功能性消化不良［FD，国际疾病分类标准（ICD）-11代码DD90.3］是一种由非器质性病变导致的以上腹部不适为主的常见功能性胃肠病［1］。现代临床流行病学表明FD发病率较高，全球发病率为5%~40%，其中亚洲国家的发病率为8%~23%［2］。国内研究显示具有消化不良症状的患者，约79.5%可被诊断为FD［3］。FD的常见病因与遗传因素、社会心理因素、生活习惯、胃肠道感染等有关，西医治疗通常使用抗幽门螺杆菌、抑酸剂、促胃肠动力药、精神心理药、中枢作用药等常规方法［4-5］，但效果不甚理想，常规西医治疗容易复发，不良反应较多［6］。在我国，中医药在治疗功能性胃肠疾病领域发挥了积极作用［1］。传统中医药的临床使用以辨证论治为特点，其人用经验丰富，且不断有临床研究证明其治疗效果［7-8］。作为中医药的重要组成部分，中成药治疗FD优势独特，疗效较好，可有效降低复发率［9-10］，但目前中成药治疗FD的研究证据良莠不齐，且缺乏对治疗FD安全性、有效性及经济性的整体评估。另外，大量创新技术的更新和有限资源的合理配置使得决策者在短时间内做出科学决策的压力不断增加［11-12］，而公共卫生事件——新型冠状病毒肺炎的突发促使“如何快速的做出科学决策”成为必要和亟待解决的问题。快速卫生技术评估（RHTA）作为一种方法学工具，通过简化卫生技术评估/系统评价的方法和步骤，在短时间内获取当前最佳证据并对证据进行快速综合，可为决策制定者提供相关决策信息和循证依据，满足其在短期内做出决策的需求［13-16］。其评估时间短、时效性强，逐渐被用于快速决策的制定［17］。然而目前我国RHTA仍属于初始阶段，尚无确切的定义和步骤。为此，本团队参考RHTA这一决策方法，以中成药为出发点，进行了系列研究［16，18-21］。本文以优势病种FD为主题，对4种中成药治疗FD的安全性、有效性、经济性进行快速评估，以期为临床用药选择提供循证依据，为中成药的RHTA提供方法借鉴，为快速证据的产生提供实例参考。1 资料和方法1.1　评估主题的确定筛选ICD-11病名及中医优势病种从而确定本文研究疾病为FD，结合相关药品目录推荐与专家经验确定治疗FD的4种消导类中成药——四磨汤口服液、六味安消散（片、胶囊）、保和丸（片、颗粒）、健胃消食片（口服液），后由研究组共同商榷，最终确定研究主题为4种消导类口服中成药治疗FD的RHTA。1.2　临床证据检索1.2.1　检索策略计算机检索自建库至2022年3月26日中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）等中文数据库及PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等英文数据库，检索四磨汤口服液、六味安消散（片、胶囊）、保和丸（片、颗粒）、健胃消食片（口服液）治疗功能性消化不良的所有研究。中文检索词包括4个中成药名称和功能性消化不良，英文检索词包括中成药名称及功能性消化不良的主题词和自由词，检索项包括关键词、标题和摘要。1.2.2　纳入标准参照PICOS［研究对象（participants，P）；干预措施（intervention，I）；研究对照（control，C）；研究结局（outcomes，O）；研究设计（study design，S）］原则确定纳入标准。①研究对象为功能性消化不良患者。②干预措施为单用上述中成药或联用常规西药，不限剂量和疗程。③对照组为常规用药或空白对照。④结局指标为安全性指标（主要包括不良反应），有效性指标（包括临床总有效率、中医证候评分、理化指标改善率等）以及经济学指标（包括药品费用、成本效益等）。⑤研究类型为HTA报告、系统评价/Meta分析、随机对照试验（RCT）、对照临床研究（CCT）、经济学研究。⑥为保证研究的质量，纳入文献均属于核心期刊。核心期刊指当前或曾收录于北京大学图书馆中文核心期刊、南京大学中文社会科学引文索引（CSSCI）来源期刊、中科院文献情报中心中国科学引文数据库（CSCD）来源期刊及中国科学技术信息研究所中国科技论文统计源期刊（CSTPCD，又称“中国科技核心期刊”）。1.2.3　排除标准①上述4种中成药联合非药物治疗手段（如针灸）。②对照组为上述4种中成药（如对照组为四磨汤口服液）。③数据缺失。④不相关、重复发表、会议论文、无全文。1.2.4　文献筛选与数据提取采用NoteExpress文献管理软件（3.4.0.8878）对文献进行管理，首先导入题录进行系统查重，然后阅读题目、关键词、摘要进行初筛，排除不符合纳入标准者，对可能符合纳入标准者则阅读全文复筛，最终确定纳入文献。文献筛选完成后采用WPS Office Excel 2022（版本号11.1.0.12302）对数据进行提取，提取的内容包括研究类型、题目、发表时间、第一作者、样本量、干预措施、对照、不良反应等。2人独立进行文献筛选与数据提取，结果不一致相互讨论或交由第3方裁定。1.3　方法学质量评价采用Cochrane偏倚评价工具［22］偏倚风险评估量表（ROB 1.0）对纳入的RCT进行偏倚风险评价；采用系统评价评估测量工具（AMSTAR）-2［23］对系统综述/Meta分析进行评价。1.4　证据合成与分析综合纳入的研究并结合可视化图表对其进行描述性分析。2 结果2.1　4种中成药基本信息查询药智网提取4种中成药的功效、主治、药物组成等信息。检索2020版《中华人民共和国药典》、2018年版《国家基本药物目录》、2021年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》3大目录，对4种中成药的收录现况进行汇总。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.T001表14种中成药药物组成及功效对比分析Table 1Comparative analysis of composition and efficacy of four Chinese patent medicines （CPMs）药物名称功效主治药物组成收载目录四磨汤口服液顺气降逆，消积止痛用于婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复木香、枳壳、槟榔、乌药；辅料为果葡糖浆、山梨酸钾①六味安消散/片/胶囊和胃健脾，消积导滞，活血止痛用于脾胃不和、积滞内停所致的胃痛胀满、消化不良、便秘、痛经藏木香、大黄、山柰、北寒水石（煅）、诃子、碱花②③保和丸/片/颗粒消食，导滞，和胃用于食积停滞，脘腹胀满，嗳腐吞酸，不欲饮食山楂（焦）、六神曲（炒）、半夏（制）、茯苓、陈皮、连翘、莱菔子（炒）、麦芽（炒）①②③健胃消食片/口服液健胃消食用于脾胃虚弱所致的食积，症见不思饮食，嗳腐酸臭，脘腹胀满；消化不良见上述证候者。太子参、陈皮、山药、麦芽（炒）、山楂①②注：①2021年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》；②2020版《中华人民共和国药典》；③2018年版《国家基本药物目录》2.2　文献检索结果初步检索数据库获取文献1 026篇，系统去除重复632篇后进行初筛、复筛，最终纳入20篇文献，包括RCT（n=18）及Meta分析（n=1），未检索到经济学研究及HTA报告。文献筛选流程及结果见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.F001图14种治疗FD的中成药文献检索流程Fig.1Screening process of four CPMs for FD2.3　纳入临床研究特征纳入的19篇文献中，四磨汤口服液8篇、六味安消胶囊5篇、保和丸2篇、健胃消食口服液4篇。19篇文献中，RCT 18篇、Meta分析1篇。在纳入的18篇RCT中，涉及到的药物有四磨汤口服液、六味安消胶囊、保和丸、健胃消食口服液。发表年限范围为2003—2021年，样本量为30~201例，研究周期为1~8周，纳入RCT的基本特征见表2。对其进行偏倚风险评价，具体见图2。纳入的1篇系统综述/Meta分析中涉及到的药物为六味安消胶囊。纳入研究数为11篇，研究的总样本量为1 183例，研究人群为FD患者，观察组干预措施为六味安消胶囊，对照组干预措施为促胃肠动力药，AMSTAR-2评价为低（采用AMSTAR量表，分别对16个项目进行评估，设定2、4、7、9、11、13、15为关键条目。质量评价等级分为高、中、低、极低。非关键条目≤1个与标准不一致为高，非关键条目1个与标准不一致为中。关键条目≤1个不一致，伴或不伴有非关键条目与标准不一致为低，关键条目1个不一致，为伴或不伴有非关键条目与标准不一致为极低）。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.T002表2纳入18篇RCT的基本特征Table 2Characteristics of included 18 RCTs中成药研究样本量/例干预措施疗程不良反应TCTC四磨汤口服液周正华20209696四磨汤口服液保和口服液+保和口服液模拟剂4周无强春梅20176060四磨汤口服液+常规治疗常规治疗2周恶心、呕吐病例1例叶松20055050四磨汤口服液安慰剂1周无唐伟20102733四磨汤口服液乳酶生片1周未提及蔡光先2010101100四磨汤口服液多潘立酮片14 d无张梦梦20164646四磨汤口服液+双歧杆菌三联活菌胶囊双歧杆菌三联活菌胶囊8周未提及赵艳20215757四磨汤口服液+布拉氏酵母菌散剂布拉氏酵母菌散剂2周恶心2例、头晕1例、口干3例李玉洁20174242四磨汤口服液+模拟多潘立酮片模拟四磨汤+多潘立酮片14 d无六味安消胶囊王丽20136060六味安消胶囊+多潘立酮1）多潘立酮1）3周无宫颖迪20128274六味安消胶囊多潘立酮片4周大便次数增多8例六味安消临床研究协作组20065049六味安消胶囊莫沙比利片4周与对照组比较无差异李云桥20031515六味安消胶囊莫沙比利片14 d无保和丸孙晓鹏20203232保和丸+多潘立酮1）多潘立酮1）4周未提及王素娟20143131保和丸+多潘立酮1）多潘立酮1）4周腹泻6例、头痛2例、失眠2例健胃消食口服液张珧仙20134040健胃消食口服液+多潘立酮1）多潘立酮1）15 d未提及张少辉20166060健胃消食口服液+多潘立酮片多潘立酮片3周恶心、头晕、腹泻各1例万俊20125056健胃消食口服液+多潘立酮混悬剂多潘立酮混悬剂2周无王秋影20177878健胃消食口服液+多潘立酮片多潘立酮片2周恶心3例、呕吐2例注：T.研究组/试验组；C.对照组；1）纳入研究未提及该药物的剂型10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.F002图218篇RCT文献偏倚风险评价Fig.2Evaluation chart of the risk of bias in included 18 RCTs2.4　不良反应报告情况采用簇状柱形图对4种中成药文献中不良反应进行描述性分析。对比分析来看，四种中成药文献中对出现的不良反应均进行了报告，但有相当比例的文献未关注中成药在临床应用时是否存在不良反应。见图3。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.F003图34种中成药文献不良反应报告图簇状柱形图Fig.3Cluster bar graph of the adverse reactions report in included studies for four CPMs注：报告不良反应.文献提及在中成药使用过程中发生了某些不良反应；无不良反应.文献提及中成药在使用过程中没有发生不良反应；未提及不良反应.文献没有对中成药在使用过程中是否出现不良反应进行说明2.5　纳入RCT中干预措施比较研究结果显示，整体干预措施比较类型单一，4种中成药与常规西药进行对比占主要部分，4种中成药与常规西药（如多潘立酮）联合使用较多。此外，较少文献开展“中成药”与“安慰剂”或“中成药”与“中成药”的比较。见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.T003表44种中成药纳入RCT干预措施对比Table 4Comparison for intervention measures in RCT of four CPMs中成药名称RCT的干预措施文献数量/篇（%）四磨汤口服液“四磨汤口服液”与“保和口服液”1（12.5）“四磨汤口服液”与“安慰剂”1（12.5）“四磨汤口服液”与“常规西药”3（37.5）“四磨汤口服液+常规西药”与“常规西药”3（37.5）六味安消胶囊“六味安消胶囊”与“常规西药”3（75.0）“六味安消胶囊+常规西药”与“常规西药”1（25.0）保和丸“保和丸+多潘立酮”与“多潘立酮”1（100.0）健胃消食口服液“健胃消食口服液+多潘立酮”与“多潘立酮”4（100.0）2.6　4种中成药的有效性、安全性、经济性的比较2.6.1　文献证据综合本研究纳入8篇四磨汤口服液治疗FD的研究，均为RCT。1项随机、双盲、多中心临床试验［24］，评估四磨汤口服液治疗功能性消化不良证属气滞食积证的治疗作用及安全性。试验组和对照组各96例，试验组给予四磨汤口服液，20 mL/次，3次/d。结果显示服用四磨汤口服液的FD患者总有效率、餐后饱胀不适单项症状评分治疗前后差值、纳差而饱及呃逆愈显率均高于对照组（保和口服液+保和口服液模拟剂）（P0.05）。2篇研究［25-26］表明四磨汤口服液治疗FD证属肝脾不和及肝脾气滞，疗效及症状改善水平较西药多潘立酮片效果好。4篇RCT研究［24-27］报道了四磨汤口服液在FD治疗中未出现不良反应。2篇RCT研究［28-29］指出四磨汤口服液在婴幼儿功能性消化不良的治疗中，可能出现恶心、呕吐、头晕、口干的症状。总之，四磨汤口服液在FD的治疗中疗效和安全性较好，但经济学证据欠缺。四磨汤口服液顺气降逆，消积止痛，可用于气滞食积、肝脾不和、肝脾气滞所导致的FD患者，以及婴幼儿FD患者。本研究纳入5篇六味安消胶囊治疗FD的研究，其中4篇RCT、1篇Meta分析，文献质量等级评价为低级。1篇Meta分析［30］，评估六味安消胶囊对比促胃肠动力药治疗FD的疗效及安全性。纳入11项研究，1183例患者。试验组给予六味安消胶囊，2~4粒/次，3次/d。结果表示六味安消胶囊治疗FD的总有效率显著高于促胃肠动力药［相对危险度（RR）=1.09，95%置信区间（CI）1.04~1.14，P=0.000 6）。2篇RCT［31-32］表示六味安消胶囊在治疗FD的过程中无不良反应出现。1篇RCT报道了［33］六味安消胶囊在治疗饮食积滞型FD患者过程中可能会出现大便次数增多的情况。总之，六味安消胶囊治疗FD较促胃肠动力药效果佳，且安全性、耐受性较好，但经济学证据欠缺。六味安消胶囊和胃健脾，消积导滞，活血止痛，可用于饮食积滞所导致的FD成人患者。本研究纳入2篇保和丸治疗FD的研究，均为RCT。1篇研究［34］采用随机对照原则，探讨保和丸联合多潘立酮治疗老年FD的效果。结果表示联用组治疗前后症状积分和胃肠动力指标水平均高于对照组（P0.05）。1篇研究［35］报道保和丸与多潘立酮联用治疗老年FD患者，可能会出现腹泻、头痛、失眠的症状。保和丸消食、导滞、和胃，可用于老年FD患者，与多潘立酮片联用可改善临床症状，提高胃肠动力。本研究纳入4篇健胃消食口服液治疗FD的研究，均为RCT。3篇研究［36-38］观察了健胃消食口服液联用多潘立酮治疗小儿FD的临床疗效。结果表明二者联用安全性较好，可改善症状，增加胃肠动力。2篇研究［37-38］报道了健胃消食口服液在治疗小儿FD过程中，可能会出现恶心、呕吐、头晕、腹泻的症状。健胃消食口服液健胃消食，与多潘立酮联用疗效较单用好，可用于小儿脾胃虚弱所导致的FD。2.6.2　综合评价综合当前文献证据，同时检索药智网数据库计算中成药的日均费用，提炼4种中成药有效性、安全性、经济性的特征，并归纳其优势人群。见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20222095.T004表54种中成药有效性、安全性、经济性对比分析Table 5Comparison analysis of effectiveness，safety and economy of the four CPMs中成药名称有效性安全性日均费用/元（经济性）优势人群四磨汤口服液较好，患者总有效率及症状的改善情况较保和口服液佳婴幼儿可能出现恶心、呕吐、头晕、口干的症状12.2气滞食积、肝脾不和、肝脾气滞所导致的FD患者、婴幼儿FD六味安消胶囊较好，患者总有效率高于促胃肠动力药可能会出现大便次数增多的情况6.9饮食积滞所导致的成人FD患者保和丸较好，与多潘立酮联用可改善临床症状，提高胃肠动力老年人可能会出现腹泻、头痛、失眠的症状10.7老年FD患者健胃消食口服液较好，与多潘立酮联用效果较单用好小儿可能会出现恶心、呕吐、头晕、腹泻的症状7.4小儿脾胃虚弱所导致的FD注：日均费用的估算方法为查询中标价的最高值和最低值计算平均中标价，除以盒数计算单价，阅读说明书后通过单价×单次剂量×频次，得出日均费用3 讨论本研究对四磨汤口服液、六味安消胶囊、保和丸、健胃消食口服液4种常用口服中成药治疗FD的临床研究进行梳理，利用文献回顾对中成药治疗FD的安全性、有效性进行快速评估，同时查询药智网数据库计算中成药的日平均费用，旨在以中成药治疗优势病种FD的快速评估为出发点，尝试进行快速证据产出的方法学探索。3.1　临床证据数量与质量分析本研究纳入较高质量的文献进行评估，论证了四磨汤口服液、六味安消胶囊、保和丸、健胃消食口服液治疗FD的有效性和安全性，但多数文献存在临床证据不充分、研究设计科学性不足、质量评价等级较低的问题，如随机化原则描述模糊、分配隐藏及盲法实施不清楚、样本量小、结局指标不规范等，影响了评估结果的可靠性。此外，不同剂型的中成药之间临床研究差距悬殊。本研究最终纳入研究涉及六味安消胶囊、保和丸、健胃消食口服液，有关药物其他剂型（如六味安消散/片、保和颗粒/片、健胃消食片）的研究因文献质量低或未检索到等原因而没有纳入。由于制备方法、给药方式、质控标准等差异，中成药同名不同剂型的品种功效和临床价值很难相互替代［39］。目前针对治疗FD药物剂型之间的比较性分析尚待加强。综合高质量且数量充分的文献证据可为临床决策提供更为稳健的依据和参考，对比评估不同剂型药物之间的疗效和安全性有助于优化临床治疗手段，避免无价值用药，也为国家基本药物目录或医保目录的更新提供依据。因此针对上述问题提出如下建议，①在中成药治疗FD的共识或指南制定过程中应考虑开展不同剂型药物治疗FD的疗效及安全性的评价。②研究者应注重研究的质量而非数量，力求规范研究流程，提高研究质量。如撰写RCT报告时可遵循Cochrane协作网发布的偏倚风险评估量表。③在经费允许的情况下，优先考虑开展中成药治疗FD的多中心大样本长随访的临床研究。3.2　安全性评价不足纳入的18篇研究中未检索到有关4种中成药治疗FD的安全性研究，中成药治疗FD的安全性评价主要体现在文献中对于不良反应的说明。其中有6项研究［28-29，33，35，37-38］报道了在治疗FD的过程中可能会出现恶心、呕吐、头晕、腹泻、口干、失眠等不良反应；4篇研究［34，40-42］未提及在治疗FD的过程中是否会出现不良反应。可见目前对于四种中成药治疗FD的安全性证据尚不充分。考虑原因或许与中成药成分复杂，药物作用机制多不清楚有关。另外FD病情易于反复，缺乏长期随访的临床研究往往难以觉察到某些发生率低或迟发性的不良反应，也难以体现危险因素的暴露情况以及特殊人群的用药现况［43］。此外，本研究显示中西医结合治疗FD较为常见，尤其多潘立酮是临床常见的联用西药。但多潘立酮口服制剂可导致心脏不良反应，已被多个国家列为禁用或慎用药［44］。建议临床医生在使用时严格遵循说明书指导，对于心脏病患者、接受化疗的肿瘤患者、电解质紊乱等严重器质性疾病患者及年龄60岁的患者应谨慎使用或不用［45］。而且研究人员有必要关注中成药与多潘立酮联用治疗FD的临床疗效及远期效应，择选出安全性系数更高的药品。简言之，关注不良反应，开展中成药治疗FD的安全性评价势在必行。为此，需加强中成药上市后的安全性评价，力求构建具有中医药特色的安全性评价体系，为中成药临床治疗的安全性提供更高级别的循证证据，也为中成药说明书的修订和完善提供更详尽的参考［46］。3.3　中成药经济学评估欠缺本研究未检索到四种口服中成药治疗FD的经济学研究，提示中成药治疗FD的经济学评价方面存在欠缺。这并非仅仅是FD中成药临床研究中的问题，也是中医药领域普遍存在的现象。药物经济学是一门应用经济学原理和方法来评估药物治疗过程中的成本与效果的学科［47］。通过药物经济学评估可充分体现药品创新价值，制定科学合理的药物治疗方案，实现有限卫生保健资源的合理配置，为新药遴选、医保准入、新药研发等提供强有力的证据支撑［48］。尽管目前我国药物经济学评价已广泛应用于药品管理等政策制定中，但在中医药领域的应用尚处于萌芽阶段。中医药的评价更倾向于有效性和安全性，忽略了对疾病负担和卫生经济学的评价［47，49］。未来开展中医药领域的药物经济学评价，应首先探索建立符合中医药特色且被公认的经济学评价体系，同时加快贯通中医药和药物经济学领域复合型人才的培养。其次，诸如FD等优势病种应作为中医药经济学评价的“先锋”。开展对于优势病种药物经济学的评估，有助于体现中医药独特的临床价值［50］，探索中医药治疗方案的最优解。4 研究的局限性①纳入研究方法学质量较低，临床研究设计的科学性不足，不同剂型中成药的临床研究差距悬殊，以及经济学评估欠缺等局限性，使得4种口服中成药治疗FD的有效性、安全性及经济性的评估结果可靠性降低。②由于纳入的研究较少，在证据整合时更多是采用定性研究而非定量分析使得4种中成药综合分析缺乏客观数据的对比。③RHTA是在有限时间内进行证据整合，从而为决策者提供循证依据。RHTA不像传统系统综述的过程一样详细，而是主要针对卫生技术的某些关注点（如安全性、有效性）进行评估，因此，证据检索的宽度和广度可能有所限制，从而导致RHTA存在结果偏倚。5 小结本研究采用RHTA的方法对4种中成药治疗FD的安全性、有效性、经济学进行快速评估，在为临床实践提供循证证据的同时，亦是对快速证据产出的方法学探索。综合结果表明，4种口服中成药对于FD特定亚人群有各自的治疗优势，但临床证据不充分，药物剂型之间缺乏对比分析。相较六味安消胶囊、保和丸、健胃消食口服液，四磨汤口服液治疗FD临床普适性更高，中医优势更明显。今后在重视中成药临床综合疗效评价的同时，进一步完善、应用和推广以快速证据产出为目的RHTA是很有必要的。