Ziel der Studie ist es zu untersuchen, ob die Verbesserung von kognitiven Störungen durch Danggui Shaoyao San (DSS) mit der Förderung des Ketonkörperstoffwechsels im Gehirn und der Regulation des Glutamat/α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor (AMPAR)-Signalwegs zusammenhängt. Methoden: Männliche APP/PS1-Mäuse wurden zufällig in eine Modellgruppe, DSS-Gruppen mit niedriger, mittlerer und hoher Dosierung (3,2, 6,4, 12,8 g/kg), eine ketogene Diätgruppe, eine Talunepan-Inhibitorgruppe (5 mg/kg) und eine Wildtyp-C57BL/6J-Gruppe als Kontrollgruppe eingeteilt. Die Talunepan-Gruppe erhielt ab der 6. Woche 2 Wochen lang eine kontinuierliche orale Verabreichung, die anderen Gruppen wurden 8 Wochen lang behandelt, bevor Verhaltensuntersuchungen durchgeführt wurden. Die ultrastrukturelle Synapsenanalyse im Bereich CA1 erfolgte mittels Transmissionselektronenmikroskopie; die Proteinexpression von CaMKII wurde immunhistochemisch (IHC) untersucht; der Gehalt an β-Hydroxybutyrat (BHB) und Laktat (LAC) mittels biochemischer Kits bestimmt; Glutamat (Glu), Glutamin (Gln), γ-Aminobuttersäure (GABA) und Synaptophysin (SYP) mittels ELISA gemessen; die mRNA-Expression von Glutaminsynthetase (GS), Glutaminase (GLS), Glutamatdecarboxylase (GAD), CaMKII sowie die AMPAR-Rezeptor-Subunits GluA1 und GluA2 mit Real-time PCR analysiert; die Proteinexpression von GS, GLS, GAD, GluA1 und GluA2 mittels Western Blot bestimmt. Ergebnisse: Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Modellgruppe signifikante Abnahmen im Erkennungsindex, der spontanen Alternationsrate und der Verweildauer im Zielquadranten (P<0,01); die Fluchtlatenzzeit und das Verhältnis der Zeit zwischen entgegengesetztem und Zielquadranten stiegen signifikant an (P<0,05, P<0,01). Eine deutliche Schädigung der synaptischen Ultrastruktur im CA1-Bereich trat auf; die CaMKII-Proteinexpression erhöhte sich deutlich. Keine statistisch signifikanten Unterschiede im BHB-Gehalt; LAC- und Glu-Konzentrationen stiegen signifikant an (P<0,01); SYP-, Gln- sowie GABA-Spiegel sanken deutlich (P<0,01). mRNA- und Proteinexpression von GS, GAD und GluA2 waren signifikant herunterreguliert (P<0,05, P<0,01), GLS und GluA1 wurden entgegenreguliert (P<0,05, P<0,01), die CaMKII-mRNA-Expression war stark erhöht (P<0,01). Nach DSS-Behandlung verbesserten sich die Verhaltensparameter signifikant (P<0,05, P<0,01), die synaptische Plastizität im CA1 wurde gesteigert, CaMKII-Proteinexpression sank deutlich, BHB-Gehalt stieg an (P<0,01), LAC und Glu sanken (P<0,01), SYP, Gln und GABA stiegen signifikant an (P<0,01). mRNA- und Proteinexpression von GS, GAD und GluA2 erholten sich erheblich, GLS und GluA1 gingen deutlich zurück (P<0,05, P<0,01), die CaMKII-mRNA-Expression verringerte sich signifikant (P<0,01). Fazit: DSS kann die Lern- und Gedächtnisfähigkeiten von APP/PS1-Mäusen verbessern und die synaptische Plastizität fördern. Die neuroprotektive Wirkung steht im Zusammenhang mit der Förderung der Ketogenese, der Umgestaltung des Energiehaushalts im Gehirn und der Regulation des Glutamat/AMPAR-Signalwegs.

Danggui Shaoyao San; Alzheimer-Krankheit; Ketonkörper; Energiestoffwechsel; Glutamat / α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor (AMPAR) Signalweg; kognitive Störungen