糖尿病（DM）是由于胰岛素分泌绝对或相对不足（胰岛素分泌缺陷），及机体靶组织或靶器官对胰岛素敏感性降低（胰岛素作用缺陷）引起的以血糖水平升高，可伴有血脂异常等为特征的代谢性疾病［1］。根据国际糖尿病联盟（IDF）发布的第十版全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）显示在20~79岁的成年人约有5.37亿患有糖尿病，占该年龄组全球人口的10.5%，预计到2030年该总人数将上升至6.43亿（11.3%），到2045年更将上升至7.83亿（12.2%），中国是成人糖尿病患者最多的国家，过去的10余年间（2011~2021年），中国的糖尿病患者由9 000万例增加至1.4亿例，增幅达56%，预测到2045年，中国糖尿病患者数量将达到1.744亿例，我国面临的糖尿病防控形势严峻。在糖尿病防治方面，西医治疗主要以二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、多种胰岛素类药物为主，然而对糖尿病初期及其并发症的防控效果不尽人意，中医历代先贤以及现代中医医家对其不断认知探究，提出独具特色的理论，运用葛根芩连汤、白虎汤、黄连温胆汤、黄连解毒汤等复方以及天花粉、葛根、黄连、麦冬等单药，在临床实践中多见良效，提供了宝贵丰富的经验。DM属于中医“消渴”“脾瘅”“消瘅”等范畴。《黄帝内经·素问·脉要精微论》载：“瘅成为消中。”王冰注曰：“瘅，谓湿热也。”瘅之为患，与现代医学之糖脂代谢紊乱的病理变化接近［2］。现代将糖尿病分为肥胖型和消瘦型2种，在中医理论中分别称为“脾瘅” “消瘅”，根据临床症状和表现有4个不同的病理阶段，即郁、热、虚和损。郁、热、虚期属于糖尿病期，损期属于糖尿病并发症期［3］。黄连味苦性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，功能清热燥湿。现代研究表明其能通过改善胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷、改善糖脂代谢、GLP-1、影响体内炎症因子、调节肠道菌群失调等功能综合调节血糖［4］，而且对糖尿病性肾病、糖尿病性心血管疾病、糖尿病周围神经病变等糖尿病并发症有较好的缓解及保护作用［5］。利用中医传承计算平台（V3.0）为辅助工具，探究现代医家运用黄连在糖尿病及其并发症中的复方应用规律，以期为临床应用黄连防治糖尿病及其并发症提供依据及参考。1 资料与方法1.1　处方来源选择《当代名医临证精华·消渴专辑》［6］《古今名医临证金鉴·消渴卷》［7］《古今糖尿病医论医案选》［8］《名老中医话糖尿病》［9］《糖尿病医方1 000首》［10］中的现代医家的医案为数据来源，此类书籍收录了以周仲英、李振华、颜德馨、施今墨等国医大师及国家名老中医为代表的现代医家论治糖尿病及其并发症的学术思想及临证医案，具备权威性和代表性。1.2　选择标准1.2.1　纳入标准上述著作中现代医家的医案中含有黄连治疗糖尿病及其并发症的方剂及对应的证型、症状。1.2.2　剔除标准方药组成介绍残缺或缺少剂量者；中成药、注射剂、膏方、胶囊等的疗效探讨或实验研究者；少数民族医药的论治方药，如苗族医药、蒙古族医药者；中药外敷、手术、针灸、推拿等方法进行治疗者；及重复出现的方药等。1.2.3　整理结果依据上述选择标准，得到含有黄连治疗糖尿病及其并发症方剂的符合研究条件的相关症状（主证为“三多一少”）、辨证分型、方剂，整理后得到288条数据（其中黄连治疗糖尿病218条数据记录为数据库一、黄连治疗糖尿病并发症70条数据记录为数据库二）录入数据库。1.2.4　中药名称及中医疾病证型的规范参考2020年版《中华人民共和国药典》［11］（简称《中国药典》）的中药名称，对方剂的中药名称进行统一规范，如川连、鸡爪连统一为黄连，云苓统一为茯苓，野葛统一为葛根，坤草统一为益母草，大生地、生地黄统一为地黄，条黄芩统一为黄芩等。糖尿病的中医辨证分型（主证为肝胃郁热证、痰热互结证、肺胃热盛证、肠道湿热证、热毒炽盛证、热盛伤津证、阴虚火旺证、气阴两虚证、脾虚胃热证、上热下寒证、肝肾阴虚证、阴阳两虚证、脾肾阳虚证，兼证为痰证、湿证、瘀证、浊证）及其并发症的疾病类型（糖尿病肾病、代谢综合征、糖尿病周围神经病变、糖尿病合并心脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病足、糖尿病胃肠病变、糖尿病泌汗异常、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病神经源性膀胱）则按照《糖尿病中医药临床循证实践指南》［12］进行标准化处理。并规范中医症状名称，如大便干、便秘均改为大便干结；口干、口渴、口舌干燥等描述同类症状的均统一成口干舌燥；消食、多食、易饥均改为消谷善饥；口干渴、口干大饮均统一成口渴多饮等。1.3　数据分析“中医传承计算平台（V3.0）”软件由中国中医科学院中药研究所提供。中医传承计算系统是以人工智能、数据挖掘、网络科学等学科的方法和技术为支持的数据采集和分析软件，已经在疾病用药规律总结、名老中医经验传承、医案整理分析、中药应用规律等方面得到了很好的应用［13］。借助“中医传承计算平台（V3.0）”软件对医案数据进行统计和挖掘分析，主要运用软件中“数据分析”模块中“统计分析”“方剂分析”“病症分析”功能，进行方剂及其组方规律等分析。2 结果2.1　统计分析在入选的数据库一中的218首黄连治疗糖尿病的方剂中，共包含有190味中药，通过“统计分析”的“证候统计”可得到黄连治疗糖尿病的证型频数分布，可见出现频数≥6次的证候有12种，其中出现频率最高的是气阴两虚证，其后依次为肺胃热盛证、阴虚火旺证、热盛津伤证等，见表1。通过“方剂分析”的“用量统计”，输入“黄连”，可得到含黄连治疗糖尿病的用量及频数，可见黄连的用量为1.5~30 g，频数由高到低位于前3的用量依次为10、6、5 g，见表2。应用平台的“数据过滤功能”，在“证候”里输入“气阴两虚证”、在“中药”里输入“黄连”，点击“在结果中过滤”，再通过“方剂分析”的“用量统计”，输入“黄连”，可以得出黄连治疗糖尿病的气阴两虚证的黄连用量范围多集中在3~15 g，同样方法可得肺胃热盛证的黄连用量多集中在5~15 g，阴虚火旺证的黄连用量范围多集中在5~10 g，热盛津伤证的黄连用量范围多集中在3~10 g。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T001表1黄连治疗糖尿病的证型频数分布（频数≥6）Table 1Frequency distribution of Coptidis Rhizoma in treating diabetes （frequency≥6）No.证型频数/次频率/%No.证型频数/次频率/%1气阴两虚证11756.377肝胃郁热证125.502肺胃热盛证4420.188痰证104.593阴虚火旺证3716.979浊证94.134热盛伤津证3516.0610热毒炽盛证83.675瘀证2812.8411肠道湿热证83.676湿证2310.5512痰热互结证62.7510.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T002表2黄连治疗糖尿病的用量及频数分布Table 2Distribution of dosage and frequency of Coptidis Rhizoma treatment for diabetesNo.用量/g频数/次频率/%No.用量/g频数/次频率/%1104922.4891252.29264319.72101.531.38353917.8911231.38432411.0112720.92515156.88132020.9269156.88142510.467894.13153010.468473.21在入选的数据库二中的70首含黄连治疗糖尿病并发症的方剂中，共包含有184味中药，通过“统计分析”的“西医疾病”可得到含黄连治疗糖尿病并发症的疾病频数分布，排名前3的为糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病胃肠病变，见表3。通过“方剂分析”的“用量统计”，输入“黄连”，可得到黄连治疗糖尿病并发症的用量及频数，可见黄连的用量为2~15 g，频数由高至低位于前三的用量依次为10、6、5 g，见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T003表3黄连治疗糖尿病并发症的频数分布Table 3Frequency distribution of diabetic complications in Coptidis Rhizoma treatmentNo.病名频数/次频率/%1糖尿病肾病1420.002糖尿病周围神经病变1318.573糖尿病胃肠病变1217.144糖尿病合并心脏病912.865糖尿病足811.436糖尿病视网膜病变710.007糖尿病勃起功能障碍34.298糖尿病神经源性膀胱22.869糖尿病泌汗异常22.8610.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T004表4黄连治疗糖尿病并发症的用量及频数分布Table 4Distribution of dosage and frequency of Coptidis Rhizoma treatment for diabetic complicationsNo.用量/g频数/次频率/%No.用量/g频数/次频率/%1102434.297334.29261622.868834.293568.579211.4341257.17101311.4351545.7111411.436945.7112711.432.2　方剂及症状分析在入选的数据库一中的218首黄连治疗糖尿病的方剂中，在平台的“方剂分析”界面上，通过“药物频数”得到各味中药的其中使用频数达到20次以上的药物有30味，见表5。在平台的“症状分析”界面上，通过“症状频数”得到黄连治疗糖尿病中医症状频数分布，黄连治疗糖尿病的中医症状频数位于前3的是大便干结、口干舌燥、消谷善饥，见表6。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T005表5黄连治疗糖尿病方剂中的药物（频数20次）Table 5Drugs in Coptidis Rhizoma prescription for the treatment of diabetes （frequency 20）No.药物频数/次频率/%No.药物频数/次频率/%1黄连218100.0016枸杞子4018.352地黄13963.7617山茱萸4018.353天花粉12758.2618五味子3716.964黄芪11150.9119石斛3516.065山药10950.0020牡丹皮3516.066知母9242.2021甘草3114.227玄参8739.9122黄柏2712.398麦冬8237.6123熟地黄2611.939葛根7233.0324太子参2611.9310丹参5927.0625泽泻2511.4711茯苓5726.1526栀子2511.4712苍术5625.6927北沙参2411.0113石膏5424.7728白术2310.5514黄芩5223.8529党参2210.9115枸杞子4621.1030当归2210.9110.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T006表6黄连治疗糖尿病的中医症状出现的分布（频数10）Table 6Distribution of TCM symptom appearance in Coptidis Rhizoma treated diabetes （frequency 10）No.症状频数/次No.症状频数/次1大便干结489失眠242口干舌燥4510小便色黄243消谷善饥4411口苦244口渴多饮4312烦躁易怒235尿中酮体3713燥热176烦渴引饮3614心悸127五心烦热3015小便频数118口干26在入选的数据库二中的70首黄连治疗糖尿病并发症的方剂中，方法同上可得到使用频数达到10次以上的药物有28味，见表7。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T007表7黄连治疗糖尿病并发症方剂的药物（频数≥10）Table 7Drugs of Coptidis Rhizoma formula for the treatment of diabetic complications （frequency ≥ 10）No.药物频数/次频率/%No.药物频数/次频率/%1黄连70100.0015赤芍1418.352黄芪3763.7616苍术1318.353生地黄3458.2617川芎1316.964丹参2950.9118山茱萸1216.065茯苓2750.0019甘草1116.066山药2442.2020红花1114.227麦冬2439.9120太子参1112.398天花粉2337.6122陈皮1111.939玄参2133.0323黄芩1111.9310白术1727.0624大黄1111.4711当归1526.1525党参1111.4712泽泻1525.6926五味子1111.0113葛根1424.7727北沙参1010.5514知母1423.8528枸杞子1010.91将数据库一通过平台的“方剂分析”的“关联规则”设定支持度个数为60（即至少在60个方剂中出现，约相当于整体数据的30%），置信度为0.9（即当某药物A或药对A出现时，药物B至少有90%的概率出现）。再分别执行“用药模式” “规则分析” “网络拓扑”统计模块，即可得出相应分析结果。经过计算共得出26种药物组合模式，其中出现频度最高的组合为黄连、地黄，出现频率为138，共包含中药9味，即黄连、玄参、地黄、天花粉、山药、黄芪、葛根、知母、麦冬，见表8。执行“关联规则”中的“规则分析”，共得出17条关联规则，见表9。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T008表8核心药物组合统计（支持度个数60）Table 8Core drug combination statistics table （Bumber of supportive care 60）No.药对及组合频数/次No.药对及组合频数/次1黄连、地黄13814地黄、山药712黄连、天花粉12515黄连、葛根713黄连、黄芪11016黄连、地黄、山药704黄连、山药10717地黄、玄参695黄连、知母9118黄连、地黄、玄参686黄连、玄参8619地黄、知母677地黄、天花粉8420黄连、地黄、知母668黄连、地黄、天花粉8321天花粉、黄芪659黄连、麦冬8122天花粉、知母6510地黄、黄芪7723黄连、天花粉、黄芪6411黄连、地黄、黄芪7624黄连、天花粉、知母6412黄芪、山药7425天花粉、山药6113黄连、山药、黄芪7326黄连、天花粉、山药6010.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T009表9药物组合的关联规则分析（置信度≥0.9）Table 9Association rule analysis of drug combinations （confidence level≥0.9）No.规则置信度No.规则置信度1天花粉-山药⇒黄连0.9810玄参⇒黄连0.992天花粉-黄芪⇒黄连0.9811天花粉-知母⇒黄连0.983黄芪-山药⇒黄连0.9912知母⇒黄连0.994天花粉-地黄⇒黄连0.9913地黄-知母⇒黄连0.995地黄⇒黄连0.9914地黄-山药⇒黄连0.996天花粉⇒黄连0.9815山药⇒黄连0.987葛根⇒黄连0.9916黄芪⇒黄连0.998地黄-玄参⇒黄连0.9917地黄-黄芪⇒黄连0.999麦冬⇒黄连0.99分别将支持度个数设置为20（约10%）、40（约20%）、60（约30%），置信度均为0.9，点击“网络拓扑”，分别得到相应的网络展示图，当支持个数由低升高时，可以直观反映出药物之间的关系，当支持个数为20（约10%）时，反映出与黄连相关联较为全面的药物应用情况；当支持个数为40（约20%）时，黄连常与补阴药、清热药、益气药配伍；当支持个数为60（约30%）时，可明显看出与黄连配伍关联最高的是清热药，见增强出版附加材料。之后执行“聚类分析”模块，聚类个数设定为3，提取组合，得到3个核心组合见表10。点击核心组合可得到方剂聚类分析图（Kmeans算法+聚类），见图1。点击网络展示可得到方剂聚类分析图（Kmeans算法+回归模拟），见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.T010表10聚类分析核心组合Table 10Cluster analysis core combinationsNo.核心组合1黄连、地黄、山药、黄芪、石斛2黄连、地黄、天花粉、黄芪、知母3黄连、天花粉、山药、地黄、黄芪10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.F001图1方剂聚类分析（Kmeans算法+聚类）Fig.1Prescription cluster analysis chart （Kmeans algorithm+Clustering）10.13422/j.cnki.syfjx.20220911.F002图2方剂聚类分析（Kmeans算法+回归模拟）Fig.2Prescription cluster analysis chart （Kmeans algorithm +Regression simulation）3 分析与结论黄连，首载于《神农本草经》：“主热气，目痛，眦伤，泣出，明目，肠澼，腹痛下利，妇人阴中肿痛。”《名医别录》及《开宝本草》等著作皆提出黄连可以“止消渴”。《圣惠方》治消渴病的177首方剂常用的 10味药中，黄连就居于前3味［14］。《普济方》第177卷消渴门中收载复方约64个，其中含有黄连的处方为13个，可见黄连在古代消渴病治疗中应用广泛［15］。《本草纲目》记载：“治消渴，用酒蒸黄连”，明确了黄连治疗糖尿病的作用，黄连的确具有治疗糖尿病及其并发症的作用，这一功效也被收录入2020年版《中国药典》［11］。仝小林等［16］根据其临床经验认为黄连清火泄热功著，同时兼具降糖功用，对于肝胃郁热、胃肠实热、痰热互结、三焦火毒等火热炽盛者效果尤为适宜，及对糖尿病胃肠病变、糖尿病泌汗异常等并发症也有较好疗效。现代研究表明黄连的降血糖作用与二甲双胍相似［17］，且因黄连素具有高血糖依赖促胰岛素分泌作用而降低低血糖风险［18］。但由于黄连口感差、苦寒伤胃等弊端，因此，单味用药中推荐为2a级［19］。本次研究方案一统计发现，黄连治疗糖尿病的证型中以气阴两虚证为常见，进一步统计发现，黄连治疗糖尿病的气阴两虚证的黄连用量范围多集中在3~15 g，对应中医症状频数最高是大便干结、口干舌燥、消谷善饥，此为发病早期之热、虚阶段，为现代临床最常见阶段，与其胃肠燥热、阴液亏损病机相符。至于黄连治疗糖尿病出现尿酮者，中医认为糖尿病酮症的发病机理为燥热内盛，热毒蕴结，浊瘀聚结不散，日久而发，有临床观察发现黄连对糖尿病病出现尿酮有效，乃因黄连苦寒清热，泻火解毒，使热毒之邪得以清解之故［20-21］。通过用药模式和关联规则分析提示，出现频率依次为黄连-地黄、黄连-天花粉、黄连-黄芪组合，分别属于佐使相配、苦酸相济，另从网络拓扑得到的药物关系图证实。至于聚类算法所得3个核心组合：①黄连-地黄-山药-黄芪-石斛；②黄连-地黄-天花粉-黄芪-知母；③黄连-天花粉-山药-地黄-黄芪。总以清热养阴、益气生津为主，与糖尿病的病机阴虚燥热、阴液受损相符合。本次研究方案二统计分析70首黄连治疗糖尿病并发症方证，排名前三的是糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病胃肠病变，除黄连，常见药物包括黄芪、地黄、丹参、茯苓、山药、麦冬、天花粉等，与糖尿病并发症后本虚标实一致，或者肝肾脾胃虚损，或者火热伤津耗气动血，或因痰、湿、瘀、浊毒交相为患。糖尿病期之虚、热期黄连功用重在降糖，清热坚阴，清热解毒，糖尿病并发症期之损期黄连之功重在清湿浊，祛热毒，在用量方面前者为1.5~30 g，后者为2~15 g，较之后者用量范围稍大一些。剂量范围的把握，正如仝小林教授所谓黄连用治降糖，剂量宜大；用治调理，小量足矣［22］，一语中的，言简意赅。综合以上，本次研究利用中医传承计算平台（V3.0）平台探讨基于数据挖掘黄连治疗糖尿病的临床应用规律，黄连治疗糖尿病并不仅仅在于降低血糖，更在于改善患者症状以及防治其并发症。在注重其现代药理研究的同时，也应该注重其中医临床方剂应用的归纳总结，探索总结黄连治疗糖尿病治疗的临床应用规律为中医临床防治糖尿病及其并发症提供参考及思路。