Ziel der Studie war es, den Wirkmechanismus von Si Miao Wan zu untersuchen, das durch Hemmung des Ferroptose-Signalwegs des Soluttransporter-Familienmitglieds 7 Nummer 11/Glutathionperoxidase 4 (SLC7A11/GPX4) die intestinale Ausscheidung von Harnsäure bei Ratten mit Hyperurikämie (HUA) verbessert. Methoden: 48 männliche SD-Ratten wurden randomisiert in eine Normalgruppe, eine Modellgruppe, zwei Gruppen mit niedriger und hoher Dosis von Si Miao Wan (282,6, 565,2 mg·kg^-1), eine Etoricoxib-Gruppe (5,4 mg·kg^-1) und eine Ferroptose-Inhibitor-Gruppe (Fer-1) (2 mg·kg^-1) eingeteilt. Außer der Normalgruppe erhielten die anderen Gruppen intraperitoneale Injektionen von Kaliumoxonat (100 mg·kg^-1) kombiniert mit oraler Verabreichung von Hypoxanthin (500 mg·kg^-1) zur Etablierung eines HUA-Modells. Nach 21 Tagen erhielten die jeweiligen Gruppen die entsprechende orale Medikamentendosis, die Fer-1-Gruppe erhielt intraperitoneale Fer-1-Injektionen, während die Normal- und Modellgruppe äquivalente Volumina physiologischer Kochsalzlösung oral erhielten. Nach der Probenahme wurden die Serumspiegel von Harnsäure (SUA), Kreatinin (Cr) und Harnstoffstickstoff (BUN) biochemisch bestimmt; die Gewebegehalte an Eisenionen (Fe²⁺), reduziertem Glutathion (GSH), Malondialdehyd (MDA) und die Aktivität der Superoxiddismutase (SOD) im Ileum wurden gemessen; hämatoxylin-eosin (HE) Färbungen zeigten pathologische Veränderungen im Ileum; mittels Transmissionselektronenmikroskopie wurden mitochondriale Veränderungen beobachtet; Immunhistochemie (IHC) und Western Blot wurden verwendet, um die Proteinexpressionsniveaus von GPX4, Ferritin-Schwerketten 1 (FTH1), ACSL4, SLC7A11 und ATP-bindendem Kassetten-Transportprotein G2 (ABCG2) im Ileum nachzuweisen; quantitative Echtzeit-PCR (Real-time PCR) bestimmte die mRNA-Expressionsniveaus von GPX4, FTH1, ACSL4, SLC7A11 und ABCG2 im Ileum. Ergebnisse: Im Vergleich zur Normalgruppe wiesen Ratten der Modellgruppe signifikant erhöhte Werte von SUA, Cr und BUN auf (P<0,01), signifikant erhöhte MDA- und Fe²⁺-Gehalte im Ileum sowie signifikant verringerte GSH-Gehalte und SOD-Aktivität (P<0,01); HE-Färbungen zeigten großflächigen Epithelverlust der Zotten, gestörte Zottenstruktur und unregelmäßige Anordnung mit lokalen Gewebeschäden; die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte verkleinerte Mitochondrien, verringerte oder fehlende Cristae und ultrastrukturelle Merkmale der Ferroptose; molekulare Untersuchungen und Immunhistochemie belegten eine signifikante Herunterregulation der Protein- und mRNA-Expression von GPX4, FTH1, SLC7A11 und ABCG2 und eine deutliche Hochregulation von ACSL4 (P<0,05, P<0,01). Im Vergleich zur Modellgruppe zeigten sich nach Si Miao Wan Intervention signifikante Reduktionen der Serumspiegel von UA, Cr und BUN (P<0,05, P<0,01), signifikante Verringerungen der MDA- und Fe²⁺-Gehalte im Ileum (P<0,01) und signifikante Erhöhungen der GSH-Gehalte und SOD-Aktivität (P<0,01); HE-Färbungen zeigten eine deutliche Abnahme des Epithelverlusts der Zotten, eine vergleichsweise intakte Zottenstruktur und eine regelmäßige Anordnung mit deutlicher Gewebeverbesserung; Transmissionselektronenmikroskopie zeigte eine Minderung mitochondriale Schädigung, Verbesserung der Mitochondrienverkleinerung und teilweise Wiederherstellung der Cristae; molekulare Untersuchungen und Immunhistochemie zeigten, dass Si Miao Wan dosisabhängig die Expression von GPX4, FTH1, SLC7A11 und ABCG2 hochreguliert und ACSL4 herunterreguliert (P<0,05, P<0,01), wobei die Verbesserungen in der Hochdosisgruppe signifikant waren, während in der Niedrigdosisgruppe nur Trends für die Verbesserung von FTH1 mRNA, SLC7A11 mRNA und ABCG2 Protein sichtbar waren. Fazit: Si Miao Wan könnte durch Regulation des SLC7A11/GPX4-Signalwegs die Ferroptose von Ileum-Epithelzellen hemmen, die Expression des Harnsäuretransporterproteins ABCG2 hochregulieren, dadurch die intestinale Ausscheidung von Harnsäure fördern und die Hyperurikämie verbessern.

Si Miao Wan; Hyperurikämie; intestinale Harnsäureausscheidung; Soluttransporter-Familie 7 Mitglied 11/Glutathionperoxidase 4 (SLC7A11/GPX4); Ferroptose; ATP-bindender Kassetten-Transporter G2 (ABCG2)