Ziel war es, den Mechanismus der Regulation des Signalwegs des Glukoseregulationsproteins 78 (GRP78)/Proteinkinase R-ähnliche Endoplasmatisches Retikulum-Kinase (PERK)/aktivierter Transkriptionsfaktor 4 (ATF4) durch eine tonisierende Nieren- und Durchblutungsformel zur Verbesserung der kognitiven Dysfunktion bei Ratten mit beidseitiger Ligatur der gemeinsamen Halsschlagader (2-VO) zu untersuchen. Methode: Ein vaskuläres Demenzmodell (VD) wurde bei 72 männlichen SD-Ratten mittels 2-VO-Methode etabliert. Die Tiere wurden gemäß einer Zufallszahltabelle in eine Sham-Gruppe, eine Modellgruppe, eine Donepezil-Hydrochlorid-Gruppe (0,45 mg·kg^-1) sowie in Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosis der tonisierenden Nieren- und Durchblutungsformel (8,90, 17,80, 35,60 g·kg^-1) eingeteilt, jeweils 12 Ratten pro Gruppe. Die Lern- und Gedächtnisleistung der Ratten wurde im Morris-Wasserlabyrinth bewertet; der kognitive Status mittels eines Tests zum Erkennen neuer Objekte geprüft; Gewebeaufbau und Morphologie des Hippocampus mittels Hämatoxylin-Eosin (HE)- und Nissl-Färbung beobachtet; die Morphologie des endoplasmatischen Retikulums in den Hippocampus-Neuronen mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) untersucht; die Kolokalisierung von neuronalen Kernproteinen (NeuN) mit GRP78, βⅢ-Tubulin und Gasdermin D (GSDMD) in den Neuronen mittels Immunfluoreszenzdetektion analysiert; die Expressionsniveaus von ER-Stress (ERS)-assoziierten Proteinen GRP78, PERK, ATF4, phosphoryliertem PERK (p-PERK), C/EBP-Homologprotein (CHOP), NOD-like Rezeptorprotein 3 (NLRP3), Caspase-1 und GSDMD mittels Western Blot bestimmt. Im Vergleich zur Sham-Gruppe zeigten die Modellratten eine signifikante Verlängerung der Fluchtlatenzzeit (P <0,01), eine signifikante Abnahme der Anzahl der Plattformdurchquerungen und der Verweildauer im Zielquadranten (P <0,01); einen signifikanten Rückgang des Erkennungsindex (P <0,01); eine gestörte Anordnung der Hippocampus-Neuronen, verminderte Anzahl, verformte und schrumpfende Zellkörper sowie intensiv gefärbte Kernkondensation; eine signifikante Reduktion der Nissl-Körperchen; eine deutliche Verminderung des endoplasmatischen Retikulums mit abnormaler Erweiterung und Schwellung sowie dem Verschwinden der normalen Faltstruktur; eine signifikante Zunahme der Fluoreszenz-Kolokalisation von NeuN mit GRP78 und βⅢ-Tubulin mit GSDMD im Hippocampus; signifikant erhöhte Expressionslevel der Proteine GRP78, p-PERK/PERK, ATF4, CHOP, NLRP3, GSDMD und Caspase-1 (P <0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe zeigten die Donepezil-Hydrochlorid-Gruppe und die mittleren und hohen Dosierungsgruppen der tonisierenden Nieren- und Durchblutungsformel eine signifikante Verkürzung der Fluchtlatenzzeit (P <0,01), eine deutliche Erhöhung der Anzahl der Plattformdurchquerungen (P <0,05, P <0,01); eine deutliche Zunahme der Verweildauer im Plattform-Quadranten (P <0,05, P <0,01); eine signifikante Steigerung des Erkennungsindexes (P <0,01); eine Zunahme der Zahl der Hippocampus-Neuronen, dichter geordnete Anordnung, verringerte Kernfärbung; eine Zunahme der Nissl-Körperchenzahl mit Annäherung der Morphologie an den Normalzustand; in der Hochdosisgruppe erhöhte sich die Anzahl des ER und die Faltstruktur wurde wiederhergestellt; signifikante Abschwächung der Fluoreszenz-Kolokalisation von NeuN mit GRP78 und βⅢ-Tubulin mit GSDMD; signifikant erhöhte Proteinexpressionen von GRP78, ATF4, CHOP in der Donepezil-Gruppe (P <0,01), signifikante Abnahme der p-PERK/PERK-Proteinexpression (P <0,05); signifikant erhöhte Expressionen von GRP78, p-PERK/PERK, CHOP in der Niedrigdosisgruppe (P <0,05, P <0,01); signifikant erniedrigte Expressionen von p-PERK/PERK, ATF4, CHOP in den Mittel- und Hochdosisgruppen (P <0,01); signifikant erniedrigte GRP78-Expression in der Hochdosisgruppe (P <0,01); signifikant erhöhte Caspase-1-Proteinexpression in der Donepezil-Gruppe (P <0,01) und signifikant verringerte NLRP3 (P <0,01); signifikant erhöhte GSDMD-Expression in der Niedrigdosisgruppe (P <0,01) und signifikant verringerte NLRP3 (P <0,01); nach Behandlung mit mittleren und hohen Dosierungen signifikant reduzierte Expressionslevel von NLRP3, GSDMD, Caspase-1 (P <0,01). Fazit: Die verbessernde Wirkung der tonisierenden Nieren- und Durchblutungsformel auf die kognitive Funktion bei 2-VO-Modellratten könnte mit der Regulation des GRP78/PERK/ATF4-Signalwegs, der Verbesserung des ER-Stresses (ERS) und der Hemmung der neuronalen Pyroptose zusammenhängen.

tonisierende Nieren- und Durchblutungsformel; vaskuläre Demenz; endoplasmatischer Retikulum-Stress; Glukoseregulationsprotein 78 (GRP78)/Proteinkinase R-ähnliche ER-Kinase (PERK)/aktivierter Transkriptionsfaktor 4 (ATF4); neuronale Schädigung