急性肺损伤是一种常见的呼吸系统危重疾病，表现为急性低氧性呼吸衰竭、肺泡通透性增加和肺水肿［1］，可以进一步发展为急性呼吸窘迫综合征，病死率高达40%［2］。急性肺损伤的发病率和死亡率随着年龄而增加［3］，此外，季节、性别、吸烟和饮酒等因素也能影响其发病率和死亡率。其发病机制是急性炎症反应，与过度氧化应激、炎症、细胞凋亡和细胞自噬密切相关［4］。目前，机械通气肺保护策略是唯一有效提高急性肺损伤生存率的支持疗法，但还没有明确有效的药物治疗方法，临床上多为对症治疗，包括营养素、抗氧化剂、酮康唑、糖皮质激素等［5］。考虑到急性肺损伤的高发病率和死亡率，寻求新的治疗方法尤为重要。急性肺损伤归属于中医“暴喘”“脱证”等范畴［6］。目前多认为其病机早期以实证为主，中期虚实夹杂，晚期以虚证为主，具有虚实夹杂的特点。中医对急性肺损伤的治法根据其虚实夹杂的侧重有所不同，包括通里攻下、活血化瘀、清热解毒、扶正祛邪、肺肠同治等［7-11］，取得了一定的效果。中医药能从多靶点、多途径改善急性肺损伤的症状，且具有不良反应少的优势。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是由调节亚基p85和催化亚基p110构成的二聚体［12］，当其与生长因子受体结合后，可改变Akt的蛋白结构并使其活化，并以磷酸化作用激活或抑制下游一系列底物，从而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等表型［12］。近期研究表明，PI3K/蛋白激酶B（Akt）信号通路参与了肺损伤中多种细胞程序性死亡，包括自噬、焦亡、铁死亡等［13-16］。大量研究证实PI3K/Akt信号通路在肺炎症细胞存活和氧化应激中发挥重要作用［17-18］，能影响多种呼吸系统疾病的发展，包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、新型冠状病毒肺炎等［19-24］。中药中的天然活性成分具有多靶点作用的特点，通过多途径干预相关疾病。目前，中药及其活性成分基于PI3K/Akt信号通路防治急性肺损伤的研究日益增多。但值得注意的是，PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的具体机制尚存争议，而中药活性成分对PI3K/Akt信号通路的具体调控方向（抑制/激活）也存在结论不一致的现象。基于以上，为了进一步深入了解PI3K/Akt信号通路与急性肺损伤发病机制的关系，本文首次对该通路关键靶标与急性肺损伤的关系进行综述，并总结近年来中药活性成分通过调控PI3K/Akt信号通路防治急性肺损伤的研究进展。此外，创新性地将PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的调控机制进行归纳整理，结合现有文献阐述争议趋势的可能来源，旨在为以PI3K/Akt信号通路为靶点防治急性肺损伤提供一定的理论基础。1 PI3K/Akt信号通路概述1.1　PI3K的结构与特征PI3K是一类脂质激酶，本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性以及磷脂酰肌醇激酶的活性，能催化底物磷脂酰肌醇2磷酸发生磷酸化，转变为第二信使磷脂酰肌醇3磷酸［12］。PI3K家族分为3类，其中研究最广泛的Ⅰ类PI3Ks是由一个调控亚基和一个催化亚基组成的异源二聚体，又分为ⅠA和ⅠB类。ⅠA类PI3Ks由p110催化亚基和p85调节亚基之间的异源二聚体组成［25］。p85亚基由α、β和γ组成。pp110亚基由α、β和δ组成［26］。p110α和p110β主要影响各种组织中的细胞增殖和胰岛素信号转导，而p110δ仅在白细胞中发现，参与调控免疫功能和炎症［27］。ⅠB类PI3Ks由p101调节亚基和p110γ催化亚基组成，p110γ主要在白细胞中表达，在心脏、胰腺、肝脏和骨骼肌中表达减少，与G蛋白偶联受体的亚基结合并激活PI3K［25］。Ⅱ类PI3Ks与Ⅲ类PI3Ks研究较少，其中Ⅲ类PI3Ks可能不参与信号转导［28］。1.2　Akt的结构与特征Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也是一种原癌基因，是PI3K通路的核心，在许多细胞过程中发挥关键作用，包括葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。Akt有3种亚型：PKBα（Akt1）、PKBβ（Akt2）和PKBγ（Akt3）。Akt1在多种组织中广泛表达，而Akt2主要在胰岛素敏感组织中表达，在其他组织中表达较低。Akt3主要在脑和睾丸中表达［29］。Akt的3个异构体具有同源的氨基酸序列，包括N端域、催化域和C端调控域。Akt的激活取决于催化域的Thr308位点以及C端调控域的Ser473位点［30］。1.3　PI3K/Akt信号通路的传导生长因子刺激下，会使细胞内的PI3K发生活化，将磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸（PIP3），从而活化3-磷酸肌醇依赖性激酶1（PDK1）。活化后的PDK1磷酸化Akt，Akt进一步激活下游多种因子，包括糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、叉头框转录因子亚家族（FoxO）、结节性硬化复合物1/2（TSC1/2）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、核转录因子-κB（NF-κB）、核因子E2相关因子2（Nrf2）等，形成多级调控，级联放大的信号传导形式，参与细胞增殖、代谢、存活和运动。2 PI3K/Akt信号通路下游关键靶点与急性肺损伤的关系PI3K/Akt信号通路参与调节细胞增殖、凋亡、肿瘤侵袭转移等，在急性肺损伤的发生发展中发挥着重要作用，通过下游的多靶点效应参与调节急性肺损伤。2.1　TSC1/2与急性肺损伤的关系TSC1和TSC2是结节性硬化症复合体中突变的肿瘤抑制基因，他们组成的蛋白质复合物是一个异二聚体复合物，参与广泛的细胞功能，是多种生长因子、营养和应激信号的关键整合者，控制蛋白质合成、细胞生长和其他细胞过程［31］。其中TSC1通过稳定TSC2来增强TSC2的活性。TSC1/TSC2复合物是Akt下游信号转导的一个关键负调控因子［32］。Akt是第一个被证实能直接磷酸化细胞中TSC1/TSC2复合物的生长因子［33-34］，在一定条件下，TSC2被Akt磷酸化并灭活［34-35］。TSC2通过负调控小G蛋白Rheb，抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），从而下调mTORC1活性［34，36-38］。研究表明，用脂多糖（LPS）刺激巨噬细胞引起相关炎症因子表达上调，并通过基因敲除手段发现TSC1的缺失会升高巨噬细胞中的促炎细胞因子和一氧化氮，证实了TSC1通过抑制mTORC1和c-Jun氨基末端激酶1/2（JNK1/2）的激活，负调控M1巨噬细胞的功能［39］。为了验证TSC1在巨噬细胞中的作用，用LPS和白细胞介素-4（IL-4）分别诱导TSC1基因敲除的巨噬细胞M1极化和M2极化，发现其对促炎刺激产生的炎症反应增加［40］，促进巨噬细胞M1极化，但是对巨噬细胞M2极化没有明显的影响，并证实了在TSC1基因敲除的巨噬细胞模型中，mTORC1活性增高，负反馈引起Akt激活减弱。有研究证实了沉默TSC1表达的巨噬细胞会引起mTORC1信号通路的活化，使巨噬细胞M1极化［41］，从而加重脂多糖诱导的急性肺损伤。然而，关于TSC1/TSC2复合物在急性肺损伤中的调节作用，存在不同的趋势。研究发现，在急性肺损伤小鼠体内，Akt磷酸化（p-Akt）水平下降，从而引起TSC2表达上调，抑制mTOR活化，而沉默TSC2基因后逆转了这一现象［42］，证实p-Akt水平降低抑制mTOR活化，从而激活自噬可能是急性肺损伤的病理机制。有研究发现，在甲型流感病毒H5N1亚型染毒的A549细胞及H5N1小鼠模型中发现p-Akt水平降低，并出现了严重的肺部炎症；随后构建TSC2-siRNA转染H5N1模型的A549细胞，证实H5N1病毒引起肺部炎症的原因可能是靶向Akt/TSC2/mTOR信号通路诱导自噬［43］。现有研究也证实了PI3K/Akt/TSC2/mTOR信号通路能介导细胞自噬从而调控急性肺损伤的病理进展［44］。以上研究证实，上游PI3K/Akt信号通路通过调节下游的TSC1/TSC2来影响mTOR活化，从而干预急性肺损伤。2.2　糖原合成酶激酶-3（GSK-3）与急性肺损伤的关系GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于真核生物中［45］。有研究显示，GSK-3可以激活多种Toll样受体促进炎症反应［46］，作为一种有效的炎症驱动因子，GSK-3能够促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IL-1β，IL-6的表达升高［47］。在哺乳动物中，GSK-3以两种形式存在，GSK-3α和GSK-3β。GSK-3β在胰岛敏感组织中具有相关的调节功能，能作用于多种信号蛋白和转录因子，调节细胞凋亡、增殖、分化等［48］。GSK-3β的催化活性由2个位点的磷酸化调控，其中Ser9的磷酸化抑制GSK-3β的活性，而p-Tyr216可促进其活性升高。因此，p-GSK-3β（Ser9）水平的增高意味着GSK-3β的活性降低。GSK-3β作为Akt的已知重要底物，其活性受Akt的负调控，上游Akt能p-GSK-3β的Ser9位点，从而抑制GSK-3β的d活性，干预多种疾病［49］。GSK-3β还可以显著抑制Nrf2参与细胞炎症，破坏氧化还原稳态，是PI3K/Akt/Nrf2信号通路中的关键环节［50］。在急性肺损伤中，GSK-3β作为Nrf2信号通路的上游，通过抑制Nrf2发挥促进炎症和氧化应激的作用［51］。在脓毒血症诱导的急性肺损伤大鼠模型中，Akt、GSK-3β的磷酸化水平明显下调，随后用线粒体辅酶Q进行治疗，证实了其可以通过上调磷酸化（p）-Akt、p-GSK-3β发挥抑制细胞凋亡的作用［52］。予岩藻多糖干预LPS诱导的急性肺损伤后发现，岩藻多糖通过上调p-GSK-3β和Nrf2显著抑制肺组织细胞炎症和氧化应激反应，在该研究中值得注意的是，LPS的刺激能引起p-GSK-3β的升高，来对抗已经发生的氧化应激，而药物的干预能进一步上调p-GSK-3β［51］。同时，也有研究证实了右美托咪定通过上调急性肺损伤中升高的p-GSK-3β改善LPS引起的急性肺损伤［53］。有研究发现，褪黑素可以激活PI3K/Akt信号通路，导致A549细胞中GSK-3β（Ser9）磷酸化和Nrf2上调，最终减弱LPS诱导的上皮-间充质转化，从而治疗急性肺损伤后的肺纤维化［54］。研究提示，LPS诱导人肺内皮细胞单层膜破裂伴随着GSK-3β活性的增加，并证实了p-GSK-3β加重急性肺损伤中肺微血管高通透性，是通过激活鸟嘌呤核苷酸交换因子H1/Rho激酶（GEF-H1/ROCK）信号通路和破坏细胞内连接蛋白进行调控的，有趣的是，该研究中p-GSK-3β在肺损伤中的表达出现了与上述研究相反的趋势［55］。有研究使用GSK-3β抑制剂治疗急性胰腺炎相关肺损伤，发现其保护作用是通过灭活NF-κB信号通路实现的［56］。以上阐述了PI3K/Akt下游的GSK-3β信号通路对急性肺损伤的具体调控机制，证实了Akt可以磷酸化GSK-3β的Ser9位点，从而抑制GSK-3β的活性，通过对GSK-3β的负调控来干预急性肺损伤，其中GSK-3β相关下游靶点涉及Nrf2、NF-κB等。值得注意的是，p-GSK-3β在部分研究的急性肺损伤模型中，出现了相反的表达趋势，可能跟蛋白在不同品种、组织、细胞中的代谢差异有关。尽管p-GSK-3β在急性肺损伤中存在表达差异，但是上调p-GSK-3β的表达都能发挥治疗作用。2.3　叉头框转录因子O（FoxO）与急性肺损伤的关系Fox属于叉头转录因子大家族，FoxO是该家族中的O亚族［57］，FoxO家族可以通过激活或抑制基因转录发挥生物学功能，调节下游靶基因的表达，参与调控细胞周期、分化、代谢、自噬和凋亡等重要生命过程［58］，从而干预多种疾病。FoxO主要包含4个家族成员：FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6。当无外界刺激因子作用时，FoxO位于核内，调控靶基因的转录；当机体受到氧化应激刺激时，FoxO发生核易位启动下游促凋亡基因的表达，引起细胞凋亡［59］。PI3K/Akt信号通路主要负向调节FoxO1、FoxO3a和FoxO4蛋白的转录活性，FoxO6蛋白的活性调节对经典PI3K/Akt信号通路的依赖性较小。当PI3K/Akt信号通路被生长因子、细胞因子或激素等激活后，导致下游分子p-Akt活化，进而使FoxO1、FoxO3a磷酸化从胞核易位到胞质失去活性，从而抑制了细胞凋亡［60-61］。何婧等［62］在LPS引起的小鼠急性肺损伤模型中发现，肺组织中p-FoxO1（Ser256）表达水平明显降低；然后对A549细胞进行基因干预，验证了PI3K/Akt激活能促使FoxO1发生磷酸化，并由胞核穿梭至胞质内而失去转录活性，从而改善肺损伤的预后。潘旭东等［63］也在急性肺损伤大鼠模型中验证了p-Akt下调、FoxO1上调的表达趋势。有研究采用高通量测序，对急性肺损伤小鼠模型和健康对照小鼠进行肺环状RNA差异表达谱分析，鉴定了581个环状RNA，并进行相关信号通路的基因本体（GO）富集分析，发现其与FoxO信号通路高度相关［64］。将SD大鼠暴露在硫化氢中建立急性肺损伤模型，发现p-Akt和p-FoxO1水平下调，用地塞米松治疗能明显上调p-Akt和p-FoxO1的表达，随后用PI3K抑制剂LY294002进行反向验证，表明PI3K抑制剂能明显阻断地塞米松的治疗作用［65］。LPS以时间依赖性的方式显著降低了原代人肺内皮细胞中Akt的磷酸化水平以及FoxO1和FoxO3a的磷酸化，并激活了下游的FoxO1和FoxO3a，同时在体内实验中，发现使用FoxO抑制剂及敲除FoxO基因的小鼠急性肺损伤得到了改善［66］。上述研究证实了Akt/FoxO通路在急性肺损伤中发挥了不可或缺的作用，Akt通过磷酸化FoxO，使FoxO失活，改善急性肺损伤。2.4　mTOR与急性肺损伤的关系mTOR是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在感知营养能量、应激信号、激素、生长因子以及细胞生长增殖方面发挥着重要作用［67］。mTOR包括mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2），两者具有不同的结构与功能。mTORC1主要调控细胞生长和能量代谢，对雷帕霉素敏感。mTORC2主要参与细胞骨架重建和细胞存活，对雷帕霉素不敏感［68］。Akt依赖的mTORC1激活对细胞增殖至关重要，活化的Akt通过磷酸化mTORC1的Ser2448位点直接激活mTORC1［69］。Akt也可通过磷酸化TSC2，从而抑制复合物TSC1/TSC2的作用，激活mTORC1［70］。激活的mTORC1磷酸化其效应物，发挥抗凋亡、促进血管生成和细胞周期进展等作用［71］。mTORC2参与了细胞增殖、代谢和自噬［72］。有研究表明，Akt的完全激活需要mTORC2的Ser473位点磷酸化和PDK1的Thr308位点磷酸化［73］。体内实验研究发现，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）介导了LPS诱导急性肺损伤中Akt/mTOR信号通路的活化，p-Akt与p-mTOR在急性肺损伤中的表达明显上调，并在体外进行了验证［17］。然而有研究表明，在LPS诱导的急性肺损伤中，p-Akt、p-mTOR表达下降，青蒿酯能通过上调p-Akt、p-mTOR缓解急性肺损伤，使用PI3K/Akt抑制剂后，青蒿酯的治疗作用被阻断［74］。在肢体缺血再灌注引起的急性肺损伤中，PI3K/Akt/mTOR磷酸化降低，自噬活性升高，予以自噬抑制剂3-MA治疗后改善急性肺损伤［75］。研究发现，Akt/mTOR/p70S6K信号通路的激活能抑制促凋亡蛋白Bax的表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，可减轻PM2.5诱导的急性肺损伤［76］。PI3K/Akt/mTOR信号通路通过调节细胞自噬、凋亡等细胞程序性死亡方式，干预急性肺损伤。然而，关于PI3K/Akt/mTOR信号通路在急性肺损伤模型中的表达至今仍存在较大争议。作为调节细胞自噬的主要通路，PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活通常会抑制自噬，一定程度的自噬对细胞具有保护作用，而自噬过度激活可能导致细胞损伤甚至死亡。PI3K/Akt/mTOR在急性肺损伤研究中相反的表达趋势，除了与蛋白代谢差异以及时间依赖性变化有关，可能跟自噬对环境的适应性调节有一定的关系。2.5　其他下游靶点与急性肺损伤的关系也有研究发现通过调节Akt/NF-κB信号通路，能下调维甲酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）和IL-17的表达，对LPS诱导的急性肺损伤发挥抗炎和保护作用［77-78］。药物通过激活PI3K/Akt/SGK1信号通路增加Akt和血清/糖皮质激素调节激酶（SKG1）磷酸化水平能改善LPS诱导的急性肺损伤，减轻肺水肿［79］。PI3K/Akt信号通路的激活能活化Nrf2，抑制高氧诱导的肺损伤和炎症［80］。但目前NF-κB、Nrf2是否是PI3K/Akt的直接下游靶点，其机制尚未清楚。PI3K/Akt信号通路通过多靶点参与急性肺损伤的进展，见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220503.F001图 1PI3K/Akt信号通路与急性肺损伤的关系Fig.1Relationship between PI3K/Akt signaling pathway and acute lung injury3 PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的功能PI3K/Akt是急性肺损伤发生发展的重要信号通路，有望成为治疗急性肺损伤的关键靶点。然而其在急性肺损伤中的具体功能存在分歧，根据PI3K/Akt信号通路在现有研究中的不同功能进行归纳分类，见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220503.T001表 1PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的作用机制Table 1Mechanisms of PI3K/Akt signaling pathway in acute lung injury相关靶点模型急性肺损伤中的表达趋势机制参考文献TSC2、mTORA549细胞下调p-AktPI3K/Akt通路的抑制促进细胞自噬［42］GSK-3βSD大鼠下调p-AktPI3K/Akt通路的抑制促进细胞凋亡［52］Nedd4-2Wistar大鼠、A549细胞下调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的抑制促进炎症［81］Nrf2、FoxO1、NLRP3SD大鼠、人肺上皮细胞、大鼠肺泡上皮细胞下调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的抑制促进细胞凋亡、炎症、氧化应激［82］SGK1BALB/c小鼠、A549细胞下调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的抑制阻碍上皮钠通道中Na+转运［83］PHLPP2人脐静脉内皮细胞下调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的抑制促进细胞凋亡、炎症、氧化应激、屏障功能障碍［84］Sox9C57BL/6小鼠、Sox9CreER转基因小鼠下调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的抑制阻止细胞增殖、分化［85］HSPA12AC57BL/6小鼠、人脐静脉内皮细胞下调p-AktPI3K/Akt通路的抑制诱导内皮功能障碍［86］Bax、Bcl-2SD大鼠、A549细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化发挥抗细胞凋亡的作用［86］Nrf2、HO-1SD大鼠、大鼠肺泡巨噬细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化发挥抗氧化应激的作用［87］mTORC57BL/6小鼠、小鼠肺泡巨噬细胞上调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的活化发挥抗炎的作用［88］NF-κB、NLRP3C57BL/6小鼠、小鼠肺泡巨噬细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化促进炎症［89］TLR4BALB/c小鼠、小鼠肺泡巨噬细胞上调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的活化促进炎症、氧化应激［90］mTORSD大鼠、大鼠肺泡巨噬细胞上调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的活化抑制细胞自噬、促进炎症、氧化应激［91］GADD45aC57BL/6小鼠、人肺动脉内皮细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化促进炎症、内皮功能障碍［92］mTOR小鼠、小鼠肺微血管内皮细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化促进细胞凋亡、炎症［93］HDACC57BL/6小鼠上调p-AktPI3K/Akt通路的活化促进炎症、上皮间充质转化［94］MEK、ERKICR小鼠、中性粒细胞上调p-AktPI3K/Akt通路的活化促进中性粒细胞趋化［95］TLR4、mTORICR小鼠上调p-PI3K、p-AktPI3K/Akt通路的活化促进炎症、内质网应激、细胞凋亡、细胞自噬［22］PI3K/Akt信号通路通过调控细胞自噬、细胞凋亡、炎症、氧化应激等途径干预急性肺损伤，但是具体的调控机制存在一定的差异。PI3K/Akt信号通路机制复杂，且多种因子参与调控，该靶点对于急性肺损伤具有极大的研究价值。4 中药活性成分介导PI3K/Akt信号通路缓解急性肺损伤许多中药活性成分通过PI3K/Akt信号通路对急性肺损伤具有一定的治疗作用，国内外相关基础研究也日益增加。中药活性成分通过PI3K/Akt信号通路治疗急性肺损伤的研究逐渐深入，对此进行系统性综述。4.1　调控PI3K/Akt信号通路干预线粒体功能障碍急性肺损伤中的炎症因子风暴与氧化应激启动的线粒体稳态失调密切相关［96］。锰超氧化物歧化酶（MnSOD）是线粒体中最主要的抗氧化酶之一，通过清除超氧阴离子来保护线粒体免受氧化损伤［97］。LPS诱导大鼠肺线粒体MnSOD活性显著降低，PI3K抑制剂预处理后MnSOD活性进一步降低，表明PI3K/Akt信号通路的激活对LPS介导的线粒体损伤具有保护作用，减轻了大鼠的肺组织氧化损伤［87］。研究表明，栀子苷预给药能上调Akt磷酸化水平，抑制LPS介导的线粒体凋亡，改善线粒体功能障碍，治疗LPS诱导的肺组织病理学恶化、肺水肿加重、氧合指数降低［98］。4.2　靶向PI3K/Akt信号通路参与调节细胞自噬自噬在肺损伤过程中是一种代偿机制，激活自噬可能通过提供能量来提高肺细胞的存活。到目前为止，自噬过程在急性肺损伤中的确切作用尚不清楚。有研究显示桑黄中酚类衍生物Hispolon激活了PI3K/Akt/mTOR轴，调节LPS诱导的内质网应激、凋亡和自噬，用于急性肺损伤的治疗［22］。体内外实验研究发现，甘草酸能显著减轻LPS诱导的肺损伤，并减少炎症因子TNF-α、IL-1β和HMGB1的产生，通过调节PI3K/Akt/mTOR通路激活自噬，改善LPS诱导的急性肺损伤［99］。延胡索乙素通过上调PI3K/Akt/mTOR的磷酸化水平调节自噬，改善肢体缺血诱导的急性肺损伤［75］。4.3　激活PI3K/Akt信号通路缓解肺组织细胞氧化损伤及炎症反应LPS引起促炎细胞因子发生显著且剂量相关的增加，在2~6 h后开始升高，24 h达到高峰，炎症是急性肺损伤发病的关键因素［100］。LPS诱导的急性肺损伤促使大量促炎介质招募中性粒细胞到肺组织［101］。在炎症反应的早期阶段，中性粒细胞是破坏肺泡毛细血管的主要免疫细胞，最终导致缺氧和肺水肿，并在肺泡壁形成透明膜［102］。研究发现，人参皂苷Rh2能降低LPS诱导的促炎介质一氧化氮、TNF-α、IL-1β在肺组织中的生成，并调节PI3K/Akt信号通路的传导，具有抗炎作用［103］。甘草酸对LPS诱导的急性肺损伤具有保护作用，能抑制PI3K/Akt通路引起的巨噬细胞核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NLRP3）的激活，改善LPS诱导的急性肺损伤［104］。近期有研究证实，牛蒡子素能降低支气管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6和IL-1β含量，显著改善LPS刺激的急性肺损伤，降低肺组织MPO活性［105］。口服柚皮素可显著提高急性肺损伤小鼠存活率，改善组织病理学改变，减轻肺水肿和肺血管漏损，下调血清和支气管肺泡灌洗液中活性氧（ROS）水平，抑制了PI3K/Akt磷酸化［106］。任辉邦等［107］研究发现山姜素能激活PI3K/Nrf2/HO-1信号通路，减少炎症和氧化应激反应来改善脓毒血症诱导的大鼠急性肺损伤。4.4　靶向PI3K/Akt信号通路抑制细胞凋亡脓毒血症诱导的急性肺损伤可导致肺组织细胞发生凋亡［108］。在LPS诱导的急性肺损伤中，p-Akt、p-mTOR表达下降，青蒿酯通过上调p-Akt、p-mTOR，抑制细胞凋亡和炎症介质的产生，对急性肺损伤有一定的保护作用［74］。研究显示，大蒜素能增加Bcl-2的蛋白表达，降低了Caspase-3的活性，并增加p-PI3K和p-Akt蛋白水平，改善氧化应激、炎症和凋亡，从而减轻LPS诱导的新生大鼠急性肺损伤［109］。此外，HMGB1/PI3K/Akt/mTOR信号通路也能通过诱导肺树突状细胞成熟和抗原提呈能力，调节髓系树突状细胞（mDCs）的百分比，增强肺树突状细胞的黏附和趋化能力，参与急性肺损伤的病理过程［110］，与以上机制不同。中药活性成分靶向PI3K/Akt通路治疗急性肺损伤作用机制见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20220503.T002表 2中药活性成分靶向PI3K/Akt通路治疗急性肺损伤的作用机制Table 2Mechanism of Chinese medicine active ingredients in treatment of acute lung injury via PI3K/Akt signaling pathway活性成分模型调控PI3K/Akt干预急性肺损伤机制参考文献香草乙酮Wistar大鼠上调p-PI3K、p-Akt抑制氧化应激［111］白藜芦醇Wistar大鼠上调p-Akt抑制炎症、细胞凋亡［112］氧化芍药苷C57BL/6小鼠，MLE-12细胞上调p-Akt抑制炎症、氧化应激［113］白藜芦醇Wistar大鼠，A549细胞上调p-Akt抑制氧化应激、细胞凋亡［114］萝卜硫素Wistar大鼠，MLE-12细胞上调p-Akt抑制氧化应激［115］大蒜素SD大鼠上调p-PI3K、p-Akt抑制氧化应激、炎症、细胞凋亡［109］木犀草素昆明鼠上调p-Akt抑制氧化应激［116］延胡索乙素SD大鼠上调p-Akt抑制细胞自噬［75］青蒿琥酯SD大鼠上调p-PI3K、p-Akt抑制细胞凋亡、炎症［74］五味子素Wistar大鼠上调p-Akt抑制细胞凋亡［117］栀子苷SD大鼠，A549细胞上调p-Akt抑制线粒体凋亡、炎症［98］山姜素SD大鼠上调p-Akt抑制炎症、氧化应激［107］川芎嗪SD大鼠上调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［118］藻蓝素SD大鼠上调p-Akt抑制氧化应激［119］红景天苷SD大鼠，大鼠肺泡巨噬细胞上调p-Akt抑制炎症、氧化应激［120］枸杞多糖C57BL/6小鼠上调p-Akt抑制细胞凋亡、氧化应激、炎症［121］人参皂苷C57BL/6小鼠，小鼠肺泡巨噬细胞上调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［88］四氢小檗碱ICR小鼠下调p-Akt抑制炎症［122］3-O-咖啡酰基齐墩果酸BALB/c小鼠，小鼠肺泡巨噬细胞下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症、氧化应激［90］蒲公英水提取物BALB/c小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［123］甘草酸BALB/c小鼠，小鼠肺泡巨噬细胞下调p-PI3K、p-Akt促进细胞自噬［99］黄芪甲苷SD大鼠，大鼠肺泡巨噬细胞下调p-PI3K、p-Akt促进细胞自噬，抑制炎症、氧化应激［91］芦荟苷BALB/c小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［124］银杏叶提取物（EGb761）ICR小鼠下调p-Akt抑制炎症［125］芸香苷小鼠下调p-Akt抑制炎症［126］鸦胆子苷BBALB/c小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［127］黄芩素ICR小鼠下调p-Akt抑制炎症［128］花姜酮ICR小鼠下调p-Akt抑制炎症［129］甘草次酸C57BL/6小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［104］白藜芦醇A/J小鼠下调p-Akt抑制炎症［130］木犀草素ICR小鼠下调p-Akt阻断中性粒细胞趋化［95］牛蒡子苷BALB/c小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［105］七叶内酯C57BL/6小鼠下调p-Akt抑制炎症［77］去氢木香内酯C57BL/6小鼠，小鼠肺泡巨噬细胞下调p-Akt抑制炎症［131］人参皂苷Rh2ICR小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［103］桑黄酚类衍生物ICR小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制内质网应激、细胞自噬、细胞凋亡、炎症［22］槲皮素C57BL/6小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［132］柚皮素C57BL/6小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症、氧化应激［106］榛蘑粗多糖SD大鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［133］桑黄素SD大鼠，大鼠肺泡巨噬细胞下调p-PI3K、p-Akt抑制细胞凋亡［134］丹参酮ⅡA磺酸钠C57BL/6小鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［135］川芎嗪SD大鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［136］紫草素SD大鼠下调p-PI3K、p-Akt抑制炎症［137］5 讨论与展望急性肺损伤整体机制复杂，涉及不同分子通路之间的相互作用。PI3K/Akt通路是急性肺损伤发病机制中的一条重要调控途径，在肺炎症细胞存活和氧化应激中发挥重要作用。而中药中的天然活性成分能靶向PI3K/Akt信号通路干预相关疾病，且相关基础研究不断深入，取得了一定进展。近年来靶向PI3K/Akt信号通路逐渐成为防治急性肺损伤的研究热点。从中药活性成分研究出发，通过网络药理学、生物信息学、动物细胞实验等手段探讨中药调控PI3K/Akt信号通路防治急性肺损伤具有重大意义，有望成为急性肺损伤药物开发的新方向。然而，目前PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的作用机制不是很明确。基于上述PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的功能，以及中药活性成分对其调控机制的总结，发现PI3K/Akt信号通路的激活或抑制对急性肺损伤的调控尚有争议，主要概括为①PI3K/Akt信号通路的激活可能通过抑制细胞凋亡、自噬或抗氧化应激来减轻急性肺损伤；②PI3K/Akt信号通路的抑制可能通过促进细胞自噬、抗炎来治疗急性肺损伤。结合现有文献，笔者总结这种明显分歧的趋势可能来源于：①PI3K/Akt信号通路相关蛋白在不同种属、组织、细胞的代谢中具有差异性，造成PI3K/Akt的磷酸化水平及相关蛋白在急性肺损伤模型中存在不同的表达趋势；②PI3K/Akt信号通路的激活和抑制与急性肺损伤的时间依赖性有关，肺损伤模型构建后，蛋白的表达量随时间发生变化，不同的观察时间节点可能存在不同的蛋白表达量；③PI3K/Akt信号通路参与调节细胞自噬，自噬作为一种代偿机制，可以及时清除损伤、保护细胞，然而过度的自噬活化会大量降解蛋白、损伤细胞，因此自噬的不同程度可能导致PI3K/Akt在急性肺损伤中的作用差异；④在急性肺损伤中，存在大量因子参与PI3K/Akt信号通路的调控，各个靶点间的相互作用可能对PI3K/Akt信号通路的功能存在影响，这种复杂的靶点间相互作用可能导致了PI3K/Akt的表达趋势差异。为了进一步明确PI3K/Akt信号通路在急性肺损伤中的作用机制，在未来的研究中，需要对PI3K/Akt的代谢差异性进行深入探讨，并从时间医学角度出发，探究时间节点对急性肺损伤病理进展的影响。同时，对PI3K/Akt信号通路相关靶点及串扰关系进行系统挖掘，明确各个靶点间的相互作用，是未来亟待解决的问题，对急性肺损伤的认识与防治具有重大的研究价值。本文首次对中药活性成分靶向PI3K/Akt信号通路治疗急性肺损伤的相关研究进行总结，研究PI3K/Akt通路在急性肺损伤中的重要作用，探索中医药发挥多靶点效应在急性肺损伤中的治疗优势。同时，创新性地将PI3K/Akt通路在急性肺损伤中的争议性趋势进行归纳，并总结了结论分歧的可能来源，为进一步指导中药治疗急性肺损伤的临床应用提供新的思路。