动脉粥样硬化（AS）是以内皮细胞损伤、脂质代谢障碍和炎性细胞浸润等动脉管壁增厚或功能退变的疾病，也是导致各类心血管疾病发生的病理基础，是心血管方面常见的疾病之一［1］。炎症是AS发生发展过程中生理和病理变化的共同基础［2］。目前，据统计报告显示，目前国内的心血管类疾病患病率和死亡率仍在处于上升阶段，约有3.30亿的病患人数，其中包括1 300万脑卒中、1 139万冠心病和4 530万下肢动脉疾病等病患，心血管类疾病的死亡在城乡居民总死亡原因排在首位，占疾病死因构成比的43%以上［3］。近年来，中医药在防治AS上取得了一定成效，发现了许多中药可以抗AS，尤其是活血化瘀中药，可作用于人体的多个靶点，可能在不同环节上影响AS发生和发展。核转录因子-κB（NF-κB）是一种核转录因子，与AS发病关系密切，研究表明当其被激活后可促进与AS有关的多种炎症因子的基因转录，从而导致炎症反应的发生，诱发AS发病或是加重病情。中药防治AS的临床上已经受到广泛使用，而中药活性成分对调控NF-κB信号通路减轻AS炎症等成为众多研究热点之一，也有诸多的研究报道。本文就中药单体调控NF-κB防治AS的研究情况进行综述。1 NF-κB信号通路与AS的关系1.1　NF-κB信号通路NF-κB被发现是一种与免疫球蛋白κ位点结合的B细胞核因子［4］，是一个保守的诱导型转录因子家族，在调节免疫反应、细胞稳态和衰老中起着关键作用。在脊椎动物和果蝇中，NF-κB家族由NF-κB蛋白和Rel蛋白两个亚家族组成二聚体；NF-κB蛋白［脊椎动物p100（NF-κB2）和p105（NF-κB1）以及果蝇Relish组成］和Rel蛋白［RelA（p65）、RelB、c-Rel、Drosophila Dif和Dorsal］亚家族，p105和p100能分别被进一步加工成分别为p50和p52［5］。在细胞静息状态时，NF-κB二聚体与IκB蛋白抑制剂家族（如IκBα、IκBβ和IκBγ等）相互作用停留于细胞质中。在受到刺激信号后，NF-κB被分解进入细胞核并引发其转录，这个调控转录过程常被分为经典和非经典途径2种［6］。经典途径是指的NK-κB信号通路受到细胞因子、细菌病原体、毒性、营养剥夺、缺氧和损伤等特定刺激时，导致IκB激酶（IKK）激活，其中IKK由IKKα（IKK1）、IKKβ（IKK2）和NF-κB必需调节剂（NEMO，也称为IKKγ）组成；激活后的IKK复合物使IκB蛋白磷酸化，使NF-κB二聚体（通常是p50-p65）在细胞质中游离并进入细胞核，在细胞核内调控基因的表达，包括细胞增殖、炎症和凋亡等过程，此过程中NF-κB二聚体主要由p65、p50和c-Rel亚基组成［7］。非经典NK-κB信号途径，受体受到刺激后导致NF-κB诱导激酶（NIK）的激活，该激酶进一步磷酸化并激活IKK1，在IKK1激活后使p52的前体p100被磷酸化并加工成p52，p52被释放后与RelB结合成二聚体后转移到细胞核，调控基因的表达［8］。1.2　NF-κB信号通路与AS病变机制的关系在AS的病变过程中，NF-κB通路是其中的关键信号通路之一，NF-κB激活后可介导各种基因的转录，不仅释放炎性细胞因子，还能调节细胞增殖、细胞凋亡、形态发生和分化［9］。内皮细胞是在动脉血管中易发病变部位之一，在炎症因子、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和晚期糖基化终产物（AGEs）及干扰因子等刺激下，内皮细胞炎症机制被激活。NF-κB通过介导内皮细胞内相关调控基因，分泌黏附分子、趋化因子和凝血因子，促进单核细胞和各种类型的T淋巴细胞的选择性聚集，导致在血管壁内产生的细胞因子、生长因子和活性氧（ROS）的分泌环境，使炎症持续存在并产生AS病变发生［10］。NF-κB几乎参与了AS的每个阶段，不仅上调黏附分子的表达，使血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和内皮细胞白细胞黏附分子-1（ELAM-1）等这些黏附分子黏附于细胞内皮并向内膜迁移［11］，同时上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，促进细胞外基质的降解，形成不稳定斑块等作用于AS发病机制的多个环节，包括炎症反应、氧化应激、内皮细胞损伤及凋亡、平滑肌增殖迁移等病理生理过程，参与AS的发生发展过程［12-13］。胆固醇是动物细胞膜成分之一，通常在细胞内水平较低，但当血管内皮细胞受损时，增加了其对低密度脂蛋白（LDL）等脂蛋白的通透性，在炎性因子刺激下导致血管细胞内胆固醇水平的大量蓄积、泡沫细胞形成、血管平滑肌细胞（VSMCs）迁移增生等，可诱发形成AS疾病，而调节胆固醇的流出，可抑制AS的发生发展，而B类1型清道夫受体（SR-B1）、肝X受体（LXR）、ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和ATP结合盒转运体G1（ABCG1）等均为胆固醇流出的相关转运蛋白［14］。C型尼曼-匹克蛋白2（NPC2）也是一种溶酶体腔蛋白，能介导胆固醇从溶酶体流出，NF-κB通路非经典途径能促进NPC2表达并调节细胞内胆固醇运输［15］。Toll样受体（TLRs）家族是种内源性免疫受体家族，依在细胞内的定位等不同被命名为TLR2、TLR3、TLR4和TLR6等。该受体家族主要有胞内区［Toll/IL-1受体（TIR）结构域］、跨膜区和胞外区［富亮氨酸重复序列（LRR）结构域］3个功能区；TIR结构域内有髓样分化因子88（MyD88）等接头蛋白，在受到内外界刺激后，可诱发非感染性炎症反应，TLRs可激活NF-κB，NF-κB调控相关炎性细胞因子基因的表达［16］，TLRs的受体及其配体也常在相关AS发展血管细胞中被发现，促AS的作用［17］。2 中药单体2.1　黄酮类化合物黄酮类化合物广泛分布于自然界的动植物中，可被用作治疗各种疾病，如癌症、心血管疾病以及延缓衰老。中药黄芩具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理作用，汉黄芩素（Wogonin）和黄芩苷（Baicalin）是黄芩的黄酮类活性成分，汉黄芩素通过抑制NF-κB信号通路的活化，减少AS小鼠斑块面积和动脉巨噬细胞炎性浸润［18］。黄芩苷可降低NF-κB p65表达，降低小鼠血清中总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高，抑制主动脉内膜厚度与AS斑块面积增加［19］。白细胞分化抗原36（CD36）是SR-B1家族成员的之一，荭草苷（Orientin）能降低NF-κB、CD36的表达，抑制ROS生成，增加内皮一氧化氮合成酶（eNOS）表达，抑制细胞脂滴的形成［20］。白杨素（Chrysin）是在木蝴蝶等植物中黄酮类成分，能抑制NF-κB信号通路的激活，可抑制细胞的黏附和内皮细胞炎症反应［21］。血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）是ox-LDL的受体，抑制LOX-1基因可降低NF-κB活化和炎症和缺氧途径［22］，芹菜素（Apigenin）能通过LOX-1抑制NF-κB p65蛋白表达降低，改善AS大鼠主动脉病理病变［23］。在川橘、枳壳、金银花、落花生等药食两用植物中也发现了抗AS的黄酮类成分，比如木犀草素（Luteolin）、川陈皮素（Nobiletin）、柚皮苷（Naringin）和橙皮苷（Hesperidin）。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），有细胞外信号调节激酶（ERK）、p38 MAPK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和ERK5为4个亚族，能与NF-κB相互激活，介导炎症基因的表达，促进AS的发展。木犀草素通过抑制MAPK和NF-κB通路蛋白表达，抑制微血管内皮细胞（MEC）血管内皮细胞黏附分子-1的分泌［24］。川陈皮素可抑制MAPK/ERK的活性，降低NF-κB p65磷酸化，增强血清中过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抑制动脉血管炎症和氧化损伤［25］。橙皮苷可下调NF-κB表达，降低小鼠血脂水平，抑制动脉斑块面积的增加和LOX-1蛋白表达，降低斑块中的炎性细胞和纤维成分［26］。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和Bcl-xL是抗凋亡类的蛋白，柚皮苷抑制JNK、ERK、NF-κB和p38 MAPK的磷酸化水平，上调Bcl-2和Bcl-xL蛋白的表达，抑制炎症和细胞凋亡，保护内皮细胞免受损伤［27］。葛根素（Puerarin）、染料木素（Genistein）和鹰嘴豆素A（Biochanin A）是异黄酮类（Isoflavone）的成分，异黄酮是常被发现存在于在豆科植物中类黄酮类成分。VSMCs具有多种不同的细胞表型，包括纤维帽细胞外基质生成细胞、巨噬细胞样细胞、泡沫细胞、间充质干细胞样细胞和成骨细胞，是AS各个阶段斑块细胞和细胞外基质的主要来源，VSMCs的表型转化、迁移、增殖和凋亡在AS发生发展的全过程中起着重要作用；VSMCs过度迁移是病理性内膜增厚即可诱导AS，VSMCs从血管中膜增殖和浸润到内膜是AS病变中的关键步骤［28］，葛根素能减轻脂多糖（LPS）对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的损伤，降低NF-κB p65核转位［29］，下调p38 MAPK蛋白表达，抑制诱导的VSMCs增殖［30］。蛋白激酶B（Akt）由Akt1、Akt2和Akt3组成，在细胞代谢、生长和分裂和血管生成等发挥作用。研究发现Akt1的缺失会导致严重的闭塞性冠状动脉和AS疾病，而染料木素通过下调Akt/NF-κB的蛋白表达，降低小鼠血脂水平，抑制颈动脉结构斑块形成，减少颈动脉壁脂滴含量［31］。鹰嘴豆素A通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）并抑制NF-κB信号通路，促进ABCA1和ABCG1的表达，增加胆固醇的向外流出，减少细胞内胆固醇含量，抑制促炎细胞因子的活化［32-33］。黄酮醇和二氢黄酮醇对各种血管内皮细胞的损伤具有保护作用，山柰酚（Kaempferol）和槲皮素（Quercetin）是中药槐米主要成分之一，山柰酚通过调控TLR4/NF-κB信号通路失活，恢复血管形态和脂质水平，抑制内皮细胞的炎症和凋亡［34-35］。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）是种丝氨酸蛋白酶，PCSK9上调TLR4表达使NF-κB活化，PCSK9降解LOX-1［36］。槲皮素通过减弱TLR2/TLR4信号通路，抑制NF-κB p65的核移位，降低血脂和促炎因子水平，升高白细胞介素-10（IL-10）水平，使AS小鼠的主动脉和肝脏中C反应蛋白（CRP）、PCSK9和CD36表达的降低，提高LXRα和ABCA1表达［37-38］。异鼠李素可减少HUVECs的细胞凋亡，下调激活蛋白-1（AP-1）、E-选择素（E-selectin）和NF-κB表达，增加eNOS的表达［39］。金丝桃苷（Hyperoside）可降低TLR4/MyD88表达，阻断NF-κB p65向细胞核的易位，减少促炎细胞因子以及内皮黏附细胞因子的分泌［40］。二氢杨梅素（Dihydromyricetin）能抑制NF-κB p65、IκBα、JNK和p38 MAPK的磷酸化，保护内皮细胞和抑制炎症反应［41］。桑黄酮G（Kuwanon G）和矢车菊素-3-O-葡萄糖苷（Cyanidin-3-O-glucoside）分别是来源桑叶中黄酮类和黄酮醇类成分，桑黄酮G抑制NF-κB活化，调节LXRα、ABCA1、ABCG1通路，降低巨噬细胞的细胞内脂质积累和炎症细胞因子［42］。矢车菊素-3-O-葡萄糖苷抑制IκBα的降解，下调NF-κB p65和降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，减轻血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的血管内皮细胞炎症［43］。2.2　酚类化合物酚类是环类化合物上有羟基的一类化合物的统称，在高等植物中多有发现，具有抗氧化、抗AS、抗肿瘤及抗骨质疏松等的活性作用，本部分主要介绍除黄酮类、类黄酮和酚酸类外的其他酚类成分。具有抗AS活性的一元酚类有丹皮酚（Paeonol）、姜烯酚（Shogaol）、6-姜酚（6-Gingerol）、芝麻酚（Sesamol）等。内皮小凹蛋白-1（caveolin-1）通过表达一氧化氮（NO）产生、血管炎症、细胞外基质重塑等在AS中发挥作用；丹皮酚通过上调主动脉血管caveolin-1的表达，抑制NF-κB通路的激活，减轻AS模型大鼠血管内皮炎症反应［44］。动脉血管壁的VSMCs从中膜迁移到内膜并增殖使动脉血管内膜增厚可引发AS，而姜烯酚下调TLR4表达和下游NF-κB的表达，可抑制VSMCs的迁移增殖［45］。6-姜酚能增强磷酸化腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子-6（Sirt-6）的表达，下调NF-κB p65表达，减轻AS小鼠动脉损伤，降低小鼠血脂和炎性细胞因子水平，调节炎症性代谢性疾病［46-47］。芝麻酚能抑制了H2O2诱导HUVECs氧化损伤细胞的IKKα、p53等的表达；也能降低肾损伤AS小鼠的肾脏、血浆和颈动脉中的丙二醛（MDA）水平，抑制了AS小鼠颈动脉壁的增厚和斑块的形成［48］。和厚朴酚（Honokiol）和姜黄素（Curcumin）是双酚类成分，和厚朴酚通过抑制iNOS、NF-κB的激活，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）的表达，防止颈动脉AS斑块的形成［49］。姜黄素能抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少巨噬细胞在AS斑块中的浸润，降低炎性因子水平［50］。在多元酚类成分中，白藜芦醇（Resveratrol）能抑制NF-κB/MAPK信号通路磷酸化，发挥抗炎减轻AS家兔动脉斑块的作用［51］，降低了AS小鼠主动脉中TLR4的表达、血浆中MMP-9的水平，改善动脉血管结构功能［52］。虎杖苷（Polydatin）通过下调NF-κB和前B细胞克隆增强因子（PBEF）表达，降低AS小鼠血脂，减少AS病变，抑制巨噬细胞对胆固醇的摄取［53］。红景天苷（Salidroside）通过激活AMPK磷酸化和抑制NF-κB p65和NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活，来减轻糖基化终产物诱导的HUVECs内皮细胞炎症和氧化应激［54］。燕麦蒽酰胺C（Avenanthramide C）是一种多酚类化合物，能通过MAPK/NF-κB信号通路降低TNF-α诱导的人动脉平滑肌细胞（HASMC）中MMP-9的表达，抑制了HASMC的细胞迁移和增殖［55］。2.3　生物碱类化合物生物碱是一类含氮的碱性有机化合物，在植物界中常因同一植物体内生物碱的合成途径相似，使很多植物中多种生物碱常是共存的。紫堇灵（Corynoline）能抑制LPS诱导HUVECs损伤模型中的NF-κB活化，上调核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素氧化酶-1（HO-1）的表达，抑制VCAM-1、ICAM-1和TNF-α等的表达［56］。吴茱萸次碱（Rutaecarpine）通过NF-κB信号通路，并增加VSMC中的细胞内Ca2+浓度，降低缝隙连接蛋白43（Cx43）的过表达，改善ox-LDL诱导的VSMCs功能障碍［57］。川芎嗪（Ligustrazine）可抑制脑微血管内皮细胞（BMECs）上p38 MAPK/NF-κB的活化，抑制血小板对氧糖剥夺/复氧（OGD/r）诱导的BMECs损伤细胞的黏附，减轻BMECs上炎性细胞因子和黏附分子的表达，保护OGD/r损伤的BMECs［58］。异喹啉类生物碱是其较大分类之一，有抗炎、抗菌和镇痛等活性［59］，小檗碱（Berberine）和黄连碱（Coptisine）黄连活性成分之一，小檗碱能抑制MAPKs和NF-κB信号通路的活化，减小AS小鼠斑块面积，抑制小鼠血清中促炎性因子表达，减少肝脏中总胆固醇等的聚积［60］。黄连碱能通过抑制NF-κB和MAPK通路的激活，降低主动脉和肝组织NF-κB p65、VCAM-1、ICAM-1、p38 MAPK、JNK1/2表达，减小AS斑块面积［61］。青藤碱（Sinomenine）和甲基莲心碱（Neferine）属于异喹啉类生物碱，其中青藤碱能降低TLR4、NF-κB蛋白表达，升高IκBα蛋白表达，改善家兔主动脉炎症浸润、管腔狭窄，使平滑肌细胞排列较整齐［62］。甲基莲心碱通过抑制NF-κB激活，减轻内皮细胞的IL-1β、ICAM-1、VCAM-1的mRNA和蛋白表达［63］。2.4　有机酸类化合物丹参素（Salvianic acid A）可抑制TLR4/NF-κB信号通路，调节血脂水平，抑制氧化应激、炎症和改善内皮功能障碍［64］。丹酚酸B（Salvianolic acid B）可抑制内皮细胞和周细胞JNK、NF-κB等表达，保护内皮细胞免受氧化应激损伤和细胞凋亡，减轻小鼠的主动脉AS斑块，降低血清中炎症相关因子，改善AS病变程度［65］。阿魏酸钠（Sodium ferulic）通过抑制内皮细胞TLR4及下游通路NF-κB的激活，降低LOX-1、VCAM-1和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等的表达来抑制炎症反应和减缓AS的病理进程［66］。熊果酸（Ursolic acid）和山楂酸（Maslinic acid）均为三萜酸类，熊果酸能抑制TLR4/MyD88信号通路，减少了活性氧的产生，抑制NF-κB的活化，降低主动脉中LOX-1的表达，减少AS小鼠斑块的形成［67］。山楂酸能干预Nrf2表达，抑制VCAM-1、MCP-1、A型清道夫受体（SR-A）、NF-κB表达，来减少泡沫细胞的形成，发挥抗炎作用［68］。银杏酸（Ginkgolic Acid）通过调控NF-κB信号通路，能增强ox-LDL处理的人微血管内皮细胞（HMEC-1）和人外周血单核细胞活力，下调TNF-α、IL-6、VCAM-1表达，减轻ox-LDL诱导的人外周血单个核细胞炎症反应［69］。2.5　萜类化合物环烯醚萜类是多指具有半缩醛及环戊烷环结构的化合物，在中药中也有较广的分布，梓醇（Catalpol）、栀子苷（Geniposide）和马钱子苷（Loganin）都是环烯醚萜类。梓醇（Catalpol）是中药熟地黄的成分之一，通过激活AMPK并抑制NF-κB通路，抑制IκB降解、NF-κB p65磷酸化以及抑制NF-κB脱乙酰化来降低TNF-α诱导的黏附分子表达［70］，还可以抑制NF-κB转录激活，下调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（Nox4）、ICAM-1、VCAM-1和MCP-1的过度表达，提高了Bcl-2表达，降低了胱天蛋白酶-3（Caspase-3）、胱天蛋白酶-9（Caspase-9）蛋白的表达，对同型半胱氨酸（HCY）诱导的人主动脉内皮细胞（HAECs）损伤的具有保护作用［71］。栀子苷通过阻断p38 MAPK、ERK、JNK和NF-κB p65的磷酸化，降低CD36和促炎细胞因子的表达，抑制巨噬细胞向泡沫细胞形成的转化［72］。马钱子苷可降低细胞炎症因子水平，抑制脂肪细胞的IκBα和p65磷酸化作用，抑制肝脏脂滴的生成［73］。单萜类是指有2个异戊二烯单位构成的化合物，多是挥发性的成分，芍药苷（Paeoniflorin）下调TLR4和MyD88的表达，抑制IκBα和NF-κB p65的磷酸化，降低炎症因子和血脂水平，能改善大鼠主动脉的病变［74］，抑制S期细胞周期和泡沫细胞的形成［74-75］。斑蝥素（Cantharidin）抑制NF-κB p65表达，升高IκB-α表达，抑制VSMCs增殖迁移［76］。倍半萜类是指有3个异戊二烯结构的15个碳原子构成萜类，是目前在萜类成分被发现最多的一类，β-榄香烯（β-Elemene）、银杏内酯A（Ginkgolide A）、白术内酯Ⅰ（Atractylenolide Ⅰ）、山莴苣苦素（Lactucopicrin）和青蒿素（Artemisinin）都被发现具有抗AS的活性。β-榄香烯能保护内皮细胞损伤，抑制NF-κB依赖性表达来抑制单核细胞黏附和迁移，减少ROS的产生并阻止HUVECs中MAPK信号通路的激活［77］。银杏内酯A能通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）途径抑制TLR4信号传导，减弱HCAECs的炎症因子释放和抑制NF-κB激活［78］。白术内酯Ⅰ可抑制MAPK p38和NF-κB激活，浓度依赖性地抑制ox-LDL诱导的VSMCs增殖和迁移，并减少促炎因子的产生和巨噬细胞中泡沫细胞的形成［79］。山莴苣苦素可减弱NF-κB活化，减少AS小鼠的斑块面积，抑制斑块巨噬细胞积聚，并减轻斑块和血清炎症［80］。青蒿素上调AMPK激活，下调NF-κB磷酸化和NLRP3炎性小体表达，抑制主动脉内膜中的泡沫细胞形成、增生和纤维化，改善AS病变［81］。二萜类是指有4个异戊二烯单位的构成的化合物，如中药丹参成分丹参酮ⅡA（TanshinoneⅡA）、二氢丹参酮Ⅰ（DihydrotanshinoneⅠ）和隐丹参酮（Cryptotanshinone）都是二萜类化合物，丹参酮ⅡA既能抑制TLR4/NF-κB信号通路来抑制LPS诱导的大鼠VSMC的炎症［82］，也抑制ox-LDL诱导的NLRP3炎症小体激活［83］。二氢丹参酮Ⅰ可抑制NF-κB通路，减弱AS小鼠斑块的形成，减少氧化应激反应和降低血脂水平，抑制AS小鼠主动脉中LOX-1、NOX4等的表达［84］。隐丹参酮可抑制NF-κB p65蛋白的核转运［85］。穿心莲内酯（Andrographolide）通过阻断NF-κB核转位，减少ox-LDL诱导的巨噬细胞中ROS的生成，抑制泡沫细胞形成和CD36表达，改善AS小鼠的主动脉斑块病变，并降低了主动脉MCP-1、IL-6的表达［86］。甘遂萜酯A（Kansuinine A）抑制IKKβ、NF-κB、Caspase-3的表达，减轻AS小鼠主动脉弓的病变，抑制H2O2诱导的HAECs细胞凋亡和ROS生成［87］。蓝萼甲素（Glaucocalyxin A）通过抑制p38 MAPK磷酸化和NF-κB活化，来减轻H2O2诱导人冠状动脉平滑肌细胞（HCASMC）氧化应激和炎症［88］。沉默信息调节因子7（SIRT7）是类去乙酰化蛋白，定位于核仁，参与rRNA和蛋白质合成、细胞应激等生物学过程，雷公藤红素（Tripterin）是三萜类化合物，能抑制Sirt7/NF-κB信号通路激活，减轻炎症、氧化应激损伤，抑制AS斑块形成发展［89］。2.6　皂苷类化合物黄芪甲苷Ⅳ（Astragaloside Ⅳ）降低颈动脉的脂质面积，减少巨噬细胞胞浆脂滴积聚，上调eNOS蛋白表达［90］，降低JNK、TNF-α、NF-κB mRNA及蛋白表达水平，提高周细胞的趋化能力，缓解周细胞的凋亡［91］。人参皂苷Rg1（Ginsenoside Rg1）通过抑制NF-κB信号通路异常活化抑制巨噬细胞向促炎型巨噬细胞转化，抑制AS小鼠病变的作用［92］。薯蓣皂苷（Dioscin）在体内实验中抑制主动脉组织中LOX-1和NF-κB的表达，能降低AS模型大鼠的血脂和炎症水平［93］，体外实验中降低TNF-α刺激的HUVECs的VCAM-1、ICAM-1、NF-κB信号通路来抑制炎症［94］。薯蓣皂苷元（Diosgenin）能抑制NK-κB活化、IκB激酶激活、IκBα降解和NF-κB的核易位，降低ROS、p38 MAPK、ERK、JNK和Akt的磷酸化，抑制细胞黏附能力［95］。2.7　苯丙素类化合物在中药中存在很多苯丙素类化合物有抗AS的活性，其中滨蒿内酯（Scoparone）和橙皮油素（Auraptene）是香豆素，2-甲氧基肉桂醛（2-Methoxycinnamaldehyde）和肉桂醛（Cinnamaldehyde）是苯丙醇类，而芝麻素（Sesamin）和五味子乙素（Schisandrin B）是木脂素类。滨蒿内酯能下调TLR4、NF-κB p65的蛋白表达水平，减轻主动脉的病理变化［96］。橙皮油素减弱了NF-κB的活化，抑制了IκBα磷酸化，明显抑制血小板聚集，延长了小鼠血小板栓塞的闭塞时间［97］。蛋白激酶Cα（PKCα）被激活后可促进炎症因子的释放。芝麻素通过调控PKCα/NF-κB信号途径，降低AS性心脏病大鼠的血脂水平和血管舒张，有效抑制冠心病大鼠的心肌细胞凋亡［98］。五味子乙素抑制NF-κB表达，增加Nrf2和HO-1的表达［99］，调节Noxa/Hsp27/NF-κB信号通路改善高糖诱导的血管内皮细胞损伤［100］。2-甲氧基肉桂醛抑制IκBα的降解，抑制血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的HASMCs迁移［101］。肉桂醛抑制IκBα磷酸化水平［102］，抑制了VSMCs增殖迁移和炎性细胞因子的产生，使细胞周期停滞在S期，抑制泡沫细胞的形成，抑制p38 MAPK、JNK和NF-κB p65的磷酸化并增加HO-1的活性［103］。2.8　其他类化合物大黄素（Emodin）是存在于大黄、虎杖和决明子等中药中的蒽醌类化合物，能阻断TLR/MyD88/NF-κB信号传导通路中相关信号分子的激活［104］，减少主动脉病灶范围，减少斑块内脂质和巨噬细胞的含量。紫檀茋（Pterostilbene）是来自豆科植物紫檀活性成分，可通过降低TLR5表达抑制NF-κB信号通路的磷酸化水平，下调炎症细胞因子［105］，通过Nrf2介导的TLR4/MyD88/NF-κB通路，减少髂动脉内皮损伤、巨噬细胞浸润和血管动脉壁的凋亡［106］。藁本内酯（Ligustilide）是来源当归、川芎和藁本等中药中一种苯酞类成分，可抑制TNF-α增加的ROS产生并激活NF-κB信号通路，抑制VSMCs迁移并下调迁移相关蛋白MMP-2、p-JNK和JNK等的表达［107-108］。大蒜素（Allicin）和萝卜硫素（Sulforaphane）是一类含硫的有机化合物。大蒜素能降低颈动脉组织TLR4/MyD88/NF-κB表达，降低大鼠血清中大鼠血清MCP-1、CRP、PGE2等炎性因子［109］。萝卜硫素降低家兔主动脉组织中NF-κB的表达［110］。趋化因子2（CCL2）是趋化因子MCP-1的别称，姜烯酮A（Gingerenone A）通过抑制了IκB激酶和NF-κB磷酸化，抑制TNF-α和LPS诱导HUVECs的黏附作用及VCAM-1和CCL2的表达［111］。基于NF-κB通路的抗AS中药单体成分见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.202201004.T001表 1基于NF-κB通路的抗AS中药单体成分Table 1Anti-AS Chinese medicine monomer components based on NF-κB pathway分类中药单体实验对象剂量（浓度）作用效果检测指标参考文献上调下调黄酮类汉黄芩素小鼠10、20 mg·kg-1减少斑块面积和细胞浸润-IL-6、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB［18］黄酮类黄芩苷小鼠50、75、100 mg·kg-1减少主动脉内膜厚度与斑块面积eNOSNF-κB p65、VCAM-1［19］黄酮类荭草苷巨噬细胞10、20、40、60、80 μmol·L-1改善炎症和氧化应激，抑制脂滴形成eNOSNF-κB、CD36、ROS［20］黄酮类白杨素HUVECs10、30 μmol·L-1抑制单核细胞对内皮细胞的黏附-NF-κB、IL-1β、ICAM-1、VCAM-1［21］黄酮类芹菜素大鼠20、40、80 mg·kg-1芹菜素能改善AS大鼠主动脉病理病变，调节大鼠血脂水平-LOX-1、NF-κB［23］黄酮类木犀草素MEC10 μmol·L-1阻止内皮细胞黏附-p38 MAPK、NF-κB p65［24］黄酮类川陈皮素大鼠100、200、400 mg·kg-1抑制主动脉血管炎症和氧化损伤SOD、CATiNOS、MCP-1、ERK、p38 MAPK、NF-κB p65、p-NF-κB p65［25］黄酮类橙皮苷小鼠100 mg·kg-1降低斑块炎性细胞及纤维成分产生，减少斑块面积-NF-κB、LOX-1、MCP-1［26］黄酮类柚皮苷HUVECs0.2、0.4、0.6 mg·L-1提高细胞的存活率，减少细胞凋亡Bcl-2、Bcl-xlNF-κB、JNK、ERK、p38 MAPK［27］异黄酮类葛根素VSMCs10、20 mg·kg-1抑制VSMCs增殖NO、SODp-p38 MAPK、VCAM-1、MDA、NF-κB［29］异黄酮类染料木素小鼠5、20 mg·kg-1抑制斑块形成，减少脂滴含量-Akt、NF-κB、VCAM-1［31］异黄酮类鹰嘴豆素AHUVECs10、20、40 µmol·L-1减轻细胞的炎症反应PPARγNF-κB、TNF-α、IL-8、VCAM-1、ICAM-1［32］黄酮醇类山柰酚HAECs20、40、80 μmol·L-1提高细胞的存活率-TLR4、NF-κB p65、p-IκBα［34］黄酮醇类槲皮素HUVEC25 μmol·L-1抑制ox-LDL诱导的内皮细胞白细胞黏附-NF-κB p65、NOS、CRP［37］黄酮醇类异鼠李素HUVECs200 μg·L-1减少了细胞凋亡eNOSICAM-1、E-selectin、VCAM-1、AP-1、NF-κB［39］黄酮醇苷金丝桃苷HUVECs10、20、50 μmol·L-1减轻内皮细胞的炎症损伤-E-selectin、TLR4、MyD88、p-NF-κB p65［40］黄酮醇类二氢杨梅素巨噬细胞37.5、75、150、300 μmol·L-1提高细胞的活力-iNOS、TNF-α、NF-κB p65、JNK、p38 MAPK［41］黄酮类桑黄酮G小鼠5 mg·kg-1减少斑块面积和斑块中巨噬细胞含量-TNF-α、IL-1β、NF-κB［42］黄酮醇苷矢车菊素-3-O-葡萄糖苷HUVECs20、40 μmol·L-1提高细胞的活力HO-1、Nrf2NF-κB p65、E-selectin、VCAM-1、iNOS［43］酚类丹皮酚HUVECs25、50、100 mg·L-1减轻血管内皮炎症反应-NF-κB p65、TNF-α、IL-6、VCAM-1［44］酚类姜烯酚VSMC5、10、15、20 μmol·L-1抑制PDGF诱导的VSMC迁移与增殖-TLR4、NF-κB［45］酚类6-姜酚大鼠200 mg·kg-1抑制炎症，调节代谢紊乱AMPK-α1、Sirt-6NF-κB p65、FFAs、TNF-α［46］酚类芝麻酚小鼠25、50 mg·kg-1减轻小鼠颈动脉AS病变-p-IKKα、p53、CC3、ROS［48］酚类和厚朴酚小鼠10、20 mg·kg-1减轻AS斑块病变SOD、NOROS、iNOS、NF-κB［49］酚类姜黄素小鼠-减少AS病变程度-TNF-α、VCAM-1、ICAM-1、NF-κB［50］酚类白藜芦醇HUVECs1、10、100 μmol·L-1抑制炎症反应Sirt1MMP-3、MMP-9、NF-κB p65［52］酚类虎杖苷巨噬细胞50、100、200 mg·L-1降低细胞胆固醇含量和活力-PBEF、NF-κB［53］酚类红景天苷HUVECs10、50、100 μmol·L-1减轻内皮细胞炎症和氧化应激AMPK、SOD、CATTNF-α、IL-1β、IL-6、VCAM-1、NF-κB［54］酚类燕麦蒽酰胺CHASMCs100 μmol·L-1抑制细胞的迁移-IL-6、NF-κB、MMP-9［55］苯菲啶类生物碱紫堇灵HUVECs1、2、4 μmol·L-1提高细胞的活力Nrf2、HO-1VCAM-1、ICAM-1、NF-κB［56］吲哚喹唑啉生物碱类吴茱萸次碱HUVECs1、3、10 µmol·L-1抑制内皮细胞过度增殖迁移Ca2+Cx43、NF-κB p65［57］吡嗪类生物碱川芎嗪BMECs1、10、10 nmol·L-1抑制血小板的黏附，减轻炎症-p38 MAPK、NF-κB［58］异喹啉类生物碱小檗碱小鼠50、150 mg·kg-1降低主动脉全长中的斑块面积，减少胆固醇聚积ABCA1、SR-BIp38 MAPK、ERK、JNK、NF-κB p65［60］异喹啉生物碱黄连碱小鼠150 mg·kg-1降低AS斑块面积-NF-κB p65、VCAM-1、ICAM-1［61］异喹啉类生物碱青藤碱新西兰兔40 mg·kg-1改善主动脉病理损伤IκBαTLR4、NF-κB［62］异喹啉类生物碱甲基莲心碱HUVEC3、10、30 μmol·L-1抑制内皮细胞炎症-NF-κB p65、ICAM-1、VCAM-1［63］有机酸类丹参素大鼠3、10 mg·kg-1降低主动脉脂质沉积Nrf2，HO-1TLR4、NF-κB［64］有机酸类丹酚酸B小鼠30 mg·kg-1减少AS病变的面积-NF-κB、IL-6、IL-1β、TNF-α［65］有机酸类阿魏酸钠HUVECs20、40、80 μmol·L-1促进细胞的增殖，提高细胞存活率-TLR4、NF-κB、LOX-1、VCAM-1［66］三萜酸熊果酸小鼠100 mg·kg-1减轻AS斑块的形成-TLR4、NF-κB、LOX-1、ROS［67］三萜酸山楂酸HUVECs5、10 μmol·L-1减少泡沫细胞的形成-VCAM-1、MCP-1、SR-A、NF-κB［68］有机酸类银杏酸HMEC-12.5、5、10、20 μmol·L-1增强ox-LDL处理的细胞活力Caspase-3、LOX、NOVCAM-1、NF-κB、NF-κB p65［69］环烯醚萜苷梓醇HAECs20 mg·kg-1减轻炎症抑制内皮细胞损伤GSHNF-κB、Nox4、ICAM-1、VCAM-1［71］环烯醚萜苷栀子苷BMDMs0.1、1、10、100 μmol·L-1抑制巨噬细胞泡沫细胞形成-p38 MAPK、ERK、JNK、NF-κB p65、CD36［72］环烯醚萜苷马钱子苷小鼠前脂肪细胞32、64、128 μmol·L-1抑制炎症因子表达-IκBα、NF-κB p65、TNF-α、IL-6、MCP-1［73］单萜芍药苷大鼠10、20 mg·kg-1调节血脂水平，改善AS病变-TLR4、MyD88、IκBα、NF-κB p65［74］单萜类斑蝥素VSMCs5、10 μmol·L-1抑制细胞增殖迁移IκBαTNF-α、IL-6、MCP-1、NF-κB p65［76］倍半萜β-榄香烯HUVECs0.5、5、50 μmol·L-1提高了细胞的活力-ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、NF-κB［77］倍半萜银杏内酯AHCAECs10、20 μmol·L-1增强细胞活力-IL-6、IL-8、MCP-1、TNF-α、TLR4、NF-κB［78］倍半萜白术内酯ⅠVSMCs12.5、25、50、100 mg·L-1抑制泡沫细胞的形成NOTNF-α、IL-6、MCP-1、p38 MAPK、NF-κB［79］倍半萜山莴苣苦素小鼠1.2、12、120 mg·kg-1抑制斑块巨噬细胞积聚-IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB p65、NF-κB［80］倍半萜青蒿素小鼠50、100 mg·kg-1改善AS病变，抑制主动脉内膜中的泡沫细胞形成AMPKNF-κB、NLRP3［81］二萜类丹参酮ⅡAVSMCs25、50、100 μmol·L-1减轻炎症反应-NF-κB、MCP-1、IL-6、TNF-α［82］二萜类二氢丹参酮Ⅰ小鼠10、25 mg·kg-1减弱AS小鼠斑块形成，改变血清脂质-LOX-1、NOX4、ROS、NF-κB［84］二萜类隐丹参酮HUVECs3、1 μmol·L-1抑制炎症反应-ICAM-1、NF-κB p65［85］二萜类穿心莲内酯小鼠1、2.5 μg·g-1抑制炎症和泡沫细胞形成-NF-κB、ROS、MCP-1、IL-6［86］二萜类甘遂萜酯AHUVECs0.1、0.3、1.0 μmol·L-1抑制人主动脉内皮细胞凋亡-ROS、IKKβ、NF-κB、Caspase-3［87］二萜类蓝萼甲素HCASMCs2.5、5、10、20 μmol·L-1增强了细胞活性SOD、IκB-αiNOS、NOX4、TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB p65、p38 MAPK、NF-κB、ROS［88］三萜雷公藤红素小鼠1 mg·kg-1抑制AS斑块病变-Sirt7、p-NF-κB p65、Caspase-1、NOX4［89］皂苷类黄芪甲苷Ⅳ周细胞15 mg·L-1减轻炎症反应和细胞凋亡-JNK、TNF-α、NF-κB［91］皂苷类人参皂苷Rg1小鼠50、100 mg·kg-1降低AS面积，减少促炎型巨噬细胞-p-IκBα、p-NF-κB p65［92］皂苷类薯蓣皂苷小鼠25、50、100 mg·kg-1减少泡沫细胞形成和胆固醇积累-TNF-α、IL-1β、IL-6、LOX-1、NF-κB［93］皂苷类薯蓣皂苷元VSMCs0.1、1、10 μmol·L-1抑制细胞的黏附-ROS、p38 MAPK、ERK、JNK、Akt、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB［95］香豆素类滨蒿内酯大鼠100、50、25 mg·kg-1减轻主动脉的病理变化，调节血脂SODCRP、TLR4、NF-κB p65［96］氧基香豆素橙皮油素小鼠30、60 µmol·L-1抑制血小板聚集-IκBα、NF-κB p65、PLCγ2-PKC［97］木脂素类芝麻素大鼠60 mg·L-1改善血管内皮功能-p-PKCα、p-IκBα、NF-κB p65［98］木脂素类五味子乙素HUVECs10、20、40 μmol·L-1提高细胞的存活率Nrf2、HO-1IL-8、VCAM-1、ICAM-1、NF-κB［99］苯丙醇2-甲氧基肉桂醛HASMCs50 μmol·L-1抑制细胞的增殖和迁移-CDK4、MMP-9、IκBα、NF-κB［101］苯丙醇肉桂醛小鼠5、10、20 mg·kg-1减轻炎症和斑块病变-MCP-1、MDA、MMP-2、IκBα、NF-κB p65［102］蒽醌类大黄素小鼠1 200、900、600 mg·kg-1减少主动脉AS病灶范围-CRP、TLR4、NF-κB、MyD88、IL-6［104］羟基二苯乙烯类紫檀茋SD大鼠40 mg·kg-1减少AS病变和血管动脉壁的凋亡Nrf2IL-1，TNF-α、IL-6、MyD88、NF-κB［106］苯酞类藁本内酯HUVECs1、3、10 μmol·L-1抑制细胞黏附和细胞炎症因子的表达NO、Nrf2HO-1、NF-κB p65、ICAM-1、VCAM-1、［107］硫代亚磺酸酯大蒜素大鼠18 mg·kg-1抑制炎症反应-MCP-1、CRP、PGE2、MyD88、NF-κB［109］异硫氰酸酯萝卜硫素新西兰兔0.25 mg·kg-1改善AS发展和内皮功能障碍-CRP、MDA、NF-κB［110］烯酮姜烯酮AHUVECs5、10、20 µmol·L-1抑制巨噬细胞对内皮细胞黏附-VCAM-1、CCL2、IκB、NF-κB［111］3 小结与展望本文共计收录了75个单体成分，按照化合物的结构共分为8类，NF-κB的信号通路作为经典炎症机制之一，是一种多向性、多效性的调控相关蛋白表达，抑制NF-κB活性，稳定机体内胆固醇流出平衡，有利于减缓AS病情。调脂和抗栓药物常被用于治疗AS的相关疾病，但在临床中缺乏像异烟肼治疗结核病类似的一线临床推荐药物。究其原因，AS的发病机制复杂，仅就炎症而言涉及多种炎症因子的改变导致多条信号传导通路异常，中药单体基于NF-κB的抑制炎症时，促炎和抗炎平衡方面研究较少，后续可围绕中药同时调控多条信号传导通路，是通过NF-κB经典还是非经典途径，抑制炎症时是否促炎和抗炎因子参与，将调控途径与促炎因子抗炎因子相结合进行深入研究，探明中药通过NF-κB通路防治AS的药效物质基础，开发出新的治疗药物或方法。