“虚气留滞”是王永炎院士援引《仁斋直指方》中“虚者，时胀时减，虚气留滞，按之则濡，法当以温药和之”而形成的中医理论［1］，是指因元气衰败、气血相失，气血津液运行不畅，导致气滞、血瘀、痰饮及水停的病理过程，是多种慢性疾病［心力衰竭、慢性肾功能衰竭（CRF）、糖尿病肾病等］的共同病理环节［2］。CRF是以肾功能缓慢进行性减退直至衰竭的临床综合征［3］，可累及多系统，是临床治疗的一大难题［4］。微炎症状态在多种慢性疾病中普遍存在，其本质为免疫炎症。研究已证实微炎症状态是影响CRF发生发展及预后的关键因素，严重时可致使肾功能恶化，加重营养不良、贫血、动脉粥样硬化等并发症的发生，增加心血管疾病发生风险［5］。CRF为本虚标实之证，本虚为脾肾气血阴阳亏虚，标实为湿浊、瘀血及浊毒，可将其病机概括为“虚气”和“留滞”两端。在CRF发病过程中，“虚气”与“留滞”互为因果，相互促进，形成恶性循环。微炎症状态病理物质为炎症因子，故可将其归属为“浊毒”“瘀血”等范畴，与CRF病机有异曲同工之妙。故本文基于“虚气留滞”理论，探讨中医对CRF的认识，并与微炎症状态结合，从中西医两方面进一步阐述CRF病理机制，并系统总结中医防治CRF微炎症状态研究进展，为CRF的治疗提供指导。1 微炎症状态与CRF微炎症状态指在微生物、内毒素等非致病性因素的影响下，以单核-巨噬细胞系统激活为中心的慢性、持续的免疫炎症反应，主要表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子轻度升高，而无明显临床症状感染［6-7］。其诊断尚未形成统一认识，目前较认可的是C反应蛋白（CRP）水平达9.5~15 mg·L-1时可作为微炎症状态的判断指标［8］。目前临床常用的检测指标有CRP、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些炎症蛋白、炎症因子均与肾病的发展密切相关，如IL-6是导致肾小球系膜细胞增殖、硬化的重要因子之一；CRP在终末期肾病患者体内呈高表达状态，是反映微炎症状态的敏感指标之一［9］。CRF普遍存在慢性微炎症状态，其严重程度可作为判断CRF患者的预后指标［10］，且长期存在可导致营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征［11］。如CRF 1~3期患者血清超敏CRP（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、TNF-α、IL-6水平较健康人明显升高［12］；CRF血瘀证患者普遍存在微炎症状态，血清中Hcy、血管紧张素转化酶（ACE）、CRP的表达可作为判断CRF患者血瘀证存在与否的参考指标［13］。以上研究表明微炎症状态与CRF密切相关，故临床改善CRF微炎症状态，对于延缓病情进展及减少并发症具有重要意义。2 虚气留滞与CRF微炎症状态在CRF微炎症发病过程中，脾肾虚衰和五脏虚损为CRF发病之本，概括为“虚气”。湿浊、瘀血等病理产物内生，日久化为浊毒，乃“虚气”所带来的“留滞”，为发病之标。“虚气”影响气血津液运行，血瘀、湿浊内停，浊阴难以从下窍而出，致使体内电解质紊乱、毒素及代谢产物潴留［14］，导致“留滞”的产生；留滞日久，扰乱脾肾之功能，加重虚气，二者互为因果，反映于临床即本虚标实、因虚致实之证。故“虚气留滞”是CRF微炎症状态的基本病机，贯穿疾病发展的始终。2.1　虚气为CRF微炎症状态发病之本CRF为本虚标实之证，即脏腑（脾肾）气血阴阳亏虚为本，湿浊毒邪内盛为标。病机为脾肾衰惫，气化不利，湿浊毒邪内蕴三焦。病位在脾肾，涉及心、肝、三焦、肺等。脾主运化水湿，升清降浊。肾主气化开阖，二者在气血津液的化生、运行及代谢中起重要作用。若脾、肾两脏功能失调，其具体表现在2个方面：①脾肾衰惫，气血不生，日久则气血阴阳俱损，导致CRF患者细胞免疫器官萎缩及免疫功能低下。现代研究已证实CRF患者均有不同程度的机体免疫功能异常，多种炎症因子的异常表达常贯穿于CRF发展的始终［15］。②脾肾衰败，气化失司，不能“分解血中糟粕，下注膀胱，由尿除之”，产生湿浊、瘀毒等病理产物，壅滞三焦，上下阻隔不通［16］。闭阻上焦，则头晕而痛，心悸喘脱，与CRF微炎症状态脑病及心血管动脉粥样硬化病变类似；闭阻中焦，则恶心呕吐；闭阻下焦，则神昏惊厥，不省人事。综上所述，脾肾衰微为CRF“微炎症状态”发病之本，即脾肾主水、统五液功能失常，关门不利，导致体内代谢毒物停留，而致血浆内毒素水平升高，导致炎症状态。故益肾健脾法贯穿于CRF各阶段，临床通过健脾益肾，改善相关指标及临床症状，已延缓CRF发展进程，提高患者生活质量［17］。国医大师张大宁认为脾肾虚损是CRF微炎症状态发病之本，在遣方用药上，多采用补肾健脾之法，以扶正固本，调整阴阳，增强机体免疫力［18］。2.2　留滞为CRF微炎症状态发病之标微炎症状态实质为免疫炎症反应，对人体产生的影响可概括为两方面：一是免疫功能及脏腑功能下降；二是炎症因子过度释放及病理产物堆积，与CRF辨证中的标，即“浊毒”相关［14］。CRF久治不愈，元气（脾肾）亏虚，气血运行不畅，津液输布不利，导致体内产生的代谢产物不能及时排出，日久化生湿浊、瘀血等浊邪，浊邪进一步阻滞气机，郁久化热则为毒，在经为聚，入肾络成积（瘀），形成浊毒之证，故浊毒发展规律为虚→水→湿→浊→久郁→热→毒→浊毒［19］，与现代医学所述的CRF因肾功能受损，致体内代谢毒物（尿素、肌酐、胍类、多肽类等）蓄积体内这一观点相一致［20］。近年来随着中医对微炎症状态研究的深入，发现CRF各证型中均存在微炎症状态，但不同证候其微炎症状态不同，尤以夹湿浊、湿热者突出［21］，其中核转录因子-κB（NF-κB）、IL-6与CRF浊毒内盛有关，水通道蛋白2（AQP2）与水湿相关［22］。临床研究亦证实，CRF微炎症状态最常见的本虚证为脾肾气虚证、气阴两虚证；标实证为血瘀证、湿浊证，其次为湿热证、风动证、水气证，说明“血瘀”和“湿浊”作为CRF标实证，贯穿于整个疾病的发展进程中［15］。综上所述，CRF微炎症状态发生多因脾肾衰惫，元气不足，因感受风、寒、湿、热之外邪或饮食不节、劳欲过度等内伤因素而致病。该病既有脾肾虚弱、气血亏虚，又有湿浊、瘀血等病理产物留滞。虚气与留滞胶着存在呈螺旋式发展，最终形成以虚为本，虚、滞兼夹相伴，贯穿疾病过程始终［16］。正如《医宗必读·古今元气不同论》所言：“气血虚损，则诸邪辐辏， 百病丛集”。因此，临床治疗上应重视补脾益肾、祛瘀泄浊。慢性肾衰竭微炎症状态中医病机及中药干预机制详见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20220351.F001图1慢性肾衰竭微炎症状态中医病机及中药干预机制Fig. 1Pathogenesis and intervention mechanism of traditional Chinese medicine in micro-inflammatory state of chronic renal failure3 中药干预CRF微炎症状态的研究进展CRF微炎症状态为本虚标实之证，虚气（脾肾衰微）为CRF微炎症状态发病之本，留滞（瘀浊毒邪）为CRF微炎症状态发病之标，临床治疗以扶正祛邪为主。即扶正以补肾、健脾，祛邪以祛瘀、化湿、泄浊为主。近年来，在中医理论指导下，中医药以其辨证论治、扶正祛邪等优势，在延缓CRF发病进程、减轻临床症状及抑制CRF微炎症状态方面发挥独特作用，以CRF早中期干预为最佳时期，合理治疗能使肾功能出现逆转［23］，其治疗机制主要体现在抑制CRP、IL-6、TNF-α等微炎症指标，从而发挥保护肾功能、提高机体免疫力的作用。3.1　中药复方CRF多为内伤性疾病，临床中以虚实夹杂证最为多见，单一虚证或实证较少。通过查阅相关文献，根据中药复方功效可归纳为三类，即健脾益肾、袪瘀泄浊类，针对虚实夹杂证；补益脾肾类，针对虚证（脾肾虚衰为主）；化瘀泄浊类，针对标实证（湿浊证），其治疗作用机制与下调CRP、IL-6、TNF-α等微炎症指标相关，以改善微炎症状态，提高免疫力，保护肾功能，达到扶正祛邪之目的。3.1.1　健脾益肾、袪瘀泄浊类CRF微炎症状态多因脾肾衰败，瘀浊毒邪壅滞肾络、三焦所致，为虚中夹实之证，临床常扶正祛邪并用，以达到扶正不留邪，祛邪不伤正之目的。健脾益肾、袪瘀泄浊类中药复方主要针对虚实夹杂证，即（脾）肾虚衰、瘀浊内阻证。如肾衰宁胶囊益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊，通过干预糖尿病肾病CRF慢性肾病（CKD）3~4期患者3个月后，降低患者微炎症状态，延缓肾脏的疾病进展［24］。健脾益肾泄浊方通过降低CRF患者血清中CRP、IL-6、TNF-α水平，缓解机体微炎症状态，保护残存肾功能［25］。健脾清化汤益气和中、清热化湿，配合常规西医疗法治疗脾虚湿热型，能有效降低体内血清肌酐（SCr）、CRP、NF-κB的表达水平，上调肾小球滤过率（GFR）、血浆白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）及转铁蛋白（Tf）的表达，改善微炎症及营养状态，提高患者生存质量［26］。补肾活血汤通过降低体内炎性因子IL-6、hs-CRP水平，改善微炎症和营养不良状态，保护肾功能［27］。肾衰方补肾益气、祛瘀解毒，通过下调患者血清中CRP、IL-6、TNF-α、β2-微球蛋白（β2-MG）、血尿素氮（BUN）、SCr的含量，上调内生肌酐清除率（Ccr）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的含量，保护肾功能，提高临床疗效［28］。肾衰康方补益脾肾、活血化瘀、解毒泄浊，可通过降低CRF患者血清TNF-α、IL-6、CRP、β2-MG、SCr、BUN、丙二醛（MDA）水平，上调超氧化物歧化酶（SOD）的表达，改善微炎症状态，抑制氧化应激水平，值得推广及应用［29］。芪蛭地龙汤健脾益肾、化瘀降浊，可降低CRF患者血清SCr、BUN、CRP、IL-6水平，提高ALB、血红蛋白（Hb）含量，进而改善肾功能［30］。黄芪六味汤补肾健脾、化瘀利水，可通过降低CRF患者体内CRP、IL-6、CD8+水平，升高CD4+含量，改善微炎症状态，提高免疫功能［31］。丹芪益肾泄浊汤补脾益肾、祛湿泄浊、化瘀解毒，其干预CRF患者3个月后，可显著降低体内CRP、IL-6、TNF-α炎症因子表达，达到保护肾功能、减轻微炎症状态作用［32］。培本祛瘀冲剂健脾补肾、泄热化浊、补血活血，可通过降低脾肾虚衰、湿浊瘀阻型CRF患者血液中CRP、IL-6、TNF-α水平，改善微炎症状态［33］。黑地黄丸健脾补肾、补脾和胃、化湿降浊，可降低5/6肾切除大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-6、CRP的表达，提高其IL-10水平，以延缓CRF大鼠炎性进程［34］。肾衰排毒胶囊扶正祛邪、化瘀解毒，可通过降低CRF 2~3期患者血液中hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子的含量，改善相关临床症状［35］。大黄附子细辛汤温补脾肾、泄浊排毒，可通过降低CRF患者机体炎症因子（CRP、IL-6、TNF-α）水平，改善患者微炎症状态，从根本上控制疾病的发展［36］。肾衰营养胶囊益气活血、泻浊解毒，其干预5/6肾切除大鼠后可显著抑制NF-κB p65、TNF-α、IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等血管炎症因子的表达，提高内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的含量，改善CRF大鼠微炎症状态［37］。3.1.2　补益脾肾类脾肾阴阳衰惫为CRF微炎症状态发病之本，补益脾肾类中药复方主要针对CRF虚证，即脾肾虚衰。该类复方以温补脾肾、益气养阴为主，通过减轻微炎症状态（CRP、IL-6、TNF-α），改善肾功能（BUN、SCr），提高人体免疫力［CD4+、CD4+/CD8+、免疫球蛋白（Ig）M、IgG、IgA］，以恢复人体之阴阳、五脏之功能。如右归丸为温补脾肾的经典方剂，可通过降低CRF患者血、尿中CRP、IL-6、TNF-α、β2-MG、BUN、SCr水平，升高CD4+/CD8+、CD4+、IgM、IgG、IgA水平，改善肾功能，提高免疫力，值得推广及应用［38］。参芪地黄汤健脾补肾、益气养阴，可降低CRF患者hs-CRP、IL-6、SCr、BUN的表达，进而提高患者生存质量、预防心血管事件的发生［39］。益气养阴方可降低患者血清IL-6、hs-CRP和IL-10水平，有效改善CRF气阴两虚证腹膜透析患者的微炎症状态［40］。3.1.3　化瘀泄浊类瘀浊毒邪为CRF微炎症状态发病之标，化瘀泄浊类中药复方主要针对标实证，即湿浊瘀毒证。如清肾颗粒清热化湿、祛瘀泄浊，联合黄苓解毒泄浊颗粒保留灌肠后能够有效降低CRF患者体内SCr、IL-6、TNF-α、24 h尿蛋白（24hUP）水平，提高GFR估算值（eGFR），改善患者肾功能［41］。固肾排毒液通腑泄浊、解毒活血，可降低CRF 1~3期患者血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6、Hcy的含量，进而改善氧化应激及微炎症状态［12］。中药复方干预CRF微炎症状态的作用机制总结见增强出版附加材料。3.2　单味中药及注射液目前研究较多的单味中药主要针对CRF微炎症状态中的标实证，即湿浊、瘀血，注射液主要针对气阴两虚、瘀血。单味中药及注射液通过降低体内炎症因子、SCr、BUN等表达来改善微炎症状态、调节机体免疫功能。如大黄水煎液祛除毒邪、清热化浊，联合西医常规干预可显著降低CRF患者体内BUN、SCr、CRP、IL-6及24hUP水平，改善肾功能及微炎症状态，其副作用小、价格低廉，可广泛用于临床［42］。黄芩清热除湿，通过灌胃治疗后能显著降低5/6肾切除CRF大鼠体内SCr、IL-6、CRP水平，改善微炎症状态［43］。三七超微饮片活血化瘀，可降低CRF患者体内SCr、BUN、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，保护肾功能，疗效与血栓通注射液相当［44］。参麦注射液益气固脱、养阴生津，可治疗气阴两虚证CRF膜透析患者，通过降低患者血清hs-CRP、IL-6水平来发挥抗炎作用［45］。肾康注射液泻下导浊、益气活血、消除水肿，可降低CRF患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，改善患者的微炎症状态，延缓CRF病情进展［46］。4 讨论CRF为多种肾脏疾病的终末期阶段，病程长且发病机制复杂，久病不愈易蕴积瘀毒之邪阻滞肾络，致肾功能受损，使代谢产物停留体内，促进炎症因子的升高而呈现微炎症状态。CRF微炎症状态为本虚标实之证，“虚气留滞”为其核心病机。虚气（脾肾虚衰）为发病之本，留滞（瘀血、浊毒）为发病之标，两者互为因果，形成恶性循环，诱发此病。具体表现为“虚气”影响体内气血津液运行，导致湿浊、瘀血等“留滞”的产生；“留滞”日久损及正气，则加重“虚气”的程度，形成虚浊瘀毒之邪，贯穿疾病发展的始终。临床以扶正祛邪为治疗原则，即补肾健脾、化瘀泄浊。通过文献分析可知，目前中药治疗CRF微炎症状态以复方为主，多具有健脾益肾、化瘀泄浊功效，以虚实夹杂证为主，单一证候少见。微炎症状态贯穿于CRF发展的始终，是CRF发生发展关键病理因素。中药以健脾补肾、化瘀泄浊之法，通过抑制微炎症因子（hs-CRP、TNF-α、IL-6）的表达，从根本上祛除因脾肾虚衰衍生的病理废物，改善微炎症状态，调节机体免疫功能，以恢复机体阴阳平衡而达到祛邪外出的目的，最终延缓疾病进展。但相关研究中还存在一些问题：①CRF微炎症状态发病机制复杂，目前研究主要以中药对微炎症指标的影响为主，相关机制研究较少，缺乏深入系统性研究。②已有研究发现CRF各中医证型均存在微炎症状态，本虚以脾肾衰惫为主，标实以湿浊、瘀血为主，但尚未完全阐明中医各证候与微炎症的关系，建议进一步借助代谢组学、蛋白质组学等技术，以更加全面地揭示各证型的生物学基础。③中药干预CRF微炎症状态基础研究较少，缺乏大样本、可重复的实验研究，且尚无统一的诊疗标准。④CRF呈动态变化发展，临床可将其分为4个阶段，即肾功能代偿期、肾功能失代偿期、肾功能衰竭期及尿毒症期，在不同时期，CRF病情不同，则其相应的病理变化也不尽相同。目前探讨CRF不同分期与微炎症相关性的研究较少，未来可依据CRF分期，探讨不同阶段“虚气”与“留滞”的特点，以及微炎症状态的变化趋势，丰富其内涵，为临床CRF分期治疗提供实验依据。