中医脏腑学说基于中医临床实践，对人体内在脏腑的生理功能、病理变化及其相互关系进行系统分类与呈现，对指导中医临床用药起到决定作用［1］。基于脏腑理论，肝属于五脏之一，主藏血和疏泄，具有调节消化系统、神经系统和循环系统等功能，与多种肝系疾病的发生、发展均有密切关联［2-5］。由于中医脏腑学说强调器官的生理功能特征以及对机体的整体影响，从而导致肝系疾病临床治疗的用药情况较为复杂，表现为一方多病，多方一病的特点。例如，柴胡舒肝丸具有疏肝解郁的作用，在临床上被广泛用于治疗肝脾不和型功能性消化不良和老年女性脑卒中后抑郁症［6-8］。六味地黄丸适用于肝肾阴虚证，通过配伍加减，形成杞菊地黄丸、知柏地黄丸、归芍地黄丸等方，可用于老年帕金森病失眠、儿童难治性肾病综合征、糖尿病、药物性高催乳素血症等疾病的治疗［9-12］；复肝灵可降低人体丙氨酸氨基转移酶、总胆红素水平，对肝脏疾病有良好的临床疗效［13］。互信息熵（MIE）是对随机变量之间相互依赖程度的一种无量纲度量，是一个随机变量中包含的关于另一个随机变量的信息量［14-15］。MIE作为一种统计模型，被广泛用于图像比对、疾病分析、信息处理等数据分析［16-19］，在中医药研究领域，LI等［20］采用MIE方法探讨络病相关方剂的配伍规律，发现当归与川芎是治疗络病的重要药物，消除了甘草的干扰。而复杂网络分析方法是对事物之间内在关联的剖析，常用于揭示真实世界中隐藏的客观规律［21］，被用于解决信息学、社会安全、生物医药等多种学科领域的实际问题［22-25］，通过复杂网络构建药材配伍网络，利用网络中的节点度和节点介数分析药材配伍规律，从而为药材用药规律提供参考［26-28］。基于MIE复杂网络的构建与分析，可有效发现重要的元素及相互作用关系，提高预测准确度［29-32］。目前未见有相关文献通过该方法对中医治疗肝系疾病的用药规律进行探讨。因此，为发掘中医治疗肝系疾病的用药规律和用药特点，本文基于MIE方法，采用复杂网络思路对方剂的药材配伍规律进行分析，发现重要的药对，从而为中药成方制剂的研究与开发提供思路。1 材料与方法1.1　数据收集及处理以2020年版《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）（一部）为数据来源，设置“肝”为检索词，在成方制剂和单味制剂部分的功能主治项下筛选相关中药成方制剂，收集中药成方制剂的名称、处方、剂型、性味归经、功能主治等信息，建立中药成方制剂数据库。对药材组成、功能主治、给药途径、临床疾病等一致仅剂型存在差异的中药成方制剂进行合并，并统一称为某某方；如茵栀黄胶囊、茵栀黄颗粒，均由栀子、茵陈、黄芩、金银花4味药材组成，均具有清热解毒，利湿退黄的作用，用于湿热毒邪内蕴所致急性、慢性肝炎和重症肝炎的治疗，因此可合并为茵栀黄方。药材名称的统一：①对同物异名的药材进行统一，如延胡索、元胡被统一为延胡索；②对炮制方法相似的药材进行统一，如白术（炒）、白术（土炒）、白术（麸炒），统称为炒白术，与白术相区别。1.2　MIE分析MIE是用于衡量一个随机变量所能提供的关于另一个随机变量变化信息的无量纲统计量，用于衡量事物与事物之间的相关性。假设2个离散随机变量为药材x与药材y，则两药材的MIE可以描述如下。MIE（x，y）=p（x，y）lg［p（x，y）/p（x）p（y）］（1）p（x，y）=［∑i=1mI（x，y，i）/m］（2）p（x）=［∑i=1mI（x，i）/m］（3）p（y）=［∑i=1mI（y，i）/m］（4）式中，p（x，y）是药材x与药材y同时出现在一个处方中的概率，p（x）是药材x出现在处方中概率，p（y）是药材y出现在处方中概率，m为总处方。MIE（x，y）值越大，则表示药对之间的联系越强。1.3　药材配伍网络的构建与分析药对按MIE的大小进行排序，选择排名前25%的药对构建药材配伍网络。该网络以药材为节点，以药对的MIE为加权边，依据节点相互之间的关联，采用Glay算法对网络节点进行聚类分析，集群的规模为不小于5种药材［33］。2 结果2.1　中药成方制剂2020年版《中国药典》一部共收录234个治疗肝病的中药成方制剂，移除剂型因素，可合并为179个中药成方制剂。按药物的解剖、治疗及化学分类法对中药成方制剂的适应症进行统计，发现与消化和代谢系统相关的疾病最多，占总数的39.39%，其次为生殖泌尿系统和性激素占12.63%，神经系统占12.63%，感觉器官占9.6%，见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T001表1肝系疾病的化学分类法分类Table 1Anatomical therapeutic chemical classification of "liver" diseasesATC分类所占方剂数/个比例/%消化和代谢系统7839.39生殖泌尿系统和性激素2512.63神经系统2512.63感觉器官199.60心血管系统189.09肌肉-骨骼系统147.07呼吸系统63.03血液和造血器官52.53皮肤病用药42.02系统用抗感染药42.02中药成方制剂的剂型以丸剂（72种），胶囊剂（54种），片剂（47种），颗粒剂（40种），口服液体剂（14种）为主，见表2。剂型较多的中药成方制剂有逍遥制剂（6种），茵栀黄制剂（5种），杞菊地黄制剂（5种），护肝制剂（4种）等。10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T002表2肝系疾病中药成方制剂剂型分类Table 2Dosage type classification of traditional Chinese patent medicines of liver diseases剂型频数/次频率/%丸剂7230.77胶囊剂5423.08片剂4720.09颗粒剂4017.09口服液体剂145.98散剂41.71滴眼剂20.85注射剂10.43179个中药成方制剂共涉及428种不重复的药材。对药材进行性味归经和频数统计，发现药材的归经以肝经（23.72%），脾经（17.47%）为主，见表3；使用频数多的药材有当归、白芍、甘草等，见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T003表3肝系疾病中药的归经分析Table 3Analysis of meridian tropism about traditional Chinese medicine of liver disease药材归经药材数/个使用频数/次使用频率/%肝经2561 11223.72脾经17981917.47肾经16058412.46肺经15655711.88胃经1314649.90心经12352611.22大肠经632194.67膀胱经44952.03胆经402084.44三焦经10521.11小肠经4100.21心包经3420.9010.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T004表4肝系疾病前20位高频药材Table 4Top 20 medicinal materials with high frequency of liver diseaseNo.药材频数/次No.药材频数/次1当归5111黄芪252白芍4712地黄243甘草3913香附（制）224熟地黄3714陈皮225川芎3615枸杞206茯苓3616党参197柴胡3517何首乌（制）198黄芩3118郁金199丹参3119延胡索（醋制）1810木香2620茵陈172.2　MIE分析药材两两之间的配伍关系用MIE进行量化。428种不重复的药材形成7 988个药对，MIE控制在-0.006~0.051，平均值为0.006，排名前25%的药对共有1 997个，高MIE的药对有菟丝子-枸杞（0.051），陈皮-香附（醋制）（0.043），墨旱莲-女贞子（0.038）等，见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T005表5肝系疾病高MIE的前20位药对Table 5Top 20 drug pairs with high MIE of liver diseaseNo.药材1药材2药对药材频数/次药材频数/次配伍频数/次MIE1菟丝子11枸杞20100.0512陈皮22香附（醋制）22120.0433墨旱莲12女贞子1170.0384菊花15枸杞2090.0375延胡索（醋制）18香附（醋制）22100.0376枸杞20熟地黄37130.0367熟地黄37茯苓36170.0348砂仁12陈皮2280.0339砂仁12香附（醋制）2280.03310熟地黄37山药1090.03211檀香4丁香740.03112牡丹皮13山药1060.03113墨旱莲12女贞子（酒）650.03114党参19白芍47130.03015香附（醋制）22白术（炒）1480.03016熟地黄37川芎36160.03017栀子17黄芩31100.03018姜厚朴6豆蔻640.02919何首乌（制）19墨旱莲1270.02920茯苓36当归51190.0282.3　药材配伍网络分析药材配伍网络由408个节点（药材），1 970条边组成。边的颜色深浅与MIE成正比，见图1。药材配伍网络的节点按Glay法可分为10个药材集群（n3），同时对集群的相关方剂的主治疾病进行统计分析，见表6。10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.F001图1肝系疾病中药成方制剂的药材配伍网络Fig.1Liver disease traditional Chinese patent medicines medicinal material compatibility network10.13422/j.cnki.syfjx.20220115.T006表6肝系疾病药材配伍网络的集群分析Table 6Cluster analysis of medicinal materials compatibility network of liver disease集群药材数/味中药成方制剂数/个化学分类疾病代表性中药成方制剂1）110722消化和代谢急性肝炎、慢性肝炎、胆囊炎等胆康胶囊、肝炎康复丸、护肝片/胶囊/颗粒/丸等15感觉器官（眼科）青光眼、急性细菌性结膜炎、白内障等琥珀还睛丸、复明片、和血明目片等12神经失眠症、神经衰弱、癫痫等参乌健脑胶囊、大川芎口服液、丹膝颗粒等12心血管高血压、高脂血症安宫降压丸、复方羚角降压片、山菊降压片等12泌尿生殖和性激素先兆流产、功能失调性子宫出血、月经不调、痛经等参茸保胎丸、春血安胶囊、妇科十味片等27914消化和代谢功能性消化不良、慢性胃炎、肝炎、胆囊炎等沉香化气丸、越鞠保和丸、大黄利胆胶囊3666泌尿生殖和性激素遗精、更年期综合征、乳腺增生等二至丸、七宝美髯颗粒、乳块消胶囊等1肌骨骼骨性关节炎祛风止痛胶囊1心血管高血压、高脂血症首乌丸4413消化和代谢肝炎，胃及十二指肠溃疡等胃药胶囊、护肝宁胶囊、养正消积胶囊5401呼吸慢性咽炎、咽异感症金嗓利咽丸6251呼吸咳嗽、支气管扩张症黛蛤散1消化和代谢习惯性便秘、老年性便秘、痤疮等当归龙荟丸7151肌骨骼重症肌无力、腰腿痛健步丸8151感染急性重度感染性休克、小儿高热惊厥紫雪散9131消化和代谢胆囊炎、黄疸型肝炎十三味榜嘎散1071消化和代谢急性胆囊炎、胆管炎消炎利胆片注：1）中药成方制剂有60%的药材在该集群中。3 讨论3.1　基于MIE的药材配伍网络复杂网络是真实世界存在的客观关系的网络化映射，有助于发现重要的元素和元素集合，其网络拓扑结构分析有助于发现潜在的信息［21］。尽管复杂网络被广泛用于中药配伍研究，然而，方剂中药材的复杂配伍关系难以量化，单纯基于两种药材共同使用频次构建的药材配伍网络，不能全面呈现中医临床遣方用药的潜在规律，难以反映中药方剂的用药特点。例如，甘草可调和诸药，常作为佐使药与多种药材配伍使用，因而在基于药材共同使用频次构建的中药配伍网络中具有较高使用频率，但不宜认为甘草是起到主要治疗作用的核心药材。为解决这一问题，本文采用MIE方法分析中药的配伍关系，有效呈现核心药对，更全面地体现中药方剂的用药特点。3.2　高频使用药材频数统计分析显示，使用频数高的药材有当归、白芍、甘草等；当归为伞形科植物当归Angelica sinensis的干燥根，具有补血调经，活血止痛，润肠通便的功效。现代研究发现当归可通过减弱c-Jun氨基端激酶（JNK）介导的线粒体凋亡以及抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-8（Caspase-8）的表达来减少肝细胞凋亡［34］，对对乙酰氨基酚与顺铂引起的药物性肝损伤也有保护作用［35-36］，也可以通过对抗损害肝脏的氧化应激来保护肝脏等［37-38］；白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora的干燥根，主要养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛。研究发现芍药苷能下调血虚肝郁证模型大鼠脑内谷氨酸含量从而发挥治疗作用［39］，保护缺血性脑损伤大鼠海马线粒体功能［40］，调节自身免疫性甲状腺炎大鼠肠道菌群组成及多样性，改善肠黏膜屏障损伤［41-42］。甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis，胀果甘草G. inflata或光果甘草G. glabra的干燥根及根茎，因其味甘性平，能缓和药性或减轻毒副作用，有调和诸药的作用［43-44］，所以在中药成方制剂配伍中使用频率较高。3.3　重要药对利用MIE对关联较强的药对进行筛选，MIE值越大代表药材两两之间的联系越强，MIE值最大的药对有菟丝子-枸杞、陈皮-香附（醋制），墨旱莲-女贞子等。菟丝子可滋补肝肾、固精缩尿、安胎、明目止泻［45］，枸杞可益精明目，滋补肝肾。两者联用可有效减轻雷公藤多苷造成的生精障碍大鼠模型血睾屏障的损伤［46］；陈皮可理气健脾、燥湿化痰，香附可行气解郁、调经止痛，两者联用起到舒肝理气作用，可调节脾虚胃溃疡大鼠能量代谢和物质代谢紊乱，增强抗氧化能力从而发挥抗溃疡作用［47］，能有效消除嗳气、食欲不振、恶心等功能性消化不良症状［48］；墨旱莲、女贞子均具有补益肝肾、滋阴养血之功效，配伍使用可有效调节更年期大鼠激素稳态和脂代谢平衡［49］，显著抑制肝细胞凋亡［50］；菊花与枸杞联用，具有滋肾养肝、清热明目功效，可改善炎症和氧化应激状态，抑制血管新生，对糖尿病视网膜病变具有较好的临床疗效［51-53］；熟地黄具有补血滋阴、益精填髓功效，与枸杞配伍使用可增强补血、滋补肝肾、明目之功，两者联用可提高抗氧化能力、降低氧化应激损伤，延缓视网膜各层细胞的凋亡从而保护光诱导的小鼠视网膜损伤［54］。另外，檀香-丁香、党参-白芍、姜厚朴-豆蔻、茯苓-当归等药对具有较高的MIE值。表明这些药对在肝系相关疾病治疗的中药成方制剂中常被联合使用。然而，这些药材联用的作用机制、生物活性、药理药效等方面的研究则鲜有报道。因此，这些药材联用关系的发现为潜在药对的研究提供线索。3.4　网络集群与疾病本文以MIE排序的前25%药对构建药材网络并进行集群分析，408种药材可聚类为10个网络集群，对集群的处方组成与适应症进行分析发现，不同药材集群对应特定的中药成方制剂，可应用于肝系疾病的对症治疗。集群1的相关中药成方制剂主要用于治疗消化及代谢疾病、眼科疾病、心血管疾病、神经系统疾病、泌尿生殖和性激素疾病；如胆康胶囊临床主治胆囊炎［55-56］，护肝片、护肝胶囊用于药物性肝损伤的预防与治疗以及慢性乙型肝炎的治疗［57-59］，和血明目片用于视网膜静脉阻塞黄斑水肿、青光眼、糖尿病眼底出血等疾病的治疗［60-62］，参乌健脑胶囊治疗老年慢性失眠、小儿癫痫［63-64］。集群2的相关中药成方制剂主要用于治疗消化及代谢疾病，如沉香化气丸、越鞠保和丸可治疗功能性消化不良［65-66］、大黄利胆胶囊用于胆囊炎的治疗［67］。集群8的中药成方制剂是紫雪散，具有清热解毒，止痉开窍之功效［68］，主要用于热病的治疗，方中羚羊角可以凉肝息风止痉，有效控制高热惊厥，治疗急性重度感染性休克［69］。集群9的药材属于十三味榜嘎散，该方剂为藏族药方，临床上主要用于肝炎、胆囊炎的治疗。每个网络集群药材对应不同的中药成方制剂及主治疾病，这为疾病的临床中医治疗提供了新的参考。4 结论本文以肝病为适应证的中成药制剂为研究对象，依据MIE法构建并分析方剂的药材配伍网络，从而发现了重要的潜在药对和常用药材组合，为探索中医临床用药规律、创新中药研发提供了参考，并为中药配伍规律研究开展了方法学探索。