Ziel der Studie ist die Untersuchung des Interventionsmechanismus der chinesischen Kräuterformel Feibi Tang 2 bei idiopathischer Lungenfibrose, mit Fokus auf deren Einfluss auf endoplasmatischer Retikulum (ER)-Stress, Apoptose, Erhaltung der Stammzell-Eigenschaften und Regenerationsfähigkeit von alveolären Typ-II-Epithelzellen (AT2), sowie die Validierung des modernen Transformationspfades der Theorie „Schwächung des Zhongqi – alveoläre Atrophie“. Methoden: Ein Mausmodell der Lungenfibrose wurde durch Bleomycin (BLM) induziert, mit Kontrollgruppe, Modellgruppe, Feibi Tang 2 Niedrig- und Hochdosisgruppen (9,1 bzw. 18,2 g·kg^-1) sowie einer Prednisolonacetatgruppe (6,5 mg·kg^-1). Die strukturellen Veränderungen des Lungengewebes und die Kollagenablagerung wurden durch Hämatoxylin-Eosin (HE) und Masson-Färbung bewertet. Der Hydroxyprolin-(HYP)-Gehalt wurde durch alkalische Hydrolyse gemessen, zudem wurden der Lungenindex und Lungenfunktionsparameter bestimmt. Die mRNA-Expressionsniveaus von fibrosebezogenen Faktoren [Kollagen Typ Ⅰα1 (ColⅠa1), α-glatte Muskel-Aktin (α-SMA) und Gewebsinhibitor der Matrix-Metalloproteinasen 1 (Timp1)] wurden mittels Echtzeit-PCR bestimmt. Der Apoptosegrad wurde mit der Terminalen Desoxynucleotidyl-Transferase dUTP Nick-End-Labeling (TUNEL) bewertet, die Immunfluoreszenzfärbung für Surfactant Protein C (SPC) und Caspase-3 diente zur weiteren Apoptosebewertung der AT2-Zellen, Doppelmarkierung für SPC und PERK (Protein kinase R-like ER kinase) zur Erkennung von ER-Stress in AT2-Zellen. Ultrastrukturelle Veränderungen des ER und der Lamellarkörper der AT2-Zellen wurden mittels Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) untersucht. Western Blot wurde zur Detektion der Expressionslevel der Schlüssleproteine PERK, aktivierter Transkriptionsfaktor 4 (Atf4) und Caspase-3 verwendet. Die Proliferationsfähigkeit der AT2-Zellen wurde mittels Doppelimmunfluoreszenzmarkierung von SPC und Ki-67 analysiert. Mithilfe von Lineage-Tracing-Techniken (GFP⁺-Mäuse) in Kombination mit Krt8-Markierung wurde ein intermediärer Differenzierungszustand untersucht und die Umwandlung von AT2-Zellen zu alveolären Typ-I-Epithelzellen (AT1) beobachtet. Ergebnisse: Nach BLM-Induktion zeigten Mäuse eine signifikante Zerstörung der Lungengewebestruktur, erhöhte Kollagenablagerung, erhöhte Lungenindizes, verminderte Lungenfunktion und erhöhte Fibrosefaktoren (P<0.01). Die Therapie mit hoher Dosis Feibi Tang 2 verbesserte signifikant das Lungengewebeschaden und die funktionellen Störungen, reduzierte den HYP-Gehalt signifikant (P<0.01) und senkte die Expression von ColⅠa1, α-SMA und Timp1 signifikant (P<0.01). Die Apoptoseanalyse zeigte eine erhöhte Anzahl TUNEL-positiver Zellen und einen signifikanten Anstieg der Caspase-3-positiven AT2-Zellen in der Modellgruppe, was in der Hochdosisgruppe deutlich reduziert wurde. TEM zeigte eine Schwellung der ER-Struktur der AT2-Zellen, die sich nach der Behandlung normalisierte. Die PERK-Färbung zeigte einen ausgeprägten ER-Stress in Modellspezifischen AT2-Zellen, der in der Behandlungsgruppe deutlich gemildert wurde. Die Expression der ER-Stress-assoziierten Proteine PERK, Atf4 und des apoptotischen Caspase-3 war in der Modellgruppe erhöht und nach der Behandlung signifikant verringert. Die Struktur der Lamellarkörper war in der Modellgruppe gestört und näherte sich im Behandlungsgruppe der Normalität an. Die Proliferationsfähigkeit der AT2-Zellen zeigte einen signifikanten Anstieg des Anteils Ki-67⁺SPC⁺-Zellen in der Behandlungsgruppe (P<0.01). Lineage-Tracing zeigte eine erhöhte Rate an Krt8⁺GFP⁺-Zellen in der Modellgruppe, was auf eine Differenzierungsblockade hinweist; dieser Anteil sank in der Behandlungsgruppe signifikant und es wurde eine Morphologieänderung der GFP⁺-Zellen zu flachen, ausgedehnten Zellen beobachtet, was auf eine Wiederherstellung der Differenzierung in Richtung AT1 hinweist. Schlussfolgerung: Feibi Tang 2 repariert die Alveolen durch Linderung des ER-Stresses in AT2-Zellen, Verringerung des AT2-Zell-Apoptose, Wiederherstellung der Lamellarkörperstruktur und -funktion, Steigerung der Proliferationsaktivität und Linderung der Differenzierungsblockade zur Förderung der Differenzierung in Richtung AT1-Zellen, wodurch der Fortschritt der Lungenfibrose wirksam gestoppt wird. Sein traditionell chinesischer medizinischer Behandlungsmechanismus „Wiederherstellung von Zhongqi, Harmonisierung von Qi und Blut sowie Öffnung der Lungenmeridiane“ stimmt eng mit modernen AT2-Stammzellregulationswegen überein und bietet eine neue theoretische und experimentelle Grundlage für die chinesische Kräuterintervention bei IPF.

idiopathische Lungenfibrose; Regenerationsblockade; Apoptose; ER-Stress; Stammzellpotenzial; Zhongqi; Feibi Tang 2