Ziel: Ursodesoxycholsäure (UDCA), der Hauptwirkstoff der traditionellen chinesischen Therapie mit Bären Galle, hat in der klinischen Behandlung von Leber- und Gallenwegserkrankungen eine gute Wirkung gezeigt. Zur Erweiterung der klinischen Indikationen von UDCA untersuchte diese Studie systematisch deren Wirkung auf die Verbesserung von Hyperlipidämie und Atherosklerose und klärte die potenziellen molekularen Mechanismen. Methoden: Ein Atherosklerosemodell wurde bei ApoE^-/--Mäusen durch eine fettreiche Diät induziert. Die Mäuse wurden in eine Normalgruppe, eine Hochfettmodellgruppe, eine positive Medikamentengruppe mit Ezetimib (5 mg·kg^-1) und UDCA-Gruppen mit niedriger (100 mg·kg^-1) und hoher Dosis (200 mg·kg^-1) eingeteilt. Alle Gruppen mit Ausnahme der Normalgruppe erhielten über 10 Wochen eine fettreiche Ernährung und gleichzeitig eine orale Medikamentengabe. Das Körpergewicht der Mäuse wurde wöchentlich gemessen. In Woche 10 wurde nach 6 Stunden Fasten Blut aus der Orbita entnommen, um die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin (TC), Triglyceriden (TG), Nicht-HDL-Cholesterin (non-HDL-C) und HDL-Cholesterin (HDL-C) zu bestimmen. Lebergewebe wurde mit Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbt, um die Lipidablagerungen zu beobachten, und Aortenausstromgewebe wurde mit Oil Red O und HE gefärbt, um die Plaquegröße zu analysieren. Ein Entzündungsmodell von THP-1-Monozyten-Makrophagen wurde durch LPS-Induktion erstellt, mit Kontroll-, LPS-Modell- sowie UDCA-Gruppen mit niedriger (50 μmol·L^-1) und hoher Konzentration (100 μmol·L^-1). Die Zellaktivität wurde mit CCK-8 gemessen, IL-6 mRNA-Expression mittels Echtzeit-qPCR bestimmt, und die Phosphorylierungsniveaus von JAK2, STAT3 und NLRP3 mit Western Blot analysiert. Zur Untersuchung der Wirkung von UDCA auf die Phosphorylierung von JAK2 und STAT3 wurden die Zellen mit dem JAK2-Agonisten Cumarin A1 stimuliert und mit UDCA behandelt. Ergebnisse: In vivo zeigten Mäuse der Modellgruppe im Vergleich zur Normalgruppe in Woche 10 signifikant erhöhte Plasmaspiegel von TC und non-HDL-C (P<0,01), eine signifikante Abnahme von HDL-C (P<0,01) sowie eine signifikante Zunahme von Lebergewicht und Leberindex (P<0,05, P<0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe senkte die UDCA-Intervention TC signifikant, und 200 mg·kg^-1 UDCA erhöhte HDL-C signifikant (P<0,01). UDCA verringerte Lebergewicht und Leberindex signifikant (P<0,05, P<0,01), reduzierte deutlich hepatische Fettvakuolen und Fettleber und hemmte die Ablagerung atherosklerotischer Plaques im Aortenausstrom. In den Zellversuchen stiegen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant IL-6 mRNA, p-STAT3 und p-JAK2/JAK2 Proteinexpression (P<0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe reduzierten 50 und 100 μmol·L^-1 UDCA signifikant IL-6 mRNA (P<0,05), p-JAK2/JAK2 (P<0,01) und die Phosphorylierung von STAT3 an Tyr705 (P<0,05, P<0,01). Unter Stimulation mit Cumarin A1 konnten niedrige und hohe UDCA-Dosen die Phosphorylierung von JAK2 und STAT3 im Vergleich zur Agonistengruppe signifikant reduzieren (P<0,01). Schlussfolgerung: UDCA verbessert die Atherosklerose durch doppelte Wirkung: Senkung des Plasmakolesterinspiegels und Hemmung der Makrophagen-Inflammation, und liefert eine experimentelle Grundlage für die Erweiterung der klinischen Anwendung von UDCA bei Hyperlipidämie und Atherosklerose.

Ursodesoxycholsäure; Entzündung monzytärer Makrophagen; Regulation von Fettstoffwechselstörungen