血脂异常（dislipidemia）是指血浆脂蛋白紊乱血症（dyslipoproteinemia），是脂质代谢障碍的表现，属于代谢性疾病。血脂异常通常是指血浆中胆固醇和（或）甘油三酯升高，俗称高脂血症［1］。目前我国成人血脂异常总体患病率高达40.40%［2］，人群血清胆固醇升高将导致2010至2030年期间我国心血管事件增加约920万［3］，意味着我国血脂异常患病及相关疾病导致的社会、家庭负担将持续加重［4-5］。西医常使用他汀类或贝特类治疗血脂异常，疗效确切，但其不良反应如肌病、横纹肌溶解、肝功能异常等屡见不鲜［6-7］。中成药是我国临床实践中不可或缺的重要治疗手段，对于高脂血症的常见证型均有相应中成药制剂，在治疗时不仅可以降低血脂水平，还可明显改善患者临床症状，减轻患者不适 ［8-9］。但由于中成药治疗血脂异常的研究质量参差不齐，缺乏高质量的临床研究证据，且在临床上医生普遍存在按病种选药和辨证施治经验不足等多方面因素［10-11］，中成药在临床上存在不同程度的不合理使用和不容易应用，中成药的合理应用成为亟待解决的科学问题。概况性综述（Scoping review）是一种用来明确某一特定主题或研究领域的文献，从而为临床实践、政策制定和开展研究提供关键概念、研究空白、证据来源与类型指导的研究方法［12］，其出现填补了系统评价无法涉足的领域［13］。ArKsey和O'Malley于2005年第一个提出了Scoping review的方法学框架［14］，后为了规范Scoping review的报告形式，提高报告质量，PRISMA工作组于2018年9月发布了Scoping review的报告规范———PRISMA-ScR声明［15］。本研究使用Scoping review对口服中成药治疗高脂血症的相关文献进行分析，以了解口服中成药治疗高脂血症的临床研究现状，为临床实践和医疗卫生决策提供依据。1 资料与方法1.1　药品检索通过检索2020年版《中华人民共和国药典》《国家基本药物目录2018年版》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》《卫生部药品标准中药成方制剂》中可用于治疗血脂异常（高脂血症）的中成药，再通过药智网（https：//www.yaozh.com/）下载药品说明书，按照药品说明书是否明确出现高脂血症（血脂异常）为依据进行筛选。1.2　临床研究文献检索1.2.1　文献来源通过检索中国知网、维普中文期刊服务平台、万方数据库、PubMed、Embase中英文电子数据库获得文献。1.2.2　检索策略中文检索词为“中成药名称（如：血脂康、脂必妥等）”“高脂血症”“血脂高”“血脂异常”“血脂”。英文检索词为“中成药对应英文名称，如“Xuezhikang”“Zhibituo”“Hyperlipemia”“Hyperlipemias”“Hyperlipidemia”“Lipidemia”“Lipidemias”“Lipemia”“Lipemias”等。采用专业检索公式进行联合检索，检索时间为各数据库建库至2021年8月。1.2.3　纳入与排除标准纳入标准：①文献纳入受试者符合高脂血症诊断，不受性别、年龄、病程等限制；②文献研究类型为临床研究，包括但不限于随机对照研究、非随机对照研究、病例对照研究、队列研究、回顾性对照研究、横断面研究、病例系列等；③干预措施为目录药物单药或联合西医常规治疗；④文献来源于公开发表的正式期刊。排除标准：①干预措施为目录药物联合非西医常规用药或其他疗法（针灸、贴敷、五禽戏、太极拳等）；或对照组为目录药物或非西医常规用药；②文献来源于基础研究、动物实验、经验类或验案、综述或述评、网络药理学、科普文章、会议论文、科技成果等；③无法获得文献全文。1.2.4　文献筛选与资料提取使用NoteExpress文献管理软件（3.0.4.8878）进行文献管理，首先对导入的所有文献题录进行查重，去除重复文献后根据预先确定的文献纳排标准筛选文献、提取资料。然后通过阅读文献标题及摘要进行文献初筛，将不符合纳入标准的文献进行排除，对于无法确定的文献进行全文下载，通过阅读全文进行复筛，确定最终纳入文献。再将纳入的文献进行数据与资料提取，将其提取至预先设计的Excel数据资料提取表中。数据资料提取按照三个层次循序渐进，第一层次主要提取内容包含药物名称、发表年份、文章标题、第一作者、文章单位、疾病名称、有无资助机构或利益冲突；第二层次在第一层次的基础上加研究设计与方法、干预措施、对照措施、结局指标及不良事件；第三层次在第二层次的基础上加诊断标准、纳入标准、排除标准、样本量、患者年龄、属地、基线是否相同。对于整体内容丰富、研究信息完整、质量较高的研究文献进行重点分析。1.2.5　数据分析与展示使用Office2019中Excel文件进行数据录入及整理，图表制作使用Excel文件及微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）。数据分析采用描述性统计分析，采用文字与图表相结合的方式进行结果展示。2 结果2.1　纳入药品信息2.1.1　药品来源本研究最终纳入口服中成药品32种，其中血脂康片（胶囊）在2020年版《中华人民共和国药典》《国家基本药物目录2018年版》《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（简称为“三大目录”）中均有提及，丹香清脂颗粒、降脂灵片（颗粒）及荷丹片（颗粒）在“三大目录”中出现2次，剩余药品则分别被推荐1次。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.T001表1降脂中成药药品来源Table 1Source of lipid-lowering Chinese patent medicine药品名称来源药物名称来源血脂康片（胶囊）1，2，3益心酮片1降脂通便胶囊3桑葛降脂丸1脂必妥片（胶囊）3脂康颗粒1脂必泰胶囊3心血宁片（胶囊）1丹香清脂颗粒1，3灯盏生脉胶囊1降脂灵片（颗粒）2，3松龄血脉康胶囊1心元胶囊1银丹心脑通软胶囊1降脂通脉胶囊3心安宁片1绞股蓝总甙片（颗粒/胶囊）3金水宝胶囊1脂脉康胶囊1首乌丸1蒲参胶囊3心可舒片1血脂平胶囊3心脉通片4血滞通胶囊3通脉降脂片4血脂宁丸1强力定眩片4血脂灵片1三参降脂液4荷丹片（胶囊）1，3降脂通络软胶囊1注：1. 2020年版《中华人民共和国药典》；2.《国家基本药物目录2018年版》；3.《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》；4.《卫生部药品标准中药成方制剂》2.1.2　药物组成本研究纳入的所有药品药用成分均来源于中药材，本研究中5种药品为中药提取物，剩余的27种药品均为纯中药制剂，其中1种药物组成为保密方。使用频率最高的中药依次为山楂、丹参、三七、葛根、制何首乌、泽泻、决明子、川芎、荷叶、大黄、绞股蓝、红曲等药物。具体组成及降脂中成药药品组成词云图见增强出版内容。2.1.3　功效主治（关联性分析）32种中成药的药品说明书均明确指出可用于治疗高脂血症，此外还可用于动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的辅助治疗，如冠心病、心绞痛、脑供血不足、高血压、中风、中风后遗症等；其治疗的主要症状包括乏力、气短、头晕、胸闷、腹胀、胸痛、心悸、耳鸣、便秘等，药品说明书中主要的证型以痰瘀互结为主，其次为脾虚、气滞、肝肾亏虚等。中医治疗功效中活血化瘀出现的频率占所有药品功效之首，其次为降脂、除湿化痰（祛痰）、化浊、健脾益气等。具体主治、功效及降脂中成药功效词云图见增强出版内容。2.1.4　药品价格本研究中所有中成药品价格均来源于药智网（38种）及电商平台（1种）。研究人员通过调查发现，不同剂型、不同厂家的同一种药品价格差异较大，因此在比较价格时，先按照药智网上所提供的药品价格计算出每片（粒/袋/丸）的价格区间（最高与最低），再根据药品说明书的规定用量计算出1 d所需药量，最后将二者相乘后得到每种药品服用1 d的价格区间。在本研究所有中成药中，血脂康片（胶囊）、绞股蓝总甙片等价格最低；三参降脂液、桑葛降脂丸、心安宁片、血脂宁丸、灯盏生脉胶囊等价格昂贵，每日所需价钱均在14元以上。见表2。降脂中成药药品具体价格区间详见增强出版内容。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.T002表2降脂中成药药品价格分类Table 2Price classification of lipid-lowering Chinese patent medicine价格药品名称便宜血脂康片（胶囊）、脂必妥片（胶囊）、绞股蓝总苷片（胶囊）、降脂灵片（颗粒）、降脂通便胶囊、血脂灵片、首乌丸中等脂必泰胶囊、荷丹胶囊（片）、益心酮片、脂康颗粒、心血宁片、松龄血脉康胶囊、银丹心脑通软胶囊、蒲参胶囊、血脂平胶囊、金水宝胶囊、心可舒片、心脉通片、通脉降脂片、降脂通络软胶囊、降脂通脉胶囊、血滞通胶囊昂贵桑葛降脂丸、丹香清之颗粒、心元胶囊、血脂宁丸、心血宁胶囊、灯盏生脉胶囊、心安宁片、强力定眩片、三参降脂液2.2　纳入文献信息初步检索中英文数据库得到相关文献10 494篇，根据纳排标准筛选后最终纳入中文文献1 007篇，英文文献3篇，总计1 010篇。其中第一层文献总数为682篇，第二层文献总数为199篇，第三层文献总数为129篇。见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.F001图1文献检索流程Fig.1Document retrieval process2.2.1　文献发表时间趋势根据统计结果显示，中成药文献发表从1987年开始，1990年逐渐增多至2000年达到高峰，后迅速下降。2011年及2015年稍增加，但总体仍然呈现下降趋势。见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.F002图2中成药文献发表年度趋势Fig.2Annual trend of Chinese patent medicine literature publication2.2.2　文献发表地区分布所有研究的主要研究点均为中国，其中994项研究标注了具体研究地区及单位，统计后发现在全国31个省级行政区开展了关于中成药治疗血脂异常的临床研究，统计结果显示研究发表数量排名前三的地区为北京市、广东省、山东省，研究发表量占总数的21.1%（210/994）。2.2.3　纳入研究获得资助情况在32种中成药总计1 010项临床研究中，总计有86项研究获得资助。血脂康与脂必妥分别获得了来自其制药公司的资助，有85项关于血脂康的研究获得了北大维信生物制药有限公司的资助，其表现形式包括制药公司供药、提供专栏文章、参与文章撰写及供稿等，有1项关于脂必妥的研究获得了成都地奥九泓制药厂所提供的资助，表现形式为制药公司供药。2.2.4　药品文献占比32中成药通过检索有28种符合纳排标准的相关文献，以血脂康片（胶囊）的相关研究最多，占总研究的53.9%（545/1 010），其次为脂必妥片（胶囊），占总研究的13.9%（141/1 010），其余中成药相关研究数量较少，各类中成药品治疗血脂异常的文献发表数量占比悬殊。具体见增强出版内容。2.2.5　纳入研究类型由于文献量过多且质量参差不齐，重点针对第二层次及第三层次的此类研究进行分析，这类研究数量有328项，包括随机对照试验248项，非随机对照试验80项。见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.T003表3中成药药品研究类型Table 3Research types of Chinese patent medicine药品名称随机对照非随机对照药品名称随机对照非随机对照血脂康片（胶囊）12463血滞通胶囊41脂必妥片（胶囊）155心可舒片40脂必泰胶囊185脂康颗粒60银丹心脑通软胶囊180降脂通脉软胶囊40荷丹片（颗粒）142灯盏生脉胶囊50松龄血脉康胶囊51通脉降脂片10蒲参胶囊150血脂灵片20降脂灵片（胶囊）31心脉通片20绞股蓝总甙片（胶囊/颗粒）40心安宁片01降脂通络软胶囊31降脂通便胶囊102.2.6　样本量分析重点针对第三层次的此类研究进行分析，这类研究数量有129项，包括96项随机对照试验与33项非随机对照试验。在96项随机对照试验中，最小样本量为28例，最大样本量为579，平均为116例；在33项非随机对照试验，最小样本量为24例，最大样本量为152例，平均为58例。样本量在50例以下的共计29项研究（22.5%），样本量在51~100例的研究占比最多，共计63项研究（48.9%），样本量在101~200例的临床研究共计25项（19.4%），样本量大于200例的大样本临床研究占比最小，共计12项研究（9.3%）。2.2.7　干预措施分析重点针对第二层次、第三层次所纳入的328篇文献进行干预措施分析，328项临床研究的干预措施类型共计6种，其中最常见的为中成药VS西药（36.5%），最常用于对照的西药为阿托伐他汀钙片，其次为辛伐他汀、瑞舒伐他汀钙片。见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.T004表4中成药干预措施类型Table 4Types of intervention measures of Chinese patent medicine干预措施类型频数/次占比/%中成药+西药VS西药8726.5中成药+西药VS中成药安慰剂10.3中成药VS安慰剂164.8中成药VS不同剂量相同中成药133.9中成药VS常规9127.7中成药VS西药12036.52.2.8　疗程分析重点针对第二层次、第三层次所纳入的328篇文献进行疗程分析，有7篇文献未提及治疗疗程，剩余321篇文献中因疗程所采用的时间单位不同，包含d、周、月、年，所有疗程均以d为单位进行统一换算后统计，最小疗程为21 d（3周），最大疗程730 d（2年），最常使用的疗程为56 d（8周），见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20220892.T005表5中成药使用疗程分析Table 5Analysis of treatment course of Chinese patent medicine疗程/d频数/次占比/%0~28309.329~5818256.759~846018.7844915.22.2.9　结局指标分析重点针对第二层次、第三层次所纳入的328篇文献进行结局指标分析，328项临床研究中结局指标主要包括有效率（总有效率）、血脂下降水平绝对值、血清炎症因子以及中医症状积分量表、心功能评定、血管内皮功能等，其中以有效率（总有效率）和（或）血脂下降水平绝对值为主要结局指标的临床研究约占82.7%。有效率常用参考标准为《卫生部药物临床研究指导原则（试行）》、《中药新药临床指导原则》、《心血管药物临床试验评价方法的建议》、《中国成人血脂异常防治指南》等，以《中药新药临床指导原则》最为常见。2.2.10　不良反应分析重点针对第二层次、第三层次所纳入的328篇文献进行不良反应分析，其中有84（25.9%）项临床研究明确提及了在研究过程中出现的不良反应，常见的不良反应包括胃肠道反应及转氨酶升高，如腹胀、胃痛、恶心、便秘、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高等，治疗组与对照组不良反应在统计学上差异无统计学无意义。有244（74.1%）项临床研究无不良反应出现或未提及不良反应。3 讨论中医学认为高脂血症可归属于“眩晕”“血浊”“痰浊”“膏梁之疾”等范畴，中医药在治疗高脂血症，降低甘油三酯或胆固醇水平，改善临床症状方面疗效颇佳。随着现代科学技术的进步，传统中医药行业以此为契机，对中药材进行创新研究，开发出许多中药产品，如中药饮片、中成药及中药注射剂等［16］。中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为了预防及治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品［17］，其疗效确切，使用方便。目前，临床实践中有多个中药单方或复方被开发为口服中成药用于治疗高脂血症，关于中成药治疗高脂血症的系统综述已有文献发表，但系统综述无法对降脂中成药进行全面的对比；关于降脂中成药之间鲜有研究对其进行分类对比，且对比的文献内容多为疗效指标的差异性检验。为此，本研究将从口服中成药之间药品的组成、药品的功效、药品的价格、药品使用疗程、药品文献证据等方面进行对比，结合上述概况性综述分析结果，从以下几个方面来进行讨论。需要指出的是本研究仅针对文献资料梳理临床药物应用情况，不代表该药物在真实世界临床实践中的应用特征。3.1　降脂中成药说明书表述笼统中成药作为中药制剂的衍生品，其研发目的是希望通过现代科学技术的加持，促进中医药的创新发展，更好地服务大众，因此中成药的使用地点不应局限于中医医院，更应推广至全国各级、各类别医院。但西医医院的医生在使用中成药时，由于缺乏系统的中医药知识，往往只能以药品说明书为依据开具中成药处方。而中医医院的医生同样存在辨证施治经验不足的问题，给中成药临床应用带来一定风险，并可能降低中成药临床应用的价值［18］。目前中成药产品说明书对功能主治的表述方法主要有两种，一种是用纯中医药学科语言表述；另一种是应用中西医两种学科语言进行表述。但普遍存在表述范围过于笼统宽泛，精准性不够的问题。如脂必妥药品说明书中功效主治表述为“健脾消食，除湿祛痰，活血化瘀”，且在适应证中提及治疗所对应的证型，但西医医生在使用时无法辨别证型，其后虽指出可用于高脂血症，但中医药的魅力正在于辨证论治，若不根据患者证型予以相应治疗，则事倍功半。目前国家已通过多种措施来促进中医药的蓬勃发展，扫清中医药在发展道路上的阻碍，如制定中成药治疗优势病种临床应用指南［18］，开展西医师、西药师参加“西学中”班，通过对中医药基础理论的系统学习，从而更好地理解药品作用，减少临床不合理用药，提高患者临床用药依从性［19-20］。另一方面，根据临床上的应用降脂类西药分为主要降低胆固醇的药物和主要降低甘油三酯的药物［21］，且在药品说明书中明确提及其作用对象及机制，中成药药品说明书则未明确提及可降低胆固醇和（或）甘油三酯，但在临床研究中有可降低胆固醇和（或）甘油三酯水平的表述［22-23］。其原因在于降脂中成药多为中药复方制剂，其作用靶点广泛，涉及多系统、多领域的疾病，在现有科学技术水平下其作用机制尚未完全明确，有待于进一步的探索与研究［24］。针对以上现状，研究人员建议可大力开展中医药相关的基础与临床研究，突出中医药优势，解决制约中医药高质量发展的“卡脖子”问题，同时建立健全中成药信息收集及反馈机制，进一步优化提升中成药药品说明书的规范化及标准化。3.2　降脂中成药市场价格相差悬殊在所纳入的32种口服中成药中，以血脂康片（胶囊）及绞股蓝总甙片（胶囊/颗粒）价格最低，每日最低花费不到1元，有12种中成药药品每日花费在10元以上，而进口的降脂西药如立普妥（阿托伐他汀钙片）、舒降之（辛伐他汀片）等每日花费不超过7元，国产降脂西药如美达信（阿托伐他汀钙片）最低每日花费仅为0.46元。对比之后降脂类西药整体价格均低于降脂类中成药每日使用价格，且降脂中成药之间的市场价格相差悬殊，因此高昂的价格会影响中成药的市场份额。但过度得追求价格便宜会引起价格倒挂的现象，即药品销售价格低于生产成本价，且质量问题较多的一种现象。中药材价格波动较大，价格过低会造成药品利润减少甚至价格倒挂，违背经济规律，促使药厂减少药物研发，不利于中医药的创新发展，给医药行业的可持续发展带来重大质量安全隐患［25］。药品价格政策的目标是实现药品价格的正确、合理和公平［26］，建议由监管部门牵头，质量评价、经济、价格等多部门联合协作，通过广泛深入的调研，确定合适的药品价格。3.3　降脂中成药临床研究文献数量差异较大针对32种降脂中成药的临床研究显示，降脂类中成药临床研究的文献发表数量极不平衡，血脂康在研究数量与资金资助方面远高于其他降脂中成药，超过一半的降脂中成药临床研究文献数量不超过10篇，有部分原因在于多数降脂中成药在进行临床研究时将血脂康作为对照组从而被剔除，因此文献数量较少。也有部分原因在于血脂康在20世纪90年代已开始研发，现已成为中医药国际化的典范，且临床循证证据充足［27］，疗效确切，因此血脂康多作为后续研发的新药药效差异性检验的对照药品，并获得更多的关注与资金投入。但临床研究文献数量较少甚至缺失不利于临床医生或相关人员综合评估使用该药品的利弊，并可能进一步减少该中成药在临床中的使用率。3.4　降脂中成药临床研究质量亟待提高根据统计结果显示，我国中成药临床研究的鼎盛时期出现在2000年前后，之后关于中成药的临床研究逐步下降，科学技术发展日新月异，新的研究方法不断的被提出并优化［28-29］，但由于年代久远，以往的研究从设计到实施均存在不足之处，因此中成药临床研究整体存在研究不规范、质量不高的弊端［30］，从此次研究的文献采取分层分析可见一斑。此次研究中，由于文献质量不高等原因而纳入的第一层次分析文献高达682篇，占总纳入文献的67.5%，而第三层次分析文献仅129篇，占总纳入文献的12.7%。此次研究中其结局指标主要以有效率（总有效率）及血脂水平下降绝对值为主，而有效率的疗效判定标准多以《中药新药临床指导原则》为先，这是否可以作为结局指标有待商榷，还有一部分临床研究以炎性因子为结局指标［31］，如高敏C反应蛋白、一氧化氮、肿瘤坏死因子、白细胞介素等，但无法证实该中成药可通过影响此炎性因子来影响血脂水平。有极少一部分文献的结局指标在有效率的基础上，测评中医症状积分量表，因在大部分降脂中成药药品说明书上均提及了所对应的证型（具体见增强出版内容），如痰瘀互结证、气滞血瘀证、肝阳上亢证、肝肾亏虚证等等，所以在研究中加上中医症状积分量表或中医患者报告的临床结局（PRO）量表更能体现中成药的特色优势——改善患者症状，但关于中医症状积分量表及中医PRO量表目前仍存在争议［32-33］，希望经过进一步探索可促进中医PRO量表规范化，更好地应用于临床。针对以上现状，建议在后续的中成药临床研究中，拓宽研究思路，优化研究方案，突出中医药优势，规范研究过程，为中成药的临床使用提供高质量研究证据。3.5　本研究的不足本研究的不足之处在于①本研究纳入的英文文献较少；②本研究纳入的文献质量均较低，未纳入系统评价，仅有少数研究详细描述了随机化方法或使用盲法；③本研究所纳入的随机对照试验大部分为单中心、小样本研究；④32种口服中成药纳入的研究数量及样本量相差悬殊，有4种中成药未纳入相关研究文献，关于血脂康的研究文献数量高达545篇，而降脂通便胶囊、强力定眩片、桑葛降脂丸等只有1篇，可能影响研究结果呈现；⑤纳入的研究治疗疗程多集中在29~58 d，缺乏对疗效及安全性的远期评估。3.6　展望为进一步促进中医药高质量发展，在后续的中成药临床研究中，需要拓宽研究思路及注重研究方案的顶层设计，积极开展符合中医药特色的基础与临床研究，积极开展如多中心、大样本、随机双盲安慰剂的临床研究，规范研究过程，为中成药的临床使用提供高质量研究证据；加大力度建立健全中成药信息收集及反馈机制，进一步优化提升中成药药品说明书的规范化及标准化，减少中成药不容易使用风险；希望由监管部门牵头，价格、经济、质量评价等多部门联合研究，通过广泛深入的调研，实现药品价格的正确、合理和公平，共同促进中成药的合理使用。