心脏是循环系统的中枢，心力衰竭（以下简称“心衰”）是各种心血管疾病的严重表现或晚期阶段［1］，其高患病率、高死亡率、高医疗负担已成为我国的公共健康问题［2-7］，射血分数降低患者急性发作期更是临床治疗难点。已有相关文献提出，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）及麝香保心丸可显著改善慢性心衰患者预后［8-9］，但缺乏研究上述药物治疗急性心衰的临床证据。本研究旨在讨论达格列净片联合麝香保心丸治疗气虚血瘀型射血分数降低心衰（HFrEF）患者急性发作期的临床疗效。1 资料1.1　研究对象选取2017年8月至2022年2月湖北理工学院附属黄石爱康医院心血管内科住院的射血分数降低心衰急性发作期患者。所有患者均知情并同意参与本次研究，均签署知情同意书，试验通过湖北理工学院附属黄石爱康医院伦理委员会审批（批件号HA-IRB-PJ-KY-ZJ001）。1.2　诊断标准西医诊断标准依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》（以下简称《心衰指南》）［1］属HFrEF：临床表现为呼吸困难、疲乏和体液潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等，同时伴有左室射血分数（LVEF）40%。中医诊断标准依据《中药新药临床研究指导原则》（以下简称《中药研究指导》）［10］属气虚血瘀型：主证为心悸气短，胸胁作痛，颈部青筋暴露，胁下痞块、下肢浮肿；次证为面色晦暗，唇甲青紫；舌脉为舌质暗紫或有瘀斑、瘀点，脉涩或结代。1.3　纳入标准①经黄石爱康医院心血管内科、中医科专科医生诊断为HFrEF急性心衰或慢性心衰急性加重期，中医辨证属气虚血瘀型；②按上述中西医诊断标准，同时符合射血分数降低型、气虚血瘀型、急性发作期，年龄、性别不限；③患者同意并严格执行心衰的一般性治疗，包括去除急性发作诱因、低脂饮食、戒烟、控制体质量、限盐（必要时限水）及其他支持、康复等治疗；④临床疗效观察期间严格遵循临床分组治疗意见（部分治疗药物存在剂量滴定情况除外）；⑤签署相关知情同意书。1.4　排除标准①存在多脏器功能衰竭、重症感染性疾病、严重肝病、严重肾病（肾小球滤过率≤ 60 mL·min-1）、休克及休克倾向［收缩压≤90 mmHg、舒张压≤60 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）］、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、甲状腺疾病未控制、严重血液相关疾病、妊娠或哺乳期患者；②对各组实验用药过敏的患者；③因主、客观因素不能严格执行治疗方案患者；④治疗期间要求中断、更改治疗方案，或参与其他临床试验患者；⑤研究人员多数认为其他因素不适合入组患者。1.5　剔除、脱落和中止标准①试验过程中患者出现严重合并症、并发症或其他特殊情况，可能不适宜继续进行试验者；②受试者在试验中因主、客观因素不能严格执行其所在分组方案；③双盲试验中，受试者破盲或紧急揭盲的情况；④试验过程中出现严重医学不良事件，需紧急中止者；⑤试验过程中，患者因素要求中止试验或要求更换分组者。1.6　样本量计算根据《医学统计学》［11］研究设计中样本量估算公式，以两样本均数比较时，样本含量为n=［(zα/2+zβ)σδ］2（Q1-1+Q2-1）。式中n为所需样本含量，σ为总体标准差，δ为总体均数的差值，zα/2为标准正态分布的双侧临界值，zβ为标准正态分布的单侧临界值，Q1与Q2为两样本比例，即Q1=n1/n，Q2=n2/n，设置检验水平双侧α为0.05，单侧β为0.10）。根据《中药研究指导》［10］，样本量的计算以纽约心功能分级（NYHA分级）为主要指标疗效判定标准，下降1级及以上有临床意义，设置检验水平双侧α为0.05，单侧β为0.10，经过预实验取总体均数、标准差等，运算得出每组n=40例，考虑到试验中因主客观因素导致病例脱落的情况，故增加样本量10%，最终设计各组病例44例，共176例。1.7　分组176例入选患者采用随机、双盲、对照原则分组，以SAS软件生成的随机数字表法随机分为对照组、麝香保心丸组、达格列净组、联合治疗组各44例，最终各组分别完成42、43、41、42例。实验前对比各组患者基础情况：4组患者在性别、年龄及其他合并症等方面差异无统计学意义，具有可比性。2 方法2.1　干预方案试验中4组患者均按照《心衰指南》［1］规范治疗，对照组联合“达格列净片模拟剂，10 mg/次，每日1次+麝香保心丸模拟剂，45 mg/次，每日3次”综合治疗；麝香保心丸组联合“达格列净片模拟剂，10 mg/次，每日1次+麝香保心丸，45 mg/次，每日3次”综合治疗；达格列净组联合“达格列净片，10 mg/次，每日1次+麝香保心丸模拟剂，45 mg/次，每日3次”综合治疗；综合治疗组联合“达格列净片，10 mg/次，每日1次+麝香保心丸，45 mg/次，每日3次”综合治疗（后3组合称观察组）。经上述治疗方案实施分别于1、2周后再次评估病情。2.2　观察指标及疗效评价标准对比4组患者治疗前后各项指标变化。①症状及活动能力评估：NYHA分级、6分钟步行实验（6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷量表（KCCQ量表）；②中医证候积分；③生化及炎症指标：N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）；④心衰的结局指标：住院天数、院内死亡率、30 d内再入院率。2.2.1　主要观察指标及疗效标准根据《心衰指南》［1］定义，NYHA分级Ⅰ级，患者患有心脏病但活动不受限，日常体力活动时不引起明显的气促、疲乏或心悸；Ⅱ级，活动轻度受限，休息时无症状，日常活动时可引起明显的气促、疲乏或心悸；Ⅲ级，活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动时即引起显著的气促、疲乏或心悸；Ⅳ级，休息时也有症状，任何体力活动均会引起不适。中医证候，根据《中药研究指导》［10］症状分级量化表，按正常、轻度、中度、重度，分别赋予主证0、3、6、9分，次证0、1、2、3分。将主次各证候得分相加得出中医证候总积分，最高分51分，最低分0分。疗效标准：①显效，主证基本或完全消失，治疗后证候积分为0或减少≥70%；②有效，治疗后证候积分减少≥30%；③无效，治疗后证候积分减少30%；④恶化，治疗后证候积分超过治疗前积分。证候积分改善率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2.2.2　次要观察指标及疗效标准［12］KCCQ量表、6MWT、住院天数、院内死亡率、30 d再入院率由心血管内科专科医生专业评估、记录。NT-proBNP由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供Cobas h 232型检测仪采用胶体金法检测，配套试剂（批号57677511），若超出检测值上限，则由南京基蛋生物科技有限公司提供的GT1600型检测仪采用免疫荧光法进行加测，配套试剂（批号P033210234）；sST2由广西巴迪泰生物科技有限公司提供A2000型检测仪采用免疫荧光法检测，配套试剂（批号STFKA18）；IL-6由深圳新产业生物医学工程股份有限公司提供MAGLUMIX8型检测仪采用化学发光法检测，配套试剂（批号152210411）；hs-CRP由美国贝克曼公司提供AU5800型检测仪采用免疫比浊法检测，由广州伊川生物科技有限公司提供检测试剂（批号20170107）。2.3　统计学方法实验数据使用SPSSAU 22.0软件进行统计分析，使用Shapro-Wilk检验进行正态性检验，对峰度绝对值小于10并且偏度绝对值3的数据，即基本可接受为正态分布，计量资料采用t检验，以x¯±s表示。计数资料采用χ2检验，根据总样本量、期望频数、各类别个数的不同情况分别使用Pearson卡方、yates校正卡方、Fisher卡方检验。所有数据均以P0.05表示差异具有统计学意义。3 结果3.1　症状与活动能力评估比较研究结果显示，与治疗前比较，治疗1周后，与本组治疗前比较，4组患者NYHA分级均显著降低，6MWT和KCCQ评分均显著升高，差异具有统计学意义（P0.01）；治疗2周后，4组患者NYHA分级均显著降低，6MWT和KCCQ评分均显著升高，差异具有统计学意义（P0.01）。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T001表1各组患者NYHA分级、6MWT、QKCC评分组内比较 （x¯±s）Table 1Comparison of NYHA classification，6MWT and KCCQ score in each group （x¯±s）组别例数时间NYHA分级/级6MWT/mKCCQ评分/分对照组42入院3.86±0.3581.00±68.2537.38±5.981周2.81±0.861）255.21±147.651）52.33±13.891）2周2.33±0.951）331.50±177.721）56.10±19.051）麝香保心丸组43入院3.88±0.3278.72±54.5938.63±6.021周2.51±0.671）292.35±168.851）57.84±10.921）2周2.16±0.691）355.74±194.091）61.72±13.211）达格列净组41入院3.83±0.3883.29±67.7437.15±6.311周2.61±0.631）261.39±165.811）54.59±10.151）2周1.76±0.991）348.83±202.021）63.61±15.281）综合治疗组42入院3.81±0.4079.60±56.1037.64±5.881周2.29±0.461）313.02±161.321）61.79±8.241）2周1.67±0.691）367.86±185.741）67.38±11.541）注：与本组治疗前比较1）P0.01为进一步评估组间差异，比较观察组及对照组各观察指标差值。治疗1周后，与对照组比较，麝香保心丸组患者NYHA分级差值明显降低（P0.05），KCCQ评分差值显著增加（P0.01），6MWT差值有增加趋势，但差异无统计学意义；达格列净组NYHA分级、6MWT、KCCQ评分差值差异无统计学意义；综合治疗组患者NYHA分级差值显著降低（P0.01），6MWT、KCCQ评分差值明显增加（P0.05，P0.01）。治疗2周后，与对照组比较，麝香保心丸组NYHA分级、6MWT、KCCQ评分差值差异无统计学意义；达格列净组患者NYHA分级差值显著降低（P0.01），KCCQ评分差值明显增加（P0.05），6MWT差值差异无统计学意义；综合治疗组患者NYHA分级差值显著降低（P0.01），KCCQ评分差值显著增加（P0.01），6MWT差值差异无统计学意义。见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T002表2各组患者NYHA分级、6MWT、QKCC评分差值组间比较 （x¯±s）Table 2Comparison of change of NYHA classification，6MWT and QKCC scores in each group （x¯±s）组别例数时间NYHA分级/级6MWT/mKCCQ评分/分对照组421周-1.05±0.79174.21±100.8514.95±9.362周-1.52±0.89250.50±134.3918.71±15.24麝香保心丸组431周-1.37±0.661）213.63±124.7219.21±7.552）2周-1.72±0.67277.02±153.0523.09±10.14达格列净组411周-1.22±0.57178.10±113.9617.44±7.952周-2.07±0.932）265.54±157.7926.46±13.661）综合治疗组421周-1.52±0.512）233.43±122.441）24.14±5.862）2周-2.14±0.612）288.26±148.9429.74±8.962）注：与对照组同时间点比较1）P0.05，2）P0.01（表3、表6同）3.2　中医证候疗效及评分比较治疗1周后，对照组总有效率为69.05%（29/42），麝香保心丸组总有效率为88.37%（38/43），达格列净组总有效率为78.05%（32/41），综合治疗组总有效率为95.24%（40/42），麝香保心丸组总有效率明显高于对照组（χ2=8.213，P0.05），综合治疗组显著高于对照组（χ2=14.044，P0.01），达格列净组差异无统计学意义。治疗2周后，对照组总有效率为78.57%（33/42），麝香保心丸组总有效率为88.37%（38/43），达格列净组总有效率为82.93%（34/41），综合治疗组总有效率为90.48%（38/42），麝香保心丸组总有效率明显高于对照组（χ2=10.858，P0.05），综合治疗组显著高于对照组（χ2=31.163，P0.01），达格列净组差异无统计学意义。见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T003表3各组患者中医证候疗效比较Table 3Comparison of curative effect of traditional Chinese medicine（TCM） syndromes in each group组别例数时间显效有效无效加重总有效对照组421周1（2.38）28（66.67）10（23.81）3（7.14）29（69.05）2周9（21.43）24（57.14）4（9.52）5（11.90）33（78.57）麝香保心丸组431周7（16.28）31（72.09）4（9.30）1（2.33）38（88.37）1）2周23（53.49）15（34.88）4（9.30）1（2.33）38（88.37）1）达格列净组411周2（4.88）30（73.17）8（19.51）1（2.44）32（78.05）2周15（36.59）19（46.34）6（14.63）1（2.44）34（82.93）综合治疗组421周8（19.05）32（76.19）2（4.76）0（0.00）40（95.24）2）2周33（78.57）5（11.90）4（9.52）0（0.00）38（90.48）2）例（%）进一步分析中医证候评分改善情况。研究结果显示，与本组治疗前比较，治疗1周后，4组患者中医证候积分均显著降低（P0.01）；治疗2周后，麝香保心丸组和综合治疗组患者中医证候积分均明显降低（P0.05），对照组和达格列净组患者中医证候积分有降低趋势，但差异无统计学意义。与对照组治疗后比较，治疗1周后，麝香保心丸组、达格列净组、综合治疗组中医证候积分差值均明显减少（P0.05，P0.01）；治疗2周后，麝香保心丸组、综合治疗组中医证候积分差值均明显减少，差异具有统计学意义（P0.05，P0.01），达格列净组差异无统计学意义。见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T004表4各组患者中医证候积分及差值比较 （x¯±s）Table 4Comparison of TCM syndrome score and integral change in each group （x¯±s）组别例数入院1周2周1周-入院2周-入院对照组4238.14±4.7624.17±10.282）20.14±13.15-13.98±6.66-18.00±9.91麝香保心丸组4337.28±5.4118.74±8.832）14.42±10.251）-18.53±5.574）-22.86±7.263）达格列净组4137.49±5.4220.29±9.032）17.71±12.51-17.20±6.473）-19.78±10.00综合治疗组4237.88±4.7516.19±6.952）11.38±9.821）-21.69±5.874）-26.50±8.364）注：与本组治疗前比较1）P0.05，2）P0.01；与对照组相同时间点比较3）P0.05，4）P0.013.3　生化指标指标比较与本组治疗前比较，治疗1周后，4组患者NT-proBNP、sST2水平均显著降低（P0.01）；麝香保心丸组、综合治疗组患者IL-6水平显著降低（P0.01）；麝香保心丸组、达格列净组、综合治疗组hs-CRP水平明显降低（P0.05，P0.01）。治疗2周后，4组患者NT-proBNP、sST2水平均显著降低（P0.01）；麝香保心丸组、达格列净组、综合治疗组IL-6、hs-CRP水平均明显降低（P0.05，P0.01）。见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T005表5各组患者NT-proBNP、sST2、IL-6、hs-CRP水平组内比较 （x¯±s）Table 5Comparison of NT-proBNP，sST2，IL-6 and hs-CRP in each group （x¯±s）组别例数时间NT-proBNP/ng·L-1sST2/μg·L-1IL-6/ng·L-1hs-CRP/mg·L-1对照组42入院6 773.50±2 873.5787.36±23.816.53±2.477.52±2.331周4 188.02±3 434.552）55.69±31.772）5.96±1.736.84±1.872周3 866.12±4 064.532）50.98±38.992）5.89±2.886.66±2.55麝香保心丸组43入院6 603.51±3 261.8384.42±26.706.31±2.307.81±2.181周3 213.05±2 431.342）46.74±21.912）5.10±1.802）6.41±1.372）2周3 029.40±2 870.632）41.98±27.992）4.90±2.232）5.89±1.732）达格列净组41入院6 980.00±2 924.7089.15±15.586.46±2.347.41±2.141周3 290.34±2 281.932）43.59±20.822）5.75±2.036.35±2.031）2周2 324.00±2 977.612）38.29±24.042）5.42±2.221）6.03±1.782）综合治疗组42入院6 849.45±2 755.8688.05±23.756.75±1.877.82±1.861周2 401.52±1 121.762）35.60±12.942）4.98±1.992）6.14±1.822）2周1 521.48±1 491.642）31.83±14.302）4.51±2.272）5.55±1.502）注：与本组治疗前比较1）P0.05，2）P0.01为进一步评估组间差异，比较观察组及对照组各治疗时期观察指标差值。研究结果显示，治疗1周后，与对照组比较，达格列净组、综合治疗组患者NT-proBNP、sST2水平差值明显降低（P0.05，P0.01），麝香保心丸组、综合治疗组患者IL-6、hs-CRP水平差值明显降低（P0.05，P0.01）。治疗2周后，达格列净组、综合治疗组患者NT-proBNP、sST2水平差值明显降低（P0.05，P0.01），综合治疗组患者IL-6水平差值显著降低（P0.01），麝香保心丸组、综合治疗组患者hs-CRP水平差值显著降低（P0.01）。见表6。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T006表6各组患者NT-proBNP、sST2、IL-6、hs-CRP水平差值组间比较 （x¯±s）Table 6Comparison of change of NT-proBNP，sST2，IL-6 and hs-CRP levels between groups （x¯±s）组别例数时间NT-proBNP/ng·L-1sST2/μg·L-1IL-6/ng·L-1hs-CRP/mg·L-1对照组421周-2 585.48±2 295.41-31.67±18.79-0.58±1.41-0.68±1.672周-2 907.38±3 096.72-36.38±29.15-0.65±1.88-0.86±1.89麝香保心丸组431周-3 390.47±2 092.98-37.67±18.30-1.21±1.061）-1.40±1.531）2周-3 574.12±2 236.32-42.44±22.53-1.41±1.73-1.93±1.532）达格列净组411周-3 689.66±2 235.481）-45.56±18.552）-0.71±1.95-1.07±2.102周-4 656.00±3 282.421）-50.85±24.131）-1.04±1.61-1.39±1.26综合治疗组421周-4 447.93±2 078.622）-52.45±16.942）-1.77±1.722）-1.68±1.951）2周-5 327.98±2 084.702）-56.21±19.372）-2.24±1.632）-2.27±1.542）3.4　心衰的结局指标比较研究结果显示，与对照组比较，达格列净组、综合治疗组住院时间明显减少（P0.05，P0.01），麝香保心丸组差异无统计学意义。院内死亡率、30 d再住院及两者相加的综合不良事件率因样本量小，不作统计学分析，结果仅供参考。见表7。10.13422/j.cnki.syfjx.20221793.T007表7各组患者住院时间、院内病死率、30 d内再住院率比较Table 7Comparison of hospitalization time，hospital mortality and rehospitalization rate within 30 days in each group组别例数住院时间 （x¯±s）/d院内死亡/例（%）30天再住院/例（%）综合不良事件/例（%）对照组4210.38±2.763（7.14）5（11.90）8（19.05）麝香保心丸组439.72±2.231（2.33）5（11.63）6（13.95）达格列净组419.15±1.931）1（2.44）4（9.76）5（12.20）综合治疗组428.71±1.882）0（0.00）4（9.52）4（9.52）注：与对照组比较1）P0.05，2）P0.013.5　安全性评价各组患者研究期间评价①生命体征及各项体格检查；②血、尿、大便常规检查；③血清肝功能、肾功能、电解质检查；④其他（如消化道出血、恶性心律失常、休克、严重过敏反应、严重感染等）。以上不良事件发生率差异无统计学意义。4 讨论HFrEF的发生与发展由多因素参与，预后不佳，现有专家共识显示中西医结合治疗心衰的优势［13］，但仍以慢性期的治疗为主，本研究旨在探索以目前《心衰指南》［1］标准化治疗的基础上，联用达格列净和（或）麝香保心丸综合治疗气虚血瘀型HFrEF急性发作期的临床疗效。NYHA分级由美国纽约心脏病学会于1928年提出，作为经典心功能分级方法临床运用至今已近百年，更是作为《中药研究指导》［10］中主要疗效判定标准，但NYHA级别区分过于宽泛，患者主观性影响较大。6MWT是一种能反映运动耐量的评价指标，其简单安全、易于管理、可重复性强、耐受性好，常被用于评估心衰患者的运动能力，卫靖靖等［14］研究发现6MWT为冠心病心衰气虚血瘀证严重程度的的独立影响因素，但结果受限于患者年龄、运动系统功能等因素。KCCQ量表包括23个项目，涉及患者躯体受限、自我评价、临床症状、疾病认知、社会功能障碍以及心理情况等6个领域，2006年美国美国食品药品监督管理局（FDA）采纳KCCQ作为评价新药和医疗器械疗效的指标，胡丹丽［15］发现急性期心衰患者KCCQ得分与出院后1年内的全因死亡率、心血管死亡或心衰住院呈线性负相关，将KCCQ在长期临床风险分层中的应用从慢性心衰扩展到急性心衰。本研究综合NYHA分级、6MWT、KCCQ评分3项分析，结果显示在目前标准化治疗基础上联用麝香保心丸，可更快速改善患者的主观症状；联用达格列净片，患者在住院治疗后期有更好的临床表现；同时联用麝香保心丸及达格列净片，则可作用相互协同，多机制作用下全程改善临床预后。从中医学角度评估各组疗效，结果提示达格列净片和麝香保心丸可不同程度改善患者预后，联合使用时优势明显，总有效率、加重率较对照组均有明显差异。根据《心力衰竭生物标志物中国专家共识》［12］推荐，本研究选取经典心衰标志物NT-proBNP及新型心衰标志物sST2作为客观依据，结果提示在目前《心衰指南》标准化治疗基础上联合达格列净片可显著降低患者NT-proBNP、sST2。专家共识进一步指出，心肌组织损伤通常可引起自身炎症反应，炎症反应能参与组织修复过程，但长期的慢性炎症反应则可导致心肌纤维化并促进心衰的进展。本试验比较各组IL-6、Hs-CRP发现，在目前《心衰指南》标准化治疗基础上联合麝香保心丸，可显著降低患者炎症反应，与申文宇等［16］的结论相似，可能因麝香保心丸中人参提取物、人工麝香具有一定抗炎作用；联合达格列净片体现出一定的抗炎作用，其机制可能与减少心外膜脂肪组织的聚集和炎症，促进酮体生成进而激活抗炎、抗氧化作用，减少NOD样受体热蛋白结构域3（NLRP3）炎性小体活化，降低巨噬细胞中白细胞介素-1β水平等相关［17-18］。对比4组临床结局指标，结果提示观察组的院内死亡率、30 d再住院率较对照组减少，同时在研究期间未发现显著不良反应。综上所述，作为SGLT2i代表药物的达格列净片和益气活血方剂麝香保心丸，已在多项研究中体现出对心衰的作用［17-28］，但多以慢性心衰的患者作为研究对象，本研究则将其临床应用进一步探索至急性心衰。通过对比气虚血瘀型HFrEF急性发作期四组患者的症状及活动能力评估、中医证候评分、生化指标及心衰的结局指标，结果提示在《心衰指南》标准化治疗基础上联合麝香保心丸可短期内更快改善患者主观症状，全程显著改善中医证候评分，改善患者炎性反应指标，减少院内死亡率及30 d再住院率；联合达格列净片则可在急性发作治疗后期表现出更有优势的NYHA分级、KCCQ评分、NT-proBNP、sST2等指标改善情况，明显缩短患者住院时间并减少院内死亡率、30 d再住院率等不良预后。而同时联合麝香保心丸及达格列净片，则可从不同维度均表现出治疗优势，提示合理的中西医联合治疗将更进一步改善患者预后，延长生存寿命，提高生活质量，为临床更好的治疗气虚血瘀型HFrEF急性发作期患者提供依据。但本实验从中医、西医角度得到的结果不甚统一，麝香保心丸组有更好的中医证候评分优势，达格列净片在西医检验指标上有更好的表现，可能与中西医治疗的观测靶点不同有关。同时患者6MWT等指标改善情况不甚明显，可能与入选患者平均年龄大、心功能基础情况较差、运动系统功能同步下降等因素相关。上述结论不统一亦可能与样本量有限相关，为进一步验证本试验结论，后续研究可选取更大样本、更多中心、更多时间节点的试验数据加以评价。