Ziel der Studie war es zu untersuchen, ob Anmitedan (AMD) die kognitive Funktion und die Störung des zirkadianen Rhythmus bei einem Schlafentzug-Modell älterer Mäuse durch Hemmung des Erythropoetin-Hepatozyten-Rezeptors A4 (EphA4)/EphrinA3-Signalwegs und dessen nachgeschalteten Ras-homologen Familienmitgliedes A (RhoA)/ROCK-Signalwegs verbessert. Das Schlafentzug-Modell wurde bei alten C57-Mäusen mithilfe einer modifizierten mehrplattformigen Wasserumgebungsmethode etabliert. Die Mäuse wurden zufällig in Kontrollgruppe, Modellgruppe, Rhynchophyllin (Rhy)-Antagonistengruppe und Antagonist plus AMD-Gruppe eingeteilt. Die AMD-Dosis betrug 26,26 g·kg-1·d-1, Rhy 50 mg·kg-1·d-1. Die Spontanaktivität wurde im Offenfeldtest gemessen, der zirkadiane Rhythmus überwacht, das Hippocampusgewebe mittels Hämatoxylin-Eosin(HE)- und Nissl-Färbung untersucht. Die Expression der Proteine EphA4, EphrinA3, NEUN, GFAP, phosphoryliertes (p)-EphA4, RhoA, ROCK1, ROCK2, BDNF, SYN, PSD95, GAP43 wurde durch Western Blot und Immunfluoreszenz bestimmt. Die mRNA-Expression von EphA4 und EphrinA3 wurde mittels quantitativer Echtzeit-PCR gemessen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte die Modellgruppe eine signifikant verringerte Spontanaktivität (P<0,01), eine gestörte zirkadiane Rhythmik (P<0,01), eine unregelmäßige Anordnung der Nervenzellen im Hippocampus sowie eine Abnahme der Nissl-Körper, eine signifikant erhöhte Expression von EphA4, EphrinA3, p-EphA4, RhoA, ROCK1, ROCK2, GFAP (P<0,01) und eine signifikante Abnahme von NEUN, BDNF, SYN, PSD95, GAP43 (P<0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe zeigten die Antagonistengruppe und die Antagonist- plus AMD-Gruppe eine signifikante Verbesserung dieser Parameter (P<0,01), wobei die kombinierte Behandlung deutlich überlegen gegenüber der reinen Antagonistengruppe war (P<0,05, P<0,01). Fazit: Anmitedan verbessert durch Hemmung des EphA4/EphrinA3-Signalwegs und des nachgeschalteten RhoA/ROCK-Signalwegs sowie durch Hochregulation synaptischer Proteine wie BDNF die durch Schlafentzug verursachten kognitiven und Rhythmusstörungen. In Kombination mit einem EphA4-Antagonisten wirkt es synergistisch und zeigt einen mehrstufigen kooperativen Interventionsmechanismus.

Anmitedan; Schlafentzug; Erythropoetin-Hepatozyten-Rezeptor A4/EphrinA3-Signalweg (EphA4/EphrinA3); kognitive Funktion; Synapse