中药在我国已有数千年发展历史，是我国传统医药的重要组成部分。我国古代朴素的药物质量控制思想可追溯到“神农尝百草”的传说，历代学者对中药质量评价进行了大胆尝试与不断探索，到近现代，人们在中医药理论指导下，融合了现代技术与理念进行传承创新，使中药在疾病的预防和治疗中发挥了越来越重要的作用。中药质量是保证中药临床应用安全、有效的前提，但在对中药进行质量控制的过程中存在基原复杂、不同批次样品中成分差异大等问题，使中药质量难以保证均一稳定。在中医药发展早期，人们通过对中药的外观形状、颜色、气味等形态特征进行初步感官评价；随着科学技术的进步，借助化学分析手段对中药指标成分进行定性与定量分析，建立起中药质量化学评价模式；目前，中药质量控制模式已从单一成分指标评价向基于复杂体系的整体质量控制模式转变［1］。近年来，中药质量控制模式研究在体系、技术、理念创新等方面发展迅猛，中药标准化事业的重心也逐渐偏向中药临床应用的安全、有效、可控，但目前尚无文献切入临床用药角度总结质量控制模式，对该领域前瞻性创新理念的系统梳理也缺乏报道。基于此，笔者拟从化学评价、生物评价、临床用药等角度全面系统地分析中药质量控制模式，对近年来中药控制理念的最新研究进行系统阐述，提出符合中医药特色的中药质量控制体系完善策略，以期为中药质量、等级、层次规范化拓展思路，有利于保障中药临床应用安全、有效。1 中药质量控制评价模式1.1　基于单一指标成分的质量控制中药是一个由含量不同的多种成分组成的复杂化学成分聚集体。历版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）质量控制项中主要以单一化学成分为指标进行质量控制和评价，对中药含量丰富或专属性强的指标性成分进行评价也是目前研究中普遍应用的一种方式。李海兵等［2］利用薄层色谱法（TLC）对龙胆配方颗粒进行定性分析，并结合高效液相色谱法（HPLC）测定主要成分龙胆苦苷含量，作为质量评价的依据；孙健等［3］通过气相色谱法（GC）测定了苏合香中总肉桂酸含量，以肉桂酸肉桂酯为指标进行定性鉴别可有效区分真伪。该模式利用现代分析手段，具有方法相对简便、成本低、易于操作等优点，在指标性成分明确的饮片中应用广泛，但仅靠单一成分评价模糊了中药整体特征，脱离临床应用实际，在现阶段中药质量体系建设发展中存在较大局限性。1.2　基于生物活性成分的质量控制中药生物活性成分包括有效成分、毒性成分及其他能影响机体代谢功能的成分。生物活性成分是保证中药有效性的前提，也是中药发挥临床疗效的重要保障。相较于单一的化学评价，将中药化学成分与生物活性相关联的生物评价模式更能体现中药多成分、多靶点的特征。中药质量生物活性测定以药效学实验为基础，合理的实验模型是筛选生物活性成分的有效方式，根据药效学模型的不同，基于生物评价的质量控制模式分为以下2种形式。1.2.1　体内模型体内活性评价以中药体内代谢过程为前提，通过建立相关动物疾病模型，采用血清药物化学、药物动力学及代谢组学等方法，将中药功效对应的药理活性，通过中药活性成分进行表征，最终达到质量控制的目的。王立雪［4］利用谱效关系与组效关系研究方法对大黄泻下、抗肿瘤、抗炎及解热功效的活性成分进行辨识，以蒽醌苷和鞣质类成分综合评价大黄的质量。对于中药物质基础清晰的中药，该模式可从药效成分角度进行质量控制，是与临床疗效关联性较强的质量控制方法。1.2.2　体外模型中药活性测定的体外模型包括离体器官模型、细胞模型及酶活性测定等方法，符合中药生物活性测定操作简便易行、整体环境与实验条件可控、节约成本等原则。体外模型生物评价方法可与化学评价结合对中药质量进行评价，也可与临床疗效相关进行直接评价，但通过受体、酶及相关因子等靶点作用进行活性评价时，适用于一些作用机制明确的中药，且与体内模型比较，临床证据质量偏低。本课题组前期已建立离体肾灌流与肠灌流模型筛选菊苣中降尿酸有效成分，在细胞层面采用大鼠小肠隐窝上皮细胞IEC-6模型评价菊苣有效成分对尿酸转运蛋白的影响，确定以菊苣酸作为质量控制指标来评价菊苣质量，并起草了质量标准草案［5-7］。1.3　基于多成分的整体质量控制多成分中药整体质量控制模式是中药整体观理念的产物，一测多评法、双标多测法、对照提取物法等创新性中药质量控制方法的提出解决了单一指标成分模糊药物整体特征的局限性问题。2020年版《中国药典》中质量控制项对多成分进行测定的品种已有上百种，中药质量控制模式正逐渐从单一化学指标向多成分整体质量控制模式转变。1.3.1　一测多评法（QAMS）王智民课题组在2006年提出以中药中一个价廉、易得的成分为内标，建立其与其他成分的相对校正因子（RCF），通过RCF计算其他成分含量的一种多成分同步测定的中药质量控制方法——QAMS［8］。2010年版《中国药典》首次收载QAMS，2015年版《中国药典》扩展至8个品种，适用范围也不再局限于中药饮片［9］。韩疏影等［10］以特女贞苷为参照，采用QAMS对女贞子中5个主要成分进行测定，结果与外标法比较差异无统计学意义。卢焘韬等［11］以柚皮苷为内标，利用QAMS建立其与芸香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的RCF，对枳壳的4个黄酮类成分进行含量测定，并结合指纹图谱与化学计量学方法进行质量评价。总之，QAMS适用于药效成分复杂且存在对照品难以获得或不稳定问题的中药品种质量控制，在同类化学成分的含量测定中具有显著优势，不同类成分间的应用仍在研究探索中。1.3.2　指纹图谱法中药指纹图谱是国内外公认的中药质量控制方法，我国于2000年左右开始将其应用于中药质量评价。中药指纹图谱能够尽可能多地反映中药内在化学成分，宏观表征中药化学信息，具有专属性高、整体性强、稳定性好等特点。目前，中药指纹图谱分析手段丰富，色谱、光谱、波谱技术应用广泛，如通过建立姜炭饮片的HPLC指纹图谱，对其中6个主要成分的含量进行同时测定，以评价不同样品的质量差异［12］；基于气相色谱-质谱法（GC-MS）对15批平江白术挥发油进行指纹图谱的构建，形成该道地药材的指纹图谱分析方法［13］；通过红外光谱法和紫外光谱法建立陈皮饮片的指纹图谱，以橙皮苷为指标成分评价质量优劣［14］；核磁共振指纹图谱技术结合化学计量学方法可明显区分大花红景天与云南红景天［15］。1.3.3　对照提取物法中药对照提取物是指经特定提取工艺制备的含有多种有效成分或指标成分，用于中药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定用的标准物质［16］。对照提取物符合中药质量整体控制的理念，其化学组成比例相对固定，且具有来源信息、制备工艺、理化特性等详细数据［17］。目前对照提取物在中药定性与定量研究方面已得到广泛应用，例如，杨帆等［18］以玄参中的药效成分哈巴苷、安格洛苷C和哈巴俄苷为指标制备对照提取物，并将其应用于20批玄参药材的含量测定，结果表明玄参对照提取物可替代相应单体对照品进行质量控制；李耀磊等［19］采用RCF法对丹参多酚酸对照提取物中6个成分进行含量测定，为丹参水提物质量控制项的建立与完善提供了参考。2005年版《中国药典》首次将对照提取物收录应用于11个品种的质量控制，2010、2015、2020年版《中国药典》分别增加至16、21、23个品种，见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20212054.F001图12005—2020年版《中国药典》的中药对照提取物收载情况Fig. 1Collection of Chinese materia medica control extracts in Chinese Pharmacopoeia from 2005 to 20201.3.4　双标多测法对照品品种需求多、用量大、价格昂贵、难以制备等问题给中药多成分质量控制模式的应用带来了巨大挑战。孙磊等［20］于2013年首次提出双标多测法，即采用2个对照品，分别用双标线性校正法进行色谱峰定性和RCF法定量，并以大黄及其制剂、重楼和乳香为例验证了该方法的可行性［20-22］。有研究选择丹参素钠与橙皮苷为双标参照物，采用双标线性校正法对乳块消片中5个待测成分定性分析，以橙皮苷为对照品计算RCF测得待测成分的含量，结果表明双标多测法相较于相对保留时间法定性结合外标法定量的方式具有准确性高、节约成本等优势［23］；另有研究以人参皂苷Re和人参皂苷Rb2为对照品，发现双标多测法可准确对西洋参破壁饮片中的8个人参皂苷类成分进行定性和定量测定［24］。总之，双标多测法为解决中药质量控制中的对照品需求问题提供了一种新的路径，弥补了QAMS及替代对照品法潜在的定性与定量误差问题，且完善了相应技术规范和指导原则，有利于中药质量控制模式规范化。1.4　基于临床用药的质量控制中药质量控制应与中药临床应用的安全性、有效性相关联。在探索建立以临床为导向的质量控制体系过程中，肖小河课题组引入评价指标与临床疗效关联程度的评控力原则，创建了中药质量整合评控力金字塔及中药优质性评价体系［25］，如建立致泻效应成分指数评价大黄样品的质量［26］。鄢丹［27］构建了基于临床生物特征谱学及其关键技术的中药质量评价体系，可与临床真实世界的中药疗效整体评价相关联，如利用等温滴定动态监测技术检测注射用益气复脉（冻干）的质量波动［28］，甚至将等温滴定技术用于药物联合用药合理评价。孙昱等［29］也提出基于疾病不同阶段的以中药功效为抓手的中药质量整体评价研究思路，分阶段进行“药性-功效成分-功效-作用机制”的药性与功效的关联性研究。中药质量控制的终极目标是保证临床用药的安全、有效、稳定，探索基于临床的中药质量控制研究，是进行中药精准控制与临床合理应用的重要举措。1.5　其他质量控制模式以“辨状论质”为指导的感官评价模式，通过商品规格感官指标与药效感官指标2个方面对中药材进行质量评价。随着科学技术的进步，感官评价模式创新发展出许多新的技术手段，如电子鼻、电子舌、质构仪等现代仿生仪器对中药外观性状进行客观化评价，减少了人为主观因素对质量评价的影响［30］。毕胜等［31］利用电子鼻与电子舌技术对川乌不同炮制程度的“气”“味”变化数据进行分析，并与生物碱成分相关联进行川乌炮制过程中气味变化物质基础的感官评价。除以上评价模式外，还有“辨色论质”的颜色评价［32］，以道地指数为核心的中药材综合质量评价［33］，通过动物偏好指数进行精准评价的模式［34］等。2 中药质量控制创新理念2.1　中药等效成分群为进一步阐明中药饮片及其复方这一复杂成分体系的药效物质基础，2014年提出了中药“等效成分群”的假说，即基于药物治疗某一疾病的药效，从药物整体的化学成分表征出发，筛选潜在的有效成分群，进行定性、定量分析及体内外水平药效评价，结合生物信息统计学迭代筛选出可以代替整体宏观药效的化学成分群作为中药及其复方的标示量。围绕“成分-药效-质量”模式，LIU等［35］将等效成分群迭代反馈筛选策略应用于复方丹参滴丸，针对其抗心肌缺血作用，筛选出18个含量明确的化学成分，评价了该成分群在心绞痛细胞模型及大鼠心肌梗死模型的药效活性；在复方丹参滴丸抗炎活性等效成分群的研究上，筛选出与原方抗炎效果基本相同的包含原儿茶醛、丹参酚、二氢丹参酮Ⅰ等6个成分的集合［36］。中药等效成分群将化学成分与药效紧密结合，深入量效关系研究，有效体现了中药多成分、多靶点的作用特征，但目前关于等效成分群的研究仍处于起步阶段，需要进一步探索。2.2　中药质量等级评价中药质量等级是基于传统中药商品规格等级的创新发展，是在经济进步的基础上，为了满足日益增长的制剂及临床需要，建立的规范统一的中药材等级评价体系。中药等级评价从中药品质评价角度出发，以“优质优效”为核心，是中药质量优劣程度评价的重要参考。目前人们对中药材及其饮片等级的划分主要依据外观性状、化学分析、生物活性及多指标综合分析4个方面。荆文光等［37］以“辨状论质”理论为指导，利用现代仿生技术对厚朴皮厚及粉末颜色进行指标量化，结合厚朴酚类成分含量测定内在评价，建立厚朴饮片的质量综合常数，并通过药效学实验验证该质量常数划分厚朴等级合理可行。张芮铭等［38］对67批党参的饮片质量、厚度等外观参数及多糖含量进行测定，建立党参饮片的相对质量常数，将党参饮片分为3个等级。结合现代科学技术对中药质量进行等级划分研究，可避免传统饮片等级划分主观性强的缺点，有利于中药市场管理规范化与中药资源利用可持续化，在中医药产业可持续发展战略的实施方面发挥着重要作用。2.3　中药质量标志物（Q-Marker）为促进实现中药全过程质量控制，针对目前中药质量评价模式固定、专属性差、整体控制困难等问题，刘昌孝等［39］提出了Q-Marker的概念，即存在于中药材和中药产品（如中药饮片、中药煎剂、中药提取物、中成药制剂）中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质。中药Q-Marker理念近些年发展较快，陆续提出了“性-效-物”三元论、五要素、五原则、“药效组分”关键环节可视化、“化学物质基础-有效性-近红外转换-过程分析技术”及“点-线-面-体”等Q-Marker的研究思路与质量控制方法，对中药质量控制模式的发展产生了巨大影响。Q-Marker在中药材、饮片、制剂的全过程传递与溯源方面开展了大量研究，如在饮片应用方面，刘妍如等［40］通过建立当归的药效成分群-生物活性关联网络，利用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱法（UPLC-Q-TOF/MS）与药动学参数预测，筛选出成分阿魏酸、Z-藁本内酯和当归内酯A可作为当归质量控制的Q-Marker；在复方应用方面，张铁军等［41］基于Q-Marker质量传递与溯源原则，以疏风解毒胶囊为例，利用液质联用技术对原料药、制剂及血中移行成分进行化学物质组系统辨识，通过化学成分的对比归属分析进行溯源，明确疏风解毒胶囊质量属性的传递过程，建立基于质量传递与溯源的中药Q-Marker研究路径；在制剂应用方面，杜茂波等［42］以萸连汤为例，采用高效液相色谱法建立萸连汤冻干粉的指纹图谱并进行成分指认，结合鉴定的萸连汤挥发性成分，初步确定了萸连汤的定性Q-Marker，后续通过关联萸连汤泻火止痛功效进行量效关系验证，确定该制剂Q-Marker。2.4　中药整合质量观为使中药标准贴合临床需求，朝向精准医疗方向迈进，肖小河课题组提出了中药整合质量观（又称中药大质量观）这一中药质量控制新理念，并创建了质量评控力金字塔这一中药质量整合评价体系，其核心思想是质量控制模式多元化与中药量-质一体化［25］。中药大质量观以临床需求为导向，以关联功效的生物评价为核心，通过建立效应成分指数、效应当量、生物效（毒）价等方法，构建“质-效-用”一体化评控体系。该理念目前已在较多中药中进行示范应用，如建立抗病毒生物效价评价板蓝根质量优劣［43］、建立“外观鉴别-物性鉴定-化学组分分析-生物效价检测序贯分析”的评价模式应用于角类动物药的质量控制［44］等方面。3 讨论与展望3.1　中药质量控制现状分析光谱、波谱、仿生技术及生物评价等一系列关键技术的结合，使得中药质量控制研究不断深入，中药Q-Marker、等级评价、中药等效成分群等创新理念的提出与应用推动了中药质量控制体系的发展，基于复杂体系的整体中药质量控制模式进入深层发展空间。但目前仍存在较多问题，主要有以下3个方面：①中药检测指标单一，多以化学成分为主，且检测指标多以小分子成分为主，缺少对中药大分子物质如多糖等指标的研究；②中药药效物质基础研究薄弱，指标成分难以明确，成分表征不完全，离散了微观化学成分研究与宏观临床药效研究的关联性，量效关系研究薄弱，难以符合中药质量控制整体性的原则；③中药药效研究不具有代表性，中药作用机制复杂，多针对某一疾病/药效进行研究，存在一定局限性，且对于含效-毒成分中药进行质量控制时，功效与毒性研究较为孤立，脱离临床实际应用。但未来随着科学技术的进步及科研人员的共同努力，探索符合中医药特色的中药质量标准体系将成为可能。3.2　“守正创新，传承发展”的中药质量控制评价体系建立的策略与思考对中药质量进行严格把控贯穿中药全生命周期，中药质量控制研究是解决整个中药行业发展瓶颈的关键。中药质量控制模式研究的创新与发展对整个中药行业发展起到了不可忽视的作用，随着中医药振兴工程脚步逐年加快，中药质量控制研究思维“百花齐放”。笔者基于中药质量控制模式及创新理念分析提出了中药质量控制策略：①基于多维度开展中药质量控制模式研究，使中药Q-Marker理念充分渗透到中药生产的全过程，系统促进中药可溯源体系的建立；②大力开展中药对照提取物的研制，基于中药多成分、多靶点的作用特点，从中药整体出发对质量进行把控；③深入探索中药等级评价研究，在以现行版《中国药典》规定方法为质量合格的前提下，进行中药质量优劣评价，助力精准用药，更好地服务于临床；④加强中药物质基础研究，与现代检测技术相结合，提高分离水平，丰富中药鉴定手段；⑤从临床实际出发，辨质用药，控制质量变异对临床疗效稳定性的影响，更好地保证中药质量的一致性；⑥进行中药质量控制方法创新，开发与利用新技术、新方法，如微流控芯片、3D打印技术等；⑦逐步增加关联临床疗效的生物评价指标，加强中药内在质量控制，以化学评价鉴定真伪、生物指标评价优劣，个性化建立中药质量控制的“金指标”。在中医理论指导下，围绕中药“安全、有效、质量可控”的基本科学问题，使中药质量控制评价模式在传承中发展，在发展中创新，更好地服务于临床，向中医药现代化、国际化迈进，实现中医药事业可持续发展。