedliche Metaboliten und Gene zwischen den Gruppen in Fettsäurestoffwechsel- und Fettsäurebiosynthesewege angereichert waren. Im Vergleich zur Kontrollgruppe waren in der Modellgruppe Gene, die mit der Fettsäuresynthese in Verbindung stehen, wie Sterolregulatorisches Elementbindungsprotein 1 (SREBP1), Fettsäuresynthase (FASN) und Stearoyl-CoA-Desaturase 1 (SCD1) sowie gesättigte Fettsäuren signifikant erhöht (P<0.05). Im Vergleich zur Modellgruppe reduzierte die Behandlung mit Wu Mei Wan deutlich die Expression dieser Schlüsselgene im Fettsäurestoffwechselweg, wie SREBP1, FASN und SCD1 (P<0.05). Western-Blot-Ergebnisse bestätigten die erhöhte Proteinexpression im Modell und deren deutliche Abnahme nach Wu Mei Wan-Therapie (P<0.05). Immunfluoreszenz zeigte, dass die Kolokalisierung von SREBP1 mit dem Marker für tumornassoziierte Fibroblasten (CAF) α-glattes Muskelaktin (α-SMA) im Darmgewebe des Modells deutlich erhöht war, dieser Kolokalisationssignal jedoch nach Wu Mei Wan-Behandlung abgeschwächt wurde (P<0.05). Fazit: Wu Mei Wan kann den Überlebenszustand von CRC-Mäusen und pathologische Schäden im Kolongewebe verbessern, wobei der Wirkmechanismus wahrscheinlich eng mit der Regulierung des SREBP1/FASN/SCD1-Signalwegs verbunden ist, der die Umprogrammierung des Fettsäurestoffwechsels vermittelt.

Wu Mei Wan;kolorektaler Krebs;Reprogrammierung des Fettsäurestoffwechsels;tumornassoziierte Fibroblasten;Transkriptomik;Metabolomik;Tumormikroumgebung;Signalweg Sterolregulatorisches Elementbindendes Protein 1/Fettsäuresynthase/Stearoyl-CoA-Desaturase 1 (SREBP1/FASN/SCD1)