Ziel: Ursodeoxycholsäure (UDCA), der Hauptwirkstoff der traditionellen chinesischen Bärengalle, hat in der klinischen Behandlung von Leber- und Gallenwegserkrankungen eine gute Wirksamkeit gezeigt. Um die klinischen Indikationen von UDCA zu erweitern, untersucht diese Studie systematisch dessen verbessernde Wirkung bei Hyperlipidämie und Atherosklerose und beleuchtet die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Methoden: Ein Atherosklerosemodell wurde bei Apolipoprotein E-Knockout-Mäusen (ApoE^-/-) durch eine fettreiche Diät induziert; die ApoE^-/--Mäuse wurden in Normalgruppe, Hochfettmodellgruppe, Positivkontrollgruppe Ezetimib (5 mg·kg^-1) und UDCA-Gruppen mit niedriger (100 mg·kg^-1) und hoher (200 mg·kg^-1) Dosierung eingeteilt. Alle Gruppen außer der Normalgruppe erhielten 10 Wochen lang eine fettreiche Diät, begleitet von einer 10-wöchigen oralen Medikamentengabe; die Körpermasse der Mäuse wurde wöchentlich gemessen. In der 10. Woche wurde nach 6-stündigem Fasten Blut aus den Orbitalvenen entnommen, um die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin (TC), Triglyzeriden (TG), Non-HDL-Cholesterin (non-HDL-C) und HDL-Cholesterin (HDL-C) zu bestimmen. Die Lebergewebe wurden mittels Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung auf Lipidablagerungen untersucht, während das Aorten- Ausflusstraktgewebe mit Oil Red O und HE gefärbt wurde, um die Plaquegröße zu beobachten. Ein Entzündungsmodell wurde in durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierten THP-1-Monozyten-Makrophagen angelegt, mit einer Kontrollgruppe, LPS-Modellgruppe, UDCA-Niedrigkonzentrationsgruppe (50 μmol·L^-1) und UDCA-Hochkonzentrationsgruppe (100 μmol·L^-1). Die Zellviabilität wurde mit dem CCK-8-Kit gemessen; die Expression der Interleukin-6 (IL-6)-mRNA wurde mittels Echtzeit-PCR bestimmt; die Phosphorylierung von Januskinase 2 (JAK2), Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3 (STAT3) sowie die Veränderungen des NLRP3-Proteins wurden per Western Blot analysiert. Zur Untersuchung der Wirkung von UDCA auf die Phosphorylierung von JAK2 und STAT3 wurden die Zellen mit dem JAK2-Agonisten Cumamin A1 stimuliert und behandelt. Ergebnisse: In vivo zeigte die Modellgruppe im Vergleich zur Normalgruppe nach 10 Wochen signifikant erhöhte Plasmaspiegel von TC und non-HDL-C sowie signifikant erniedrigte HDL-C-Spiegel (P < 0,01); die Lebermasse und der Leberindex waren deutlich erhöht (P < 0,05, P < 0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe senkte die UDCA-Intervention signifikant TC, und die 200 mg·kg^-1 UDCA-Dosis erhöhte signifikant HDL-C (P < 0,01), reduzierte Lebermasse und Leberindex (P < 0,05, P < 0,01), verringerte Lipidvakuolen und Leberfettdegeneration und hemmte deutlich die atherosklerotische Plaqueablagerung im Aortenausflusstrakt. In Zellversuchen zeigten sich im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte IL-6 mRNA-Expression sowie p-STAT3 und p-JAK2/JAK2-Protein-Expression in der Modellgruppe (P < 0,01); im Vergleich zur Modellgruppe verringerten die 50 und 100 μmol·L^-1 UDCA-Gruppen signifikant die IL-6 mRNA-Expression (P < 0,05), reduzierten p-JAK2/JAK2 signifikant (P < 0,01) und verringerten die Phosphorylierung des STAT3-Proteins an der Tyr705-Stelle deutlich (P < 0,05, P < 0,01). Unter Stimulation mit dem JAK2-Agonisten Cumamin A1 reduzierten die niedrig- und hochdosierten UDCA-Gruppen signifikant die Phosphorylierung von JAK2 und STAT3 (P < 0,01). Fazit: UDCA verbessert die Atherosklerose durch dualen Mechanismus der Senkung des Plasmakolesterinspiegels und Hemmung der Makrophagenentzündung, was eine experimentelle Grundlage für die Erweiterung der klinischen Anwendung von UDCA bei Hyperlipidämie und Atherosklerose bietet.

Ursodeoxycholsäure; Monozytäre Makrophagenentzündung; Regulation von Lipidstoffwechselstörungen