脂溢性脱发是一种多因素引起的慢性皮肤科疾病，特点是毛乳头萎缩及毛囊的小型化［1］。多发病于青壮年男性，临床表现为头发油腻、瘙痒、发际线后移、额颞区进行性脱发等。据统计，脂溢性脱发约影响全球总人口的60%~70%，占脱发总人数的84.8%［2］。目前，中国脱发人口超2亿，其中男性超1.3亿，且脱发人数逐年上升，以90后增长最快［3］。脂溢性脱发虽不危及生命，但严重影响患者自尊和生活质量，导致心理困扰。脂溢性脱发致病机制复杂，尚未完全明确，目前普遍认为与遗传易感性、性腺分泌失调、皮脂分泌异常、病菌感染、精神紧张等有关［4-7］。中医则认为脂溢性脱发与“肝肾不足”“脾胃湿热”“血热风燥”等有关，多为虚实夹杂或本虚标实，治宜补肾养血、益气健脾、活血化瘀等［8-10］。目前，脂溢性脱发缺乏有效的治疗手段。临床用药多是米诺地尔、非那雄胺、螺内酯等，但长时间用药具有较强的副作用和毒性，如头皮干燥、皮肤刺激、性欲下降、勃起功能障碍等［11-13］。中药因可以多靶点、多途径、多方面改善脱发症状而得到广泛关注，并具有标本兼治、一方多效的优势。Wnt信号通路是一种复杂的蛋白质作用网络，主要包括经典途径Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路、非经典途径Wnt/polarity通路，Wnt/Ca2+通路［14］。其中，Wnt/β-catenin信号通路会影响毛囊发育及被毛形成，在毛囊生理生化过程中发挥关键作用［15］。近年来，有众多研究表明中医药对脂溢性脱发的治疗作用与Wnt/β-catenin信号通路密切相关，中药对此通路中关键靶点的调控成为治疗脂溢性脱发新的方向［16］。基于此，本文通过查阅近年来脂溢性脱发国内外相关文献，对Wnt/β-catenin信号通路在脂溢性脱发的作用、中药对其干预作用进行系统的归纳总结，以期为脂溢性脱发疾病的治疗及进一步的药物开发提供理论参考依据。1 Wnt/β-catenin信号通路与脂溢性脱发疾病的关系脂溢性脱发的主要特点包括毛囊逐渐小型化及毛发周期异常，导致毛发变细变淡并逐渐脱落［1］。其中，毛囊是控制毛发周期性生长的皮肤附属器官，由属上皮成分的内、外根鞘和真皮成分的毛乳头等构成，毛乳头细胞在诱导和维持毛囊的生长、再生及增长方面有重要的作用［17-18］。Wnt信号通路是调节毛囊生长的最重要信号之一，可以促进真皮乳头细胞的增殖和诱导毛囊再生［19］，这提示Wnt/β-catenin信号通路或许是治疗脂溢性脱发的关键信号通路。近年来，众多学者研究发现通过激活调节Wnt/β-catenin信号通路，可有效治疗毛囊小型化现象，防止脂溢性脱发病情的进一步发展。钟淑贤［20］通过对C57BL/6小鼠建立脂溢性脱发模型进行研究，发现模型组小鼠终毛/毳毛下降，毛囊微型化且数量减少，毛发生长周期缩短。龟板酊治疗组小鼠毛囊数量及终毛/毳毛比值明显升高，且毛发休止期缩短。龟板酊通过促进毛囊上皮分泌Wnt10b配体触发激活Wnt/β-catenin信号通路，并抑制由双氢睾酮（DHT）激活的负调节因子丝苏氨酸蛋白激酶-3β（GSK-3β）和分泌性蛋白DKK1（Dickkopf-1），促使信号顺利传导，毛发进入生长期，促进毛发生长。SHARMA等［21］研究发现山柰酚可积极调控Wnt/β-catenin信号通路，促进毛囊干细胞的增殖，对毛发再生及促进皮肤修复有重要作用，达到治疗脂溢性脱发的目的。此外，研究表示Wnt/β-catenin信号通路调控异常可导致毛囊周期紊乱，毛发生长阻滞等现象，证明该信号通路与脂溢性脱发的发生发展及治疗密切相关［22-23］。上述研究提示Wnt/β-catenin信号通路可以作用于毛囊，是治疗脂溢性脱发疾病的研究新方向，在将来或许能够为脂溢性脱发治疗提供新的思路与方法，造福广大患者。2 Wnt/β-catenin信号通路及各信号因子作用机制Wnt/β-catenin信号通路可以调控皮肤上皮组织的形态发生、调节毛囊的发育及相关细胞分化，是脂溢性脱发疾病的的一条重要信号转导通路［24］，并且通路中各信号因子相互联系并彼此制约，共同参与毛囊发育的各个阶段并调控脂溢性脱发疾病进程。2.1　Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin信号通路具体表现为（见图1），在Wnt/β-catenin信号通路处于“关”的状态，即Wnt信号未被激活，缺乏Wnt配体的情况时，细胞内的腺瘤结肠息肉蛋白（APC），糖原合酶激酶-3β（GSK-3β），酪蛋白激酶1α（CK1α）及Axin等共同形成多蛋白复合体，其降解β-catenin，使细胞质内游离β-catenin含量水平持续显著降低，不能入核，无法激活Wnt/β-catenin信号通路［25］。10.13422/j.cnki.syfjx.20220401.F001图 1Wnt/β-catenin信号通路Fig. 1Wnt/β-catenin signaling pathwayFRD.卷曲蛋白（Frizzled）；LRP5/6.低密度脂蛋白相关受体蛋白5/6；LEF/TCF.淋巴增强因子/T 细胞因子；APC.腺瘤结肠息肉蛋白；GSK-3β：糖原合酶激酶-3β；CK1.酪蛋白激酶11；DSH.散乱蛋白；Axin.支架蛋白；proteasome.蛋白酶体在Wnt/β-catenin信号通路处于“开”的状态时，Wnt/β-catenin信号通路被激活，Wnt配体与卷曲蛋白（Frd）和低密度脂蛋白相关受体蛋白5/6（LRP5/6）共受体结合，并将信号通过胞质内的散乱蛋白（DSH）传递，致GSK-3β磷酸化并脱离蛋白降解复合物使其失活，β-catenin得以聚集入核并结合淋巴增强因子/T细胞因子（LEF/TCF）转录因子复合体，进一步诱导下游靶基因的激活［26］。此外，在Wnt/β-catenin信号通路中，DKK1是一种强效抑制剂，可以通过竞争性结合Wnt蛋白的共同受体LRP5/6来抑制Wnt/β-catenin信号通路激活，进而调控下有靶基因的转录［27-28］。2.2　各信号因子作用机制β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的分子开关及转导途径中的核心环节［29］。研究发现在小鼠胚胎发育期时敲除β-catenin，毛囊的基板形成就会受阻；而在毛囊形成后敲除β-catenin，毛囊无法进入下一个生长期；相反，β-catenin持续稳定表达，小鼠毛囊生成数量增多，这表明β-catenin是启动毛囊诱导程序的初始发育信号，影响毛囊的周期循环［30］。目前，在人体内发现的Wnt蛋白有19种，包括Wnt1，Wnt2，Wnt3a，Wnt10b等，其中Wnt10b是一种分泌性糖蛋白，是Wnt家族重要成员之一，可以调控毛囊再生、生长和发育［31-32］，其在毛囊胚胎发育时高表达，集中在毛母质部位，并可以启动毛囊周期，促进毛囊提前从静止期不应期进入生长期［33-34］。此外，Wnt10b可以在毛囊再生的过程中调节其大小，包括毛球的直径，毛乳头的大小和毛干总体的厚度等［31］。GSK-3β可以磷酸化近100种底物，并影响许多细胞进程，包括增殖、调节代谢和信号途径等，是Wnt信号通路的负反馈调节因子，抑制毛囊的生长发育等。钟淑贤［20］通过脂溢性脱发模型小鼠毛发研究实验发现，龟板酊实验组小鼠GSK-3β表达较少，毛囊数量较多。丘角菱提取物可以抑制GSK-3β，从而促进人毛囊真皮乳头细胞增殖［35］。此外，LEF-1存在Wnt信号通路的下游，被认为是诱导毛发生成、毛囊分化和控制毛发相关基因转录的必要效应因子，在脂溢性脱发病程进展中发挥重要作用［36］。可以使胚胎毛囊发育分化增殖并形成毛干，其过表达是促进β-catenin易位进入细胞核并激活Wnt信号通路的关键［37］。芦桂青［38］通过对脂溢性脱发男性患者临床研究发现，患者脱毛区毛囊组织中LEF-1的表达明显下降，表达被明显抑制，说明LEF-1在脂溢性脱发的发病中起重要作用。综上，Wnt/β-catenin信号通路在脂溢性脱发疾病中发挥重要作用，可以参与基板形成、毛囊发育、毛发分化、毛囊再生及周期调控等各个阶段。其主要通过Wnt蛋白，LRP5/6，DSH，GSK-3β等因子的综合调节，改变细胞内β-catenin水平、位置等，促进下游靶基因的表达，刺激细胞增殖，进而对脂溢性脱发引起的毛囊萎缩及数量变少、毛发变细变短变淡等有不同程度的改善作用。对Wnt/β-catenin信号通路的继续深入研究，在将来极有可能为脂溢性脱发治疗提供更多有效途径。3 中药对脂溢性脱发的干预作用脂溢性脱发是皮肤科难治疾病之一，困扰众多患者。目前临床上常用的药物米诺地尔、非那雄胺等虽然可以一定程度改善毛囊损伤、减少毛发脱落，但易复发且副作用大，如皮肤干燥、性欲下降等。近年研究发现，中药可以多靶点、多途径、多方面改善脱发症状，并具有标本兼治、一方多效的优势，因此得到广泛关注。Wnt/β-catenin信号通路是脂溢性脱发进程中的一条重要通路，研究显示众多中药对该通路起到调控作用。3.1　中药活性成分近年来，研究人员发现众多中药活性成分对Wnt/β-catenin信号通路具有调控作用，并成为脂溢性脱发疾病Wnt/β-catenin信号通路靶点治疗的一个热点研究方向。研究发现，调控Wnt/β-catenin信号通路中药活性成分多为黄酮类、皂苷类等成分。表1列举了一些代表性的中药活性成分及其所属的类别、作用机制等。Wnt10b，GSK-3β，β-catenin，DKK1，LEF-1等均是中药活性成分对Wnt/β-catenin信号通路调控靶点，可以通过诱导毛囊基板形成、促进毛囊增殖、启动毛囊周期等多种途径调节毛发生长发育。如黄芪可以清热燥湿，是中医治疗脱发常用药物之一，黄芩苷是其主要活性成分。邢飞［39］研究发现黄芩苷通过作用于胞浆中Axin/CK1α/APC/GSK3β复合体分子激活Wnt/β-catenin通路，促进毛发生长。莫诺苷是山茱萸有效成之一，其可以通过上调Wnt10b，β-catenin和lef1，激活Wnt/β-catenin信号通路，刺激外根鞘细胞增殖与迁移等［40］。10.13422/j.cnki.syfjx.20220401.T001表 1中药活性成分靶向Wnt/β-catenin信号通路治疗脂溢性脱发的研究模型及作用机制Table 1Research model and mechanism of Chinese medicine active ingredients in treatment of seborrheic alopecia by targeting Wnt/β-catenin signaling pathway活性成分分类模型剂量作用机制参考文献黄芩苷黄酮类背部毛囊重构BALB/c-nu裸鼠50，100 μmol·d-1通过作用于胞浆中Axin/CK1α/APC/GSK3β复合体上游分子激活Wnt/β-catenin通路，促进毛发生长［39］莫诺苷环烯醚萜苷健康人头皮毛囊分离的外根鞘细胞0，1，10 µmol·L-1上调Wnt10b，β-catenin和lef1，激活Wnt/β-catenin信号通路，刺激外根鞘细胞增殖与迁移［40］莫诺苷环烯醚萜苷背部脱毛诱导生长的C57BL/6小鼠100 µmol·L-1增加β-catenin的表达，并延长生长期［40］银杏内酯B二萜类水貂皮肤分离毛囊及真皮乳头细胞0，25，50，100 µmol·L-1增加β-catenin的活性［41］白果内酯倍半萜类水貂皮肤分离毛囊及真皮乳头细胞0，25，50，100 µmol·L-1增加β-catenin的活性［41］甘草酸二铵三萜类化合物产品体外分离人毛囊器官甘草酸二铵浓为0.1，0.01，0.001，0.000 1 μmol·L-1的Williams E培养基500 μL激活Wnt/β连环蛋白信号通路，从而增强毛母质细胞增殖活性，延迟毛囊进入退行期，促进人毛囊生长［42］绞股蓝皂苷三萜类B16-F10（小鼠皮肤黑色素瘤细胞）-上调β-catenin的表达［43］龙血素A黄酮类大鼠毛囊干细胞5，10，20，40，80，160 mg·L-1浓度龙血素A培养液0.1 mL激活Wnt/β-catenin通路，GSK-3β表达减少，β-catenin 表达增多［44］橄榄苦苷环烯醚萜苷类背部脱毛的C57BL/6小鼠0.4 mg显著上调Wnt10b，β-catenin，LEF1，降低DKK1水平，激活Wnt10b/β-catenin信号通路［45］由此可见，中药活性成分作为调控Wnt/β-catenin信号通路的研究热点，将来或许可以解决广大脂溢性性脱发患者的困扰。3.2　中药提取物目前，众多研究表明中药提取物可以调控Wnt/β-catenin信号通路，从而促进细胞增殖分化，毛发生长期延长等，达到治疗脂溢性脱发的目的，部分中药提取物及其作用机制见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20220401.T002表 2中药提取物靶向Wnt/β-catenin信号通路治疗脂溢性脱发的研究模型及作用机制Table 2Research model and mechanism of Chinese medicine extracts ingredients in treatment of seborrheic alopecia by targeting Wnt/β-catenin signaling pathway中药提取物模型剂量作用机制参考文献侧柏叶挥发油硫化钠背部脱毛C57BL/6小鼠10%，20%，30%浓度挥发油0.1 mL·d-1诱导了小鼠毛囊细胞中的β-catenin蛋白的表达，进而促进了毛囊再生［46］知母提取物毛囊内根鞘细胞25~200 mg·L-1通过调控β-catenin，GSK-3β 信号，影响毛囊细胞生长［47］光核桃仁油硫化钠背部脱毛C57BL/6小鼠0.47~60.26 mg·cm-2·d-1增加了β-catenin的mRNA蛋白表达，激活Wnt/β-catenin通路［48］何首乌提取物剃毛器剃去背部毛发的C57BL/6小鼠0.292 5，0.585 0，1.170 0 g·kg-1·d-1促进β-catenin的表达［49-50］侧柏叶水提取物背部脱毛的C57BL/6小鼠0.2 mL增加β-catenin蛋白的表达［51］乌头根提取物背部脱毛的C57BL/6小鼠10 g·L-1质量浓度的提取物每日外涂0.1 mL通过增强β-catenin转录激活Wnt/β-catenin信号通路［52］冬葵子提取物人毛乳头细胞10 g·L-1质量浓度的提取物每日培养基中培养通过增强β-catenin转录激活Wnt/β-catenin信号通路［53］雷萌［46］通过侧柏叶挥发油提取物作用于C57BL/6小鼠，发现毛囊细胞中的β-catenin蛋白表达水平显著上调，表明侧柏叶挥发油提取物通过诱导β-catenin蛋白的表达促进毛囊的再生。有研究表明，知母提取物可以通过对多种通路及蛋白因子的调控影响毛囊单位相关细胞［47］。如对毛生发基质细胞的作用通过Wnt10b/β-catenin和GSK-3β信号实现调节；对毛囊外根鞘细胞的作用通过β-Catenin，Wnt-10b得以发生；对毛囊内根鞘细胞的作用通过β-catenin，GSK-3β等信号实现调节。脂溢性脱发是一种多因素引起的慢性疾病，发病机制尚未完全明确，中药提取物中含有多种成分，可以发挥多靶点效应阻断未知的疾病途径，从而修复疾病状态的不平衡，达到治疗目的。3.3　常用中药类别通过靶向调控Wnt/β-catenin信号通路从而治疗脂溢性脱发的中药在类别上多为补虚药、清热药、利水渗湿药及活血化瘀药等。张佳音［54］基于数据挖掘分析得出治疗脱发的前15位高频中药为制何首乌、当归、生地黄、川芎、茯苓、甘草、女贞子、墨旱莲、丹参、泽泻、白术、熟地黄、侧柏叶、菟丝子、白鲜皮，从药物功效上来看偏重滋补肝肾、健脾除湿清热、活血，这与调控Wnt/β-catenin信号通路常用的中药类别相同，也与脂溢性脱发病因病机相符合：因先天禀赋不足等，肝肾亏虚，经血不足，发失濡养而脱落［55］；喜食肥甘厚味，致脾失运化，湿热内蕴，久之阻滞脉络，使毛窍失于濡养，毛囊萎缩，毛发脱落［56］；热入血分，火热之邪上升头部，发根熏灼，头发因此松动脱落等［57］。因此，在今后深入研究中药调控Wnt/β-catenin信号通路时，或许可以参考中医对脂溢性脱发的辨证分型、遣方用药的规律，合理精准选择药物，也为脂溢性脱发的临床诊断、治疗和研究提供一定的参考。10.13422/j.cnki.syfjx.20220401.T003表3靶向Wnt/β-catenin信号通路治疗脂溢性脱发的常用中药类别及代表性中药Table 3Categories and representative traditional Chinese medicine in treatment of seborrheic alopecia by targeting Wnt/β-catenin signaling pathway功能类别代表性中药补虚药白术、当归、制何首乌、墨旱莲、女贞子、熟地黄、菟丝子、甘草清热药生地黄、白鲜皮、蒲公英、苦参、赤芍利水渗湿药茯苓、泽泻、薏苡仁、茵陈活血化瘀药川芎、丹参、红花、桃仁、鸡血藤解表药羌活、防风、柴胡、蝉蜕、桑叶安神药夜交藤、酸枣仁、远志止血药侧柏叶其它温里药（干姜）、理气药（陈皮）、开窍药（石菖蒲）4 结语与展望近年来，在脂溢性脱发疾病的研究中，Wnt/β-catenin信号通路参与及其发挥的作用机制常被报道。Wnt/β-catenin信号通路是毛囊生长的初始信号，参与形态发生及周期性循环的各个阶段，在毛囊基板发生、毛囊干细胞增殖、分化、毛囊周期性变化等过程发挥关键的调控作用，β-catenin，Wnt10b，LEF-1，DKK1，GSK-3β等是其中关键的靶点蛋白因子，在脂溢性脱发疾病的治疗中发挥关键作用并具有独特优势。中药因其多成分、多靶点、多途径的治疗优势逐渐成为科研领域的研究热点，并作为脂溢性脱发的治疗潜力药物，逐渐向临床方向发展。本文通过对治疗脂溢性脱发的相关中药进行总结，认为其可以调控Wnt/β-catenin信号转导途径中的关键靶点信号因子等发挥作用，并集中在补虚药、清热药、利水渗湿药及活血化瘀类。但目前中药研究多为活性成分及单味药提取物，鲜有中药复方。中药复方是中医临床治疗的特色之一，如乌柏生发汤［58-59］、七宝美髯丹［60-61］、二至丸［62］、六味地黄丸［63］及旱地乌生发液［64］等均是治疗脱发的常用方剂，按照“君臣佐世”配伍，多成分间发挥协同作用，不仅提高疗效，还可以降低不良反应，疗效显著。中药复方是中医药文化的瑰宝，对于保障人类健康具有重要意义。由于中药复方所含药效物质及作用靶点复杂，使中药复方研究难度增加，但同时也带来了重大的创新空间。综上，Wnt/β-catenin信号通路是人体内一条重要的信号转导途径，对于治疗脂溢性脱发，促进毛囊形态发生及周期性变化具有重要意义。同时，中药可以多途径、多靶点调控Wnt/β-catenin信号通路，阻断未知的疾病途径，从而修复疾病状态的不平衡，达到治疗目的。因此，对Wnt/β-catenin信号通路及其信号因子的系统深入研究，明确其相互作用，是当前学者们研究脂溢性脱发疾病治疗的重要任务。其次，对中药复方进行现代化研究，包括中医与现代医学的结合，体内与体外联合分析，宏观与微观数据共同观察等，从而实现中药复方的科学内涵解释，是未来研究中药治疗脂溢性脱发的重中之重，更是促进中药国际化、现代化的重要手段。