银屑病是一种机制复杂的皮肤疾病［1］，目前其具体发病原因仍不十分清楚，涉及基因遗传、免疫介导、病菌感染、内分泌紊乱、神经精神因素、药物诱发、生活习性、环境影响等多种因素［2-3］，亦可由以上多种致病因素合而为病。现阶段多数学者认为，银屑病属于一种免疫性皮肤疾病，其发病与T淋巴细胞及其亚群的失衡密切相关，通过T淋巴细胞间各种效应炎症因子的促进、表达、分泌、或是抑制、拮抗等相互作用，导致皮肤终端角质形成细胞发生异常的增殖或凋亡，从而发生银屑病的红斑、鳞屑的特征性皮损表现［4］。然而，所有生命活动的初始在于基因的调控，机体中各个细胞、因子、组织蛋白的合成和分泌均由基因所决定，随着生命科学的不断推动，越来越多的证据显示，遗传学与银屑病的发病、进展、治疗均有直接的关联［5］，如有研究表明，同卵双胞胎中，有一人患有银屑病疾病，另一人同样患有该病的概率非常高［6］，因此又有学者提出，银屑病是一种由多基因支配的遗传紊乱性皮肤疾病［7］。基于此，科学家们通过不断对银屑病相关遗传证据的探索，先后发现了银屑病易感基因1（PSORS1）位于6p21.3主要组织相容性复合体（MHC）基因座中决定易感性［8］、PSORS1的等位基因人类白细胞抗原（HLA）-Cw6基因与银屑病的早期发病相关［9］，以及通过全基因组关联分析（GWAS）发现银屑病诸多基因位点的功能多聚集在决定免疫通路的表达方面［10］，这样有机的将“基因-免疫”相互整合在一起，因此可以推断，银屑病是一种由多基因决定的免疫失衡性皮肤疾病。近年来，表观遗传学飞速发展，表观遗传学与传统遗传学相辅相成，脱氧核糖核酸（DNA）甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码核糖核酸（ncRNA）调控等成为银屑病病机探索的热点和难点［11-12］，这种非基因序列改变导致疾病发生的机制在一定程度上决定着疾病的发展和走向，在多种疾病的基因转录后水平中发挥重要的调节作用，因此可以看出，银屑病除多基因位点决定外，还受诸多非编码基因的调控［13］。非编码基因的重要成员之一即是微小核糖核酸（microRNA），microRNA在银屑病中参与细胞的增殖、分化、凋亡等多个生物过程［14］，且不同的microRNA及其靶基因可以通过不同的信号通路、不同的T淋巴细胞亚群、不同的细胞因子参与银屑病的发生发展。同时，中医药在银屑病的治疗中发挥着重要的作用和优势，其多通路、多靶点的机制研究不断深入，尤其在影响microRNA微观机制方面亦有不同程度的涉猎，基于microRNA层面上系统研究中医药的作用途径，有助于发现有效中药复方、药味或活性成分，深化中医学辨治银屑病的理论，促进中西医二者在基因水平上的有机结合。因此，本文将银屑病相关microRNA的研究进行综述，同时总结现有中医药通过干预microRNA辨治银屑病的相关进展。1 microRNA的发现和功能microRNA是一类内源性、短序列、非编码的单链小分子RNA，一般由18~25个核苷酸组成［15］。1993年国外学者在秀丽新小杆线虫中发现了第一种microRNA，是长为22个核苷酸的lin-4基因，其用来调节线虫的发育［16］；2000年Ruvkun实验室发现了第2种microRNA为let-7，其对线虫幼虫胚胎细胞的发育具有时序性调控作用［17］；随后，一系列microRNA分子被相继发现，其广泛存在于人类、植物、绿藻、病毒等多种微生物中，2002年microRNA的发现被Science杂志评为十大科技突破之首［18］；2007年SONKOLY等［19］首次提出了microRNA与银屑病具有相关性，从而预示着银屑病表观遗传学研究时代的到来。研究表明，同一个microRNA可以有多个甚至数百个不同的靶基因，而多个microRNA也可以共同调控同一个基因［20］，因此形成了microRNA调控的复杂网络体系。据推测，microRNA调节着人类1/3的基因表达，因此可以产生广泛的干预作用［21］。microRNA作用于靶基因主要通过切断靶基因的信使核糖核酸（mRNA）分子、抑制靶基因的翻译、结合抑制靶基因等多种形式实现，从而发挥对细胞分化、凋亡、增殖、代谢、体内平衡、信号传导、自身免疫、炎症反应、肿瘤干预等诸多生理、病理过程［22］。迄今为止，现已发现28 000多种microRNA分子，其中已经证实的与银屑病相关的分子超过250余种［23］。银屑病相关microRNA分子的异常表达与细胞信号通路、细胞因子传导等密切相关，通过相互调节及正负反馈表达产生一系列的机制免疫反应，决定了银屑病疾病的导向和转归，因此，对于银屑病相关microRNA的研究意义重大，同时发现中医药干预microRNA的途径，将中医学“同病异治”和“异病同治”理念与microRNA的“一调多基因”和“多控一基因”的靶向功能相互结合，体现出中西医二者相互融通的可行性。2 microRNA与银屑病的诊治2.1　microRNA-155microRNA-155位于人类21号染色体上Bic基因的第3个外显子内，其在银屑病皮损中表达显著上调。microRNA-155的启动子有3个核转录因子-κB（NF-κB）结合点，通过结合启动子再经过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）的诱导，可以激活microRNA-155的产生，并靶向调控TNF-α［24］。同时，细胞因子信号抑制物-1（SOCS1）是microRNA-155最主要的靶基因之一，SOCS的启动子含有信号转导及转录激活蛋白（STAT）结合靶点，可以抑制STAT与受体的相互结合，并能够与底物络氨酸蛋白激酶（JAK）结合，通过抑制JAK不能进一步诱导STAT的磷酸化水平，干预免疫经典通路JAK/STAT及其下游白细胞介素-2（IL-2）、IL-4、IL-6、IFN-γ等细胞因子来发挥免疫效应，并可以间接调控辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）的平衡来发挥免疫调控作用［25］。亦有研究表明，microRNA-155的另一个靶基因是张力蛋白同源基因（PTEN），PTEN是一种抑癌基因，可以负调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，抑制细胞的生长或增殖，而银屑病皮损中PTEN的降低，活化了PI3K/Akt通路，以致角质形成细胞的过度增殖或凋亡异常即与此密切相关［26］。杨素清课题组研究具有解毒祛瘀功效的中药复方制剂蜈蚣败毒饮（蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草）数十年，发现其可以靶向下调银屑病模型鼠皮损组织中microRNA-155的水平，从而调控其下游SOCS1-JAK2/STAT3通路而发挥治疗银屑病的作用，并且采用流式细胞法对外周血中Th17细胞进行了检测，发现其可以降低Th17细胞的水平，并与银屑病皮损的严重程度具有相关性，体现中医学从“毒”“瘀”辨治银屑病的优势［27-28］。段紫钰等［29］基于银屑病的皮损炎症反应特点，突出中医药清热凉血、活血化瘀、通络的辨治特色，以转基因小鼠为模型，发现自拟中药凉血消银颗粒（紫草、赤芍、白花蛇舌草、生地黄、槐花、丹参、水牛角、白茅根、鸡血藤、牡丹皮、熟地黄）可以显著降低小鼠血清中TNF-α、microRNA-155的表达，上调SOCS1，并降低IL-1、IL-6、IL-23的水平，通过抑制microRNA-155/SOCS1轴的活化来减轻银屑病的炎症反应。张丽雯［30］系统研究了丹皮酚成分对于microRNA-155的干预作用，丹皮酚为中药牡丹、芍药干燥根皮和徐长卿的根或全草中分离出的活性物质，具有抗过敏、抗炎、抗微生物感染等多重功效，其以咪喹莫特诱导的银屑病小鼠为模型，发现丹皮酚参与的治疗组中，可以明显降低小鼠皮损中microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ的水平，升高SOCS1的水平，认为可以通过针对于靶标microRNA-155的治疗缓解银屑病的皮损症状。雷公藤多苷有“中草药激素”之称，为雷公藤根中提取精制的一种脂溶性混合物，具有抗炎、免疫调节或免疫抑制、抗肿瘤等多种作用，被广泛应用于银屑病、红斑狼疮、脉管炎、白塞病、顽固性皮炎或湿疹等诸多皮肤疾病当中，亦作为公认的中医对照药物参与诸多疾病的实验/试验研究中，张丽雯［30］以雷公藤多苷作为对照药物研究其对于microRNA-155调控SOCS1/STAT3的作用，发现雷公藤多苷具有和丹皮酚相似的机制靶点。王丹等［31］对于竹黄颗粒在治疗寻常型银屑病的microRNA-155/SOCS1轴调控Th17细胞因子方面进行了系统研究，以真实银屑病患者为研究对象，发现具有清热解毒、活血凉血、益气养阴作用的竹黄颗粒（竹叶、黄连、栀子、黄柏、水牛角、石膏、漏芦、麦冬、党参、山药、三七）可以降低患者的银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI），抑制外周血中microRNA-155、IL-17 mRNA的表达，上调SOCS1，下调Th17细胞比例及血浆中维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）、IL-17的水平，且各指标的改善与PASI评分具有相关性，该方由竹黄汤化裁而来，体现出银屑病“血热毒滞”的病机理论。可以看出，目前中医药针对于microRNA-155分子方面的研究较多，以其来发现银屑病辨治的微观机制，通过总结发现，与microRNA-155分子有治疗作用关系的中药复方多为清热、解毒、祛瘀功效的方剂，突显中医学“热”“毒”“瘀”等理论体系，有“实者泻之”之义，而单体的研究以抗炎、免疫调节方面为主。2.2　microRNA-210microRNA-210是一种缺氧诱导性microRNA，缺氧诱导因子1α（HIF1α）可以显著上调microRNA-210在机体组织中的表达，从而参与多种细胞的活力、增殖或凋亡［32］。人叉头框蛋白P3（FoxP3）是microRNA-210的潜在靶基因之一，具有直接的调控作用，在发生银屑病时，随着microRNA-210表达的升高，FoxP3的表达会显著降低，而FoxP3作为CD4+ CD25+ Treg细胞的主要转录因子，在维持Treg细胞分化及抑制功能中发挥重要作用，Treg细胞表达的降低会进一步造成Th17/Treg细胞的失衡，表现出Th17细胞的优势，进而使Treg细胞的相关因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）降低，Th17细胞的相关因子RORγt、IL-17升高［33］，同时，FoxP3的抑制可以导致Th1细胞的异常活化，分泌更多的IFN-γ，促进银屑病的发生、发展［34］。另外，microRNA-210的另一个靶基因人类Runt相关转录因子3（RUNX3）在银屑病患者皮损中亦呈现出异常表达，可能与其参与人永生化角质形成细胞（HaCaT细胞）的增殖和凋亡相关［35］。中日友好医院及北京市丰台中西医结合医院课题组应用中药制剂清热凉血方（蛇莓、白英、土茯苓、白花蛇舌草、生地黄、牡丹皮、赤芍、紫草）通过干预microRNA-210途径治疗银屑病样小鼠模型，研究结果表明，清热凉血方可以通过抑制microRNA-210，上调FoxP3，下调RORγt，改善Th17/Treg细胞失衡中IL-17A、IL-10等因子的水平而发挥治疗银屑病的作用，同时其采用了microRNA-210激动剂（AgomiR-210）进行干预性研究，发现AgomiR-210可以上调小鼠脾脏中microRNA-210的mRNA水平，从而拮抗中药清热凉血方的作用，干预性的验证了通路的可行性与方剂的有效性，将中医学清热解毒、凉血活血的理论治法与microRNA的微观机制相互结合［36-37］。梁育［38］发现在银屑病患者的外周血浆中存在microRNA-210的特异性的差异性表达，在应用中药竹黄颗粒进行治疗后，患者的microRNA-210显著下降，与PASI积分呈现正相关性，且患者治疗前后的IL-17、IL-23、IFN-γ等细胞因子均有显著改善。可以看出，针对于microRNA-210的中医药研究亦以清解与活血为主要的药物组分。2.3　microRNA-21microRNA-21是银屑病中上调表达最多的microRNA之一，其定位于人类17q23.2染色体上，具有高度的保守性，在细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移、代谢、炎症、免疫等过程中均具有重要的调节作用。人信号转导分子7（SMAD7）作为microRNA-21的重要负向靶基因之一，在银屑病发生时，其对于TGF-β1信号通路的拮抗作用减弱，致使在患者血清和皮肤中TGF-β的表达增加，促进皮肤的炎性反应［39］。同时，microRNA-21可以下调角质形成细胞（KC）中金属蛋白酶抑制剂-3（TIMP-3）的分泌，TIMP-3对TNF的转化酶具有抑制作用，TNF的升高可以进一步激活STAT3引起相应的T细胞间反应［40］。另外，microRNA-21还可以抑制程序性细胞死亡因子4（PDCD4）的表达，从而增加血液中表皮生长因子（EGF）的分泌水平，发挥对HaCaT细胞的促增殖作用，导致银屑病皮损的不断增厚［41］。杨晓红等［42］应用中药制剂清热凉血方治疗血热型银屑病患者，通过与交替外用糖皮质激素和钙泊三醇软膏的对照组比较中发现，中药制剂可以显著降低患者外周血中microRNA-21的分泌水平，且与血热证患者的PASI评分呈正相关，同时提出了microRNA-21可能与银屑病的中医证候具有关联性的结论。刘依璐等［43］从多个角度研究了紫草素对于HaCaT细胞的作用，充分发挥中药紫草提取物的抗炎、抗肿瘤、改善创面愈合等功效，并通过引入microRNA-21模拟剂和抑制剂进行多重验证分析，结果显示，紫草素可以明显抑制EGF对于HaCaT细胞的增殖激活作用，其抑制源头可能与microRNA-21相关，同时microRNA-21在经抑制剂作用后表现出与紫草素相似的结果，在经模拟剂刺激后得出与紫草素相反的结论。可以看出，清热凉血方中亦含有紫草的组分，这就提示中药紫草的单味药可能与microRNA-21的机制靶点具有密切关联。2.4　microRNA-203microRNA-203是皮肤及KC细胞相关的特异性microRNA，其在银屑病患者的皮肤组织中显著上调，通过抑制细胞增殖潜能，诱导细胞周期退出，促进表皮的分化［44］。microRNA-203的主要靶基因为SOCS，以SOCS3和SOCS6为主，其可以负向调控SOCS的因子亚群，尤其通过直接结合SOCS3的3'UTR促使SOCS3mRNA的降解，从而抑制SOCS3的表达，使之对于下游STAT信号通路抑制的减弱和持续性激活，活化JAK/STAT通路，从而释放IL-17、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子，导致银屑病炎性细胞的浸润、皮损组织中斑块的形成和血管生成异常，加重银屑病的皮损状态［45-46］。基于以上原因，针对于STAT3抑制剂及其上游激活剂的靶向药物可以为银屑病提供潜在的治疗策略。同时，microRNA-203还可以调控其他的靶基因生存素（survivin）和p63，前者与银屑病KC细胞的异常增殖和分化相关，并参与真皮乳头层毛细血管的增生和扩张，后者在维持表皮干细胞和表皮分层中发挥一定的作用，亦可以控制KC细胞的增殖和分化，尤其在银屑病的早期阶段发挥作用［47］。microRNA-203通过上调survivin和p63的表达水平，可以促进KC细胞的增殖，抑制KC细胞的凋亡。姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物根茎中提取出的一种化合物，具有良好的抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤等功效特性，现已在银屑病、白癜风等皮肤疾病中得到广泛的应用［48］。张抒等［49］应用姜黄素对VEGF诱导下的microRNA-203的表达及HaCaT细胞的增殖情况进行了研究，结果表明，姜黄素除可以直接显著下调细胞内的microRNA-203水平外，还能够明显抑制由VEGF刺激干预下HaCaT细胞中microRNA-203的表达，并且抑制的程度与姜黄素的浓度具有量效依赖关系，以2 500 μng·L-1姜黄素抑制细胞增殖作用最为明显。这也提示，具有活血、破血、通经等作用的中草药可能参与诸多血管因素相关性皮肤疾病，通过微观microRNA-203途径调控作用，发挥疾病干预疗效。2.5　microRNA-320microRNA-320的合成途径不同于常规的microRNA，其合成途径更为简单，其不仅能够抑制正常细胞周期G1/S的转化，还可以抑制多种肿瘤细胞的增殖和侵袭，拮抗血管生成，抑制上皮-间质的转换等多种生物学功效［50］。近年来，越来越多的研究表明，microRNA-320在银屑病发病过程中显著低于健康对照的皮肤组织，其靶基因主要包括surivivn、Ras p21蛋白活化子1（RASA1）、Akt3等多个，其中surivivn作为一种负性调控因子，在银屑病发展过程中，microRNA-320的抑制会引起surivivn的高表达，从而作用于细胞的G2/M周期，促进细胞的有丝分裂作用，并能够通过抑制细胞凋亡途径的终末效应蛋白胱天蛋白酶（Caspase）-3和Caspase-7，抑制细胞的凋亡，引起银屑病皮损KC细胞的过度增生和分化［51］。同时，microRNA-320可以通过负向调节靶基因RASA1，诱导G0/G1期阻滞和凋亡，抑制HaCaT细胞的活力，参与角质细胞的恶性进化［52］。另外，有学者发现［53］，Akt3在银屑病皮损中高表达与microRNA-320的抑制具有直接相关性，Akt3可增加STAT3/应激活化蛋白激酶（SAPK）/c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路的磷酸化水平，促进KC细胞的增殖。赤芍总苷具有广泛的生物学效应和药理活性，是一类单萜苷类化合物的总称，具有抗肿瘤、抗凝、抗氧化、调节免疫等多种功效，且其抗肿瘤效果最为显著，主要通过阻滞肿瘤细胞的增殖周期，激活机体的免疫系统而实现，而银屑病被称为“不死的癌症”，其干预银屑病的机制与肿瘤细胞具有相似之处。陈怡等［54］应用赤芍总苷对HaCaT细胞的增殖、凋亡、细胞周期进行了研究，同时观察了其与microRNA-320和RASA1表达的相关性，结果表明，赤芍总苷可以通过干预microRNA-320的表达，进而促进RASA1的表达，降低HaCaT细胞的活性，促进HaCaT细胞的凋亡，调整HaCaT细胞的周期，从而改善银屑病的皮损增殖状态。所以，对于肿瘤疾病有效制剂及中药单体的研究，可以为银屑病机制的探索提供良好的思路和借鉴，发挥中医学异病同治的特色理念，从microRNA的西医学角度更好的进行解释，促进中西医二者的有效结合。2.6　microRNA-124目前对于microRNA-124的研究相对较少，已知microRNA-124在人类和哺乳动物的中枢神经系统中高度表达，具有促进神经元发育、分化、成熟、修复等作用，其对于Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路具有诱导激活作用，而Wnt/β-catenin通路与银屑病具有密切的关系，其相关因子Wnt5a和Frizzled-5（Fzd5）在银屑病皮损中过表达，胞浆内的β-catenin表达增加可以导致表皮干细胞的过度增殖，同时该通路对表皮KC细胞的增殖分化具有直接的调控作用［55-56］。同时，microRNA-124可以靶向结合成纤维细胞生长因子2（FGFR2），银屑病中microRNA-124的降低使游离FGFR2增高，可以进一步激活PI3K/Akt和细胞外信号调节激酶（ERK）通路，促使TNF-α、IL-17A、角蛋白（Keratin）6、Keratin16、基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-9的分泌，影响角质形成细胞的分化［57］。肖月园［58］在研究中药竹黄颗粒对于银屑病的干预机制时，即选择了对于microRNA-124途径的探索，其结果显示，竹黄颗粒的作用机制即使针对于FGFR2靶点而进行，其改善了人KC细胞的增殖、迁移和炎症微环境，发现microRNA-124/FGFR2轴可能是银屑病治疗的关键通路。2.7　microRNA-330microRNA-330与银屑病的相关研究有限，其在银屑病患者的病变组织中表达特异性下调，microRNA-330可以抑制由IL-22诱导的HaCaT细胞和人肾小管上皮细胞（HKC细胞）的过度增殖，其途径可能通过靶向作用于Wnt/β-catenin通路的关键蛋白CTNNB1而实现［59］。同时，该通路激活后，β-catenin的下游靶点同样受到microRNA-330的影响，可以进一步抑制G1/S-特异性周期蛋白D1（Cyclin D1）和AXIS抑制蛋白2（AXIN2）的表达，共同影响细胞的增殖［60］。湖南中医药大学附属第二医院课题组［61-63］从IL-22/miR-330的调控通路角度，系统研究了中药竹黄颗粒对于银屑病角质形成细胞的调控机制，结果表明了竹黄颗粒可以通过抑制IL-22的表达和CTNNB1蛋白的增加，促进microRNA-330的表达，从而抑制KC细胞的增殖和细胞中Cylin D1蛋白的升高，发现竹黄颗粒通过microRNA-330/CTNNB1/Cyclin D1的通路途径发挥治疗银屑病的作用，该实验以角质细胞和microRNA-330为中心，分别对其上游IL-22因子，及其下游Cyclin D1蛋白均进行了验证。2.8　microRNA-146amicroRNA-146a基因位于5q34上，在银屑病的患者的皮损中，microRNA-146a显著上调，参与细胞的增生、免疫、炎症、肿瘤等多种生物学过程，其靶基因主要为TNF受体相关因子-6（TRAF-6）和IL-1受体相关激酶（IRAKI），通过抑制上述两个靶基因和“IRAKI-自身反应性T细胞-细胞因子”的通路作用，可以激活TNF-α信号通路，从而促进银屑病炎性反应的发生［64］。同时，microRNA-146a亦可以参与IL-17相关炎性因子的调节，从而通过TNF-α信号通路发挥调控作用［65］。另外，microRNA-146a的直接靶基因还包括fermitin家族同源蛋白1（FERMT1），研究发现，FERMT1的过表达与KC细胞的过度增殖密切相关，而抑制FERMT1表达和过表达的microRNA-146a可以抑制细胞的增殖，促进细胞的凋亡，并增加细胞的放射敏感性，可以为银屑病的治疗提供新的靶点和思路［66］。竹黄颗粒在针对于microRNA-155［31］/microRNA-210［38］/microRNA-124［58］/microRNA-330［61-63］研究的基础之上，课题组同时对其干预microRNA-146a的机制环节进行了探索，结果发现，竹黄颗粒在治疗血热型银屑病患者中，血清中microRNA-146a的表达水平与PASI指数呈正相关，可以将microRNA-146a的水平反映疾病的严重程度和临床治疗效果的生物学指标之一［67］。对于中药竹黄颗粒，课题组做了大量的相关于micorRNA水平的研究，针对于不同的微小核糖核酸途径，均表现出一定的干预作用，亦体现了中药复方制剂作用的多靶点、多途径、多通道优势，竹黄颗粒可以上调microRNA-124、microRNA-330，下调microRNA-155、microRNA-210、microRNA-146a，亦体现出中药作用的双向调节作用，因此，充分挖掘中医药的靶位，对疾病机制的网络构建和治疗方法的优化具有重要的意义。2.9　microRNA-15a-5p及其他microRNA-15a-5p在肿瘤及炎症疾病中均发挥重要的作用，其可以显著抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和生长，在肿瘤疾病中呈现出低表达状态，但是在炎性疾病中，microRNA-15a-5p的含量要显著高于健康者，因此可以将microRNA-15a-5p的高低来区分肿瘤性疾病和炎症性疾病，作为一种生物学标记指导临床的诊断［68］。microRNA-15a-5p是高度同源的microRNA-15在5'端的臂表达的亚型。研究表明，程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是其主要靶基因［69］，microRNA-15a-5p与PD-L1的3D-L1端相互结合，银屑病发生过程中，类似炎性发病过程，从而发生microRNA-15a-5p的过表达，竞争性的引起PD-L1的降低，导致PD-L1对T淋巴细胞的抑制功能减弱，引发CD4+T细胞向Th1和Th17细胞方向的分化，引起一系列IFN-γ、TNF、IL等细胞因子的释放，终端导致银屑病患者KC细胞的死亡紊乱［70］。值得注意的是，在针对于PD-L1靶点治疗银屑病时应注意，PD-L1在体内存在着一定的平衡状态，应避免系统用药导致PD-L1的过度增高，以免引发肿瘤的风险，所以建议在以PD-L1为靶点治疗时，应以局部治疗为主［71］。薛潇春［72］研究中药有效成分靛玉红对银屑病中KC细胞的影响，靛玉红是中药青黛的主要活性成分，具有显著的抗炎作用，且青黛在银屑病系统及外治中均发挥较好的临床疗效，研究结果表明，靛玉红能够通过调节表皮中KC细胞PD-L1的表达，缓解咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型的病症表现和炎性反应，而这种调节作用主要通路影响microRNA-15a-5p的途径来实现。其他与银屑病相关的microRNA还包括microRNA-31、microRNA-99a、microRNA-125a/b、microRNA-126、microRNA-136、microRNA-138、microRNA-184、microRNA-197等，其均通过调节不同的靶基因，在不同的环节和阶段中影响相关的机制通路，从而导致细胞或因子的分泌失衡，引起皮肤KC细胞的增殖及凋亡的表达异常，同时，多种microRNA分子间可以相互作用和影响，共同决定靶基因的表达，形成了庞大而复杂的microRNA网络体系，因此有学者也提出了在机体内存在着一个不平衡的microRNA轴，通过这个“调控网络轴”影响银屑病的转归［73］。中医药在干预microRNA方面仍处于起步阶段，现有研究成果有限，待研究和探索的问题众多，应充分开发中医药的理论和治疗优势，将其与新兴的microRNA内容相互融合，为治疗银屑病贡献力量。常见与银屑病相关的microRNA分子机制及中医药的干预途径见表1和表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20221196.T001表1银屑病相关microRNA及其作用机制Table 1Psoriasis related microRNAs and its mechanismmicroRNA表达情况靶基因涉及通路作用机制参考文献microRNA-155上调TNF-α、SOCS1、PTENJAK/STAT、Th17/Treg、PI3K/Akt①上调TNF-α；②抑制SOCS，从而激活JAK/STAT通路，促进IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等因子的释放，并间接发生Th17/Treg向Th17方向的漂移；③降低PTEN，活化PI3K/Akt通路，导致角质形成细胞的异常增殖或凋亡［24-26］microRNA-210上调HIF-1、FoxP3、RUNX3Th1/Th17/Treg①抑制FoxP3，降低Treg细胞水平，发生向Th17细胞方向的漂移，并活化Th1细胞，促进RORγt、IL-17、IFN-γ的分泌，降低IL-10、TGF-β的水平；②通过RUNX3，干预HaCaT细胞［33-35］microRNA-21上调SMAD7、TIMP-3、PDCD4TGF-β1通路①抑制SMAD7，TGF-β1分泌增加；②抑制TIMP-3，促进TNF的分泌，激活STAT诱导相关T细胞的分化；③抑制PDCD4，促进EGF的分泌及HaCaT的增殖［39-41］microRNA-203上调SOCS3、SOCS6、survivin、p63JAK/STAT①抑制SOCS表达，活化JAK/STAT通路，促进IL-17、VEGF因子释放；②促进survivin和p63表达，影响KC细胞［45-47］microRNA-320下调surivivn、RASA1、Akt3STAT3/SAPK/JNK①增加surivivn表达，抑制Caspase-3、Caspase-7，促进细胞增殖；②负向调节RASA1，参与HaCaT细胞恶性进化；③促进Akt3，增加STAT3/SAPK/JNK通路的磷酸化，促进细胞增殖［51-53］microRNA-124下调β-catenin、FGFR2Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、ERK通路①激活Wnt/β-catenin通路，导致KC细胞异常分化；②上调FGFR2，激活PI3K/Akt和ERK通路，促进TNF-α、IL-17A、Keratin6、Keratin16、MMP1、MMP9分泌［55-57］microRNA-330下调CTNNB1、Cyclin D1、AXIN2Wnt/β-catenin上调CTNNB1，导致β-catenin积聚，激活Wnt/β-catenin通路，引起HaCaT细胞和HKC细胞过度增殖［59-60］microRNA-146a上调TRAF6、IRAKI、FERMT1TNF-α通路①抑制TRAF6、IRAKI，促进IL-17，激活TNF-α通路，释放炎性因子；②上调FERMT1，促进KC细胞增殖［64-66］microRNA-15a-5p上调PD-L1Th1/Th17抑制PD-L1，激活Th1/Th17，促进IFN-γ、TNF、IL的分泌［69-70］10.13422/j.cnki.syfjx.20221196.T002表2中药复方或单体调控microRNA治疗银屑病的作用机制Table 2Mechanism of microRNAs regulated by traditional Chinese medicine compound or monomer in treatment of psoriasis名称药物组成或主要成分主要功效目标microRNA作用机制参考文献蜈蚣败毒饮蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草解毒祛瘀microRNA-155下调microRNA-155，促进SOCS1分泌，抑制JAK2/STAT3通路活化，降低Th17细胞的水平［27-28］凉血消银颗粒紫草、赤芍、白花蛇舌草、生地、槐花、丹参、水牛角、白茅根、鸡血藤、牡丹皮、熟地黄清热凉血，活血化瘀，通络microRNA-155降低TNF-α、microRNA-155表达，上调SOCS1，降低IL-1、IL-6、IL-23水平［29］丹皮酚丹皮酚抗过敏，抗炎，抗微生物感染等microRNA-155降低microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ水平，升高SOCS1的水平［30］雷公藤多苷雷公藤多苷抗炎，免疫调节或免疫抑制，抗肿瘤等microRNA-155下调microRNA-155，上调SOCS1，下调STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ［30］竹黄颗粒竹叶、黄连、栀子、黄柏、水牛角、石膏、漏芦、麦冬、党参、山药、三七清热解毒，活血凉血，益气养阴microRNA-155/210/124/330/146a①抑制microRNA-155、IL-17 mRNA表达，上调SOCS1，下调Th17、RORγt、IL-17水平；②抑制microRNA-210，降低血浆中IL-17、IL-23、IFN-γ表达；③上调microRNA-124，抑制FGFR2，改善KC细胞环境；④抑制IL-22、CTNNB1，促进microRNA-330，抑制KC细胞增殖和CylinD1分泌；⑤microRNA-146a：抑制microRNA-146a，降低PASI指数［31，38，58，61-63，67］清热凉血方蛇莓、白英、土茯苓、白花蛇舌草、生地、牡丹皮、赤芍、紫草清热解毒，凉血活血microRNA-210/21①microRNA-210：抑制microRNA-210，上调FoxP3，下调RORγt，从而降低IL-17A，升高IL-10，改善Th17/Treg细胞失衡；②microRNA-21：抑制血热证microRNA-21的表达，与PASI呈正相关［36-37，42］紫草素紫草素抗炎，抗肿瘤，改善创面愈合等microRNA-21抑制microRNA-21，降低EGF对于HaCaT细胞的刺激，改善异常增殖［43］姜黄素姜黄素抗炎，抗菌，抗氧化，抗肿瘤等microRNA-203抑制microRNA-203，抑制由VEGF干预的HaCaT细胞的过度分化［49］赤芍总苷赤芍总苷抗肿瘤，抗凝，抗氧化，调节免疫等microRNA-320改善microRNA-320表达，促进RASA1表达，恢复HaCaT的细胞周期［54］靛玉红靛玉红抗炎microRNA-15a-5p抑制microRNA-15a-5p，促进PD-L1的表达，改善KC细胞状态［72］3 microRNA与银屑病中医分型的关系银屑病中医学目前被公认以“血分”为核心病机，临床以血热证、血燥证、血瘀证三大证型为主，中医药除了在治疗方面干预相关microRNA分子外，研究发现，在不同的血分证型中，相应的microRNA分子也会表现出表达方面的不同，所以有学者提出，依据microRNA表达的情况，可以作为银屑病中医学辨证分型的依据，将中医学的证型以microRNA分子进行量化分类，进一步促进中医分型的标准化建设［74］。杨晓红等［42］研究发现，microRNA-21的表达水平与血热证型银屑病患者的PASI评分具有相关性，随着患者病情的改善，外周血中microRNA-21的水平亦有明显改善，提示microRNA-21可能指导血热证银屑病的治疗和预后。李珺莹等［75］研究表明，循环血浆中microRNA在不同证型寻常型银屑病中存在表达的差异性，血热证患者microRNA-146a和microRNA-155的表达显著升高，血燥证患者microRNA-326表达显著减少，提示microRNA-326在银屑病发病的维持期可能发挥一定的机制作用。卢月等［76］利用DIANA数据库对银屑病3种证型共有的差异microRNA进行关联分析，结果显示，与健康对照者比较，血热证、血燥证、血瘀证3种证型共有的差异microRNA是microRNA-485-3p，其他差异性的microRNA，在血热证中的个数为2种、血燥证为3种、血瘀证为18种，这些差异的microRNA通过调控其相应的靶基因，从而参与银屑病的发生及中医的分型，具体见表3。可以看出，中医学可以借助microRNA这一工具，将血分证型进行更为科学的划分，从而更加有利于临床的证候分析和治疗。10.13422/j.cnki.syfjx.20221196.T003表3银屑病中医证型分类与microRNA的关系Table 3Relationship between traditional Chinese medicine syndrome classification of psoriasis and microRNAs证型差异microRNA参考文献血热证microRNA-21、microRNA-146a、microRNA-155、microRNA-485-3p、microRNA-136-5p、microRNA-144-3p［42，75-76］血燥证microRNA-326、microRNA-485-3p、microRNA-1-3p、microRNA-136-5p、microRNA-144-3p［75-76］血瘀证microRNA-485-3p、microRNA-146a-5p、microRNA-146b-5p、microRNA-148b-3p、microRNA-181d-5p、microRNA-186-5p、microRNA-195-5p、microRNA-21-5p、microRNA-215-5p、microRNA-23a-3p、microRNA-26b-5p、microRNA-296-5p、microRNA-29b-3p、microRNA-32-5p、microRNA-338-3p、microRNA-374a-5p、microRNA-424-5p、microRNA-7-5p、microRNA-98-5p［76］4 总结与展望总之，银屑病领域有关microRNA基因调控精细复杂，近年来已发现大量的microRNA参与银屑病发病的不同环节，从而产生相应的调控作用，但部分机制尚不十分清楚，仍需要不断探索，这些microRNA的发现和其功能的明确，对银屑病疾病的认识、诊断、分型、治疗、预后等多个方面具有重要的意义。在此基础之上，发现更具有针对性的靶向药物，或实现作用于microRNA的生物类制剂，有效阻断银屑病的关键环节，最终为银屑病的研究开辟出一条新的道路和方向［77］。同时，今后在microRNA的研究方面，尤其需要大量的数据支持来完善microRNA调控的网络谱系，注重数据库的建设和研究成果的整合，建立起银屑病相关的microRNA分子数据库，中药复方及单体治疗靶点的microRNA数据库，参考网络药理学的研究经验，建立起系统、完善、丰富的microRNA分子网络学科，将实验数据成果进行有效的利用，同时借助成果数据库发现新的问题，提供更为广阔的研究思路，为银屑病的研究和探索做出新的、更大的贡献。