抑郁症也称抑郁障碍，其病因尚不明确，但与生物、心理及社会环境关系密切。临床症状常表现为长久而显著的情绪低落、意志活动减退、精力降低，对患者自身及家庭带来了严重的后果。我国抑郁障碍患病率为6.8%，其中重度抑郁患者为3.4%［1］。常用的西药抗抑郁药物存在疗效延迟和其他不良反应，患者依从性不高。着眼于中医学的整体观念，将西药与中医传统复方有机融合，可以促使临床疗效提高。逍遥散始见于《太平惠民和剂局方·卷九·治妇人诸疾》，书中载其“治血虚劳倦，五心烦热，肢体疼痛，头目昏重，心忪颊赤”，具有疏肝解郁、养血健脾的功效，为调和肝脾之名方。全方由柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、煨姜、薄荷、炙甘草8种中药组成。柴胡味苦微寒，升阳散热，疏肝解郁，《滇南本草》言柴胡主“行肝经逆结之气，止左胁肝气疼痛”；当归味甘微辛，白芍味酸微甘，两者均入肝经养血柔肝，养肝体助肝用，防柴胡“劫肝阴”之弊；白术味苦微甘，善健脾胃；《神农本草经》言茯苓“主胸胁逆气，忧恚、惊邪、恐悸”；甘草甘能补中气，正如《黄帝内经·素问·脏气法时论》言：“肝苦急，急食甘以缓之”。木郁则土衰，肝病易于传脾。白术、茯苓、甘草扶土以抑木；薄荷气温味辛，透达肝经之郁滞；煨姜辛散透郁，降逆和中。合而成方，疏中寓养，气血兼顾，肝脾同调。随着系统生物学和网络药理学等技术方法的发展，许多学者在系统、整体思维指导下，通过表观遗传学、转录组学、代谢组学及蛋白组学等研究方法［2-6］，探讨逍遥散生物学基础及作用机制。逍遥散具有调节内分泌、中枢神经系统及抗炎、镇痛、镇静等作用［7-9］。逍遥散作为中医调治情志活动异常的经典名方，可用于抑郁、焦虑症及多种躯体疾病继发的抑郁状态。本文采用文献研究与理论探讨相结合等方法，对逍遥散治疗抑郁症的临床应用和作用机制研究分析如下。1 逍遥散抗抑郁临床应用1.1　逍遥散抗抑郁经典应用“抑郁症”病名未见诸中医学典籍中，但就其症状却有相似的描述。《黄帝内经·素问·六元正纪大论》云：“郁极乃发，待时而作也……木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”初步提出了“郁”及五气所致病证的治法。《难经·五十九难》言“癫疾始发，意不乐，僵扑直视”和《金匮要略》中提出“脏躁”“百合病”“梅核气”与抑郁症心情低落、多愁善感、言语饮食失调等症状相仿。张秉成在《成方便读》中言：“夫肝属木，乃生气所寓……若七情内伤，或六淫外束，犯之则木郁而病变多矣。”肝主疏泄，为风木之脏，忧愁思虑会致使气机郁结，肝木不疏，说明情志因素在肝郁致病中有重要意义。叶天士《临证指南医案》曰：“郁则气滞，气滞日久则必化热……初伤气分，久延血分。”《说文解字》中“逍遥”与“逍摇”通，《绛雪园古方选注》曰其“消散其气郁，摇动其血郁，皆无伤乎正气也。盖郁为情志之病，丹溪虽论六郁，然思忧怒致郁者多”，《医方论》言：“逍遥散于调营扶土之中，用条达肝木、宣通胆气之法，最为解郁之善剂”，秦伯未言其“养肝舒气，补脾和中，从根本上做到木郁达之。”诸家大多将情志之郁视作郁病，逍遥散疏肝养血健脾可畅达情志，宣发郁热的功效正中其要。1.2　逍遥散加减方或联合西药抗抑郁临床应用1.2.1　逍遥散加减方或联合西药治疗抑郁症陈智龙等［10］以逍遥散加减方治疗抑郁症患者30例，与盐酸氟西汀治疗比较，逍遥散能明显改善患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和中医证候量表评分，且总有效率高于西药组。梁玉等［11］使用逍遥散联合重复经颅磁刺激治疗肝郁脾虚型抑郁症患者47例，可明显调节患者血清炎症因子、成纤维细胞生长因子及脑源性神经营养因子水平，临床总有效率为85.11%。王妮娜［12］将60例肝郁脾虚型轻中度抑郁症患者随机分为2组，对照组口服氟哌噻吨美利曲辛片，治疗组在对照组基础上联合逍遥散合半夏厚朴汤加味，4周后治疗组总有效率优于对照组。陈琳［13］观察加味逍遥胶囊治疗轻中度抑郁症气郁化火证患者34例，结果发现逍遥散可在各时点改善躯体性焦虑症状、胃肠道症状和睡眠障碍症状方面优于单纯西药治疗。戴缙等［14］采用逍遥散加减联合头穴电刺激治疗轻中度抑郁症患者64例，发现可明显降低抑郁症患者的临床抑郁自评量表（SDS）和HAMD评分，改善抑郁症患者临床症状和体征，从而调节其负性认知。郑琴等［15］用逍遥散治疗75例混合性焦虑抑郁患者，在患者焦虑、躯体化及睡眠障碍等方面均具有良好的改善作用。李世强等［16］以逍遥散合化痰通络汤颗粒联合盐酸度洛西汀肠溶片，治疗抑郁症患者30例。连续应用6周后，能有效缓解抑郁状态，显著改善中医证候，提示逍遥散具有较好的临床应用价值。1.2.2　逍遥散加减方联合西药或其他疗法治疗妇科疾病并发抑郁乳腺癌术后伴抑郁。孙士玲等［17］选用逍遥散联合化疗治疗乳腺癌术后抑郁患者32例，疗程结束后，在化疗基础上加用逍遥散可明显降低患者临床SDS评分，提高血清神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）含量，并有效缓解其抑郁情绪。焦蕉等［18］采用逍遥散加减方治疗乳腺癌术后抑郁患者24例，连续治疗8周后，患者SDS、HAMD及中医证候评分均显著低于对照组（莉芙敏片），提示逍遥散可在临床上作为较为理想的方法治疗抑郁症。肖锋［19］以逍遥散加味联合帕罗西汀治疗乳腺癌术后抑郁患者50例，可明显改善患者血清神经递质及HAMD评分，有效提高了患者的生存质量。贺宏伟［20］运用丹栀逍遥散治疗乳腺癌相关性焦虑抑郁障碍患者35例，两个疗程后逍遥散加减方在HAMD减分率、改善患者临床症状和提高患者生存质量方面均有显著的疗效，优于黛力新，且无明显的不良反应。围绝经期伴抑郁。围绝经期是女性出现抑郁症状的敏感窗口期，围绝经期抑郁症具有复杂化、易迁延的特点。唐南淋等［21］采用电针联合逍遥散治疗围绝经期轻中度抑郁症患者20例，可明显降低HAMD评分及血清促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）水平，有效改善围绝经期抑郁症状，明显减轻不良情绪，提高患者的生活质量。孙国朝等［22］使用逍遥散联合帕罗西汀治疗围绝经期抑郁症患者进行临床观察，发现在西药基础上联合逍遥散可增加临床疗效。产后伴抑郁。曹江等［23］采用逍遥散加味联合阿米替林治疗64例产后抑郁患者。治疗结束后可明显降低焦虑自评量表（SAS）、SDS评分，增加简明健康调查量表（SF-36）评分，改善患者的抑郁情绪，并优于单纯西药治疗。刘建清［24］采用逍遥散加减联合护理治疗产后抑郁症44例，可显著降低抑郁量表评分，且不良反应小，具有较高安全性。王艳丽［25］运用逍遥散加味结合心理疗法治疗产后抑郁症产妇38例，能有效缓解产妇不良心理状态，改善睡眠质量，值得推广应用。1.2.3　逍遥散加减方或联合西药治疗内科疾病并发抑郁中风后伴抑郁。任思锜［26］将54例脑卒中后抑郁患者随机分为治疗组（常规治疗+加味逍遥散）、对照组（常规治疗+盐酸舍曲林），治疗组总有效率优于对照组。陈孝锋等［27］对所选取的100例脑卒中后抑郁患者进行随机分组，常规组予草酸艾司西酞普兰片，联合组在常规组基础上予逍遥散加减，治疗后联合组临床总有效率高于常规组，且联合组不良反应少。韩艳茹等［28］选用逍遥散结合黛力新治疗脑卒中后抑郁患者30例，能显著改善患者神经递质5-TH、NE和DA水平，缓解抑郁症状。龚全友等［29］以逍遥散联合氟西汀治疗脑卒中后抑郁患者50例，连续治疗2个月，其总有效率观察组优于单纯西药组治疗，提示逍遥散联合西药后可帮助中风后患者改善负性情绪，提高临床疗效。心衰伴抑郁。张煦［30］治疗40例慢性心衰合并抑郁障碍的患者，常规心衰标准化治疗上口服加味逍遥散，3个月治疗后明显降低脑钠肽指标及躯体化症状自评量表积分，缓解心衰患者抑郁情绪。陈全萍［31］采用逍遥散联合西药治疗慢性心力衰竭伴抑郁患者46例，治疗8周后，能明显改善患者的心功能分级、N末端脑钠肽原和心力衰竭生活质量评分，并减少不良反应，优于单纯西药治疗。糖尿病伴抑郁。李芳芳等［32］通过口服二甲双胍、黛力新，并联合服用加味逍遥散治疗肝郁脾虚型2型糖尿病伴情绪障碍35例患者，患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血清胰岛素和服糖后30 min血清胰岛素水平明显改善，HAMD评分明显降低。刘加河等［33］采用常规降糖药加用逍遥散治疗糖尿病合并抑郁症患者35例，发现明显改善患者FPG、2 hPG、HbA1c水平，及HAMD和生存质量特异性量表评分，缓解糖尿病患者的负性情绪。张杰文［34］在口服草酸艾司西酞普兰片的基础上，加用逍遥散治疗糖尿病共病抑郁障碍，发现可降低患者抑郁量表评分、空腹血糖及血清皮质醇、促肾上腺皮质激素水平，减轻抑郁症状及不适反应。以上均提示逍遥散可明显减轻糖尿病患者的抑郁、焦虑程度。帕金森病伴抑郁。赵东升等［35］治疗帕金森病抑郁患者50例，两组病例均予以米氮平，观察组加用逍遥散合柴胡疏肝散。治疗4周后，两组HAMD、帕金森病评定量表、中医证候评分均降低，且观察组优于对照组。梁湛等［36］运用加味逍遥散及小剂量草酸艾司西酞普兰片治疗帕金森合并抑郁患者55例。治疗后，逍遥散可有效改善患者帕金森综合评分量表、抑郁量表和生活质量评分，且优于单纯西药组。1.2.4　逍遥散加减方或联合西药治疗消化系统疾病并发抑郁肝炎伴抑郁。曲天华等［37］采用菖郁逍遥散治疗慢性乙型病毒性肝炎伴抑郁症患者87例，治疗后可明显降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）和血清中炎症因子水平，改善患者抑郁情绪，降低中医证候积分，且无明显不良反应。李高明等［38］常规基础上加用菖郁逍遥散治疗92例慢性乙型肝炎伴抑郁患者，能有效消除伴有抑郁症肝炎患者的负性情绪，明显改善生活质量，但其对肝功能的影响还需要长时间的观察。孙新刚等［39］以丹栀逍遥散联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎伴抑郁患者32例，治疗后，患者躯体症状、谷丙转氨酶和汉密尔顿抑郁量表评分情况均有明显的改善，疗效稳定。胃病伴抑郁。李晓瑛等［40］运用丹栀逍遥散合四磨汤治疗功能性消化不良伴抑郁患者40例。治疗4周后可明显降低汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、HAMD积分，增大胃排空率且优于西药治疗组。徐晴［41］采用逍遥散合胃苓汤治疗胆汁反流性胃炎伴抑郁患者40例。治疗8周后，可改善患者焦虑抑郁状态，降低SAS、SDS和临床症状积分，降低胃镜下胆汁反流程度，减轻胃黏膜的炎症，保护胃黏膜，安全性较高，疗效比较稳定。胡灿等［42］采用逍遥散联合西药治疗慢性糜烂性胃炎合并抑郁患者30例，显示逍遥散可明显改善SDS评分，有助于改善患者胃肠道症状，提高治疗效果，降低不良反应的发生率。周林燕［43］常规基础上加逍遥散治疗慢性萎缩性胃炎伴抑郁患者107例。8周后，逍遥散组可显著降低患者HAMD评分，缓解恶心呕吐、食欲下降、睡眠障碍等症状，且不良反应较少，值得临床上推广使用。 逍遥散加减方或联合西药抗抑郁现代临床应用总结见增强出版附加材料。2 逍遥散抗抑郁作用机制现代研究发现，逍遥散治疗抑郁症作用机制可通过调节单胺神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能、免疫炎症因子水平、肠道微生态及胃肠道功能、糖代谢紊乱及脑肠肽等改善机体的各方面功能。2.1　逍遥散调节单胺神经递质单胺神经递质假说是抑郁症发病机制之一，去NE、5-HT、多巴胺的活性和含量紊乱可导致抑郁的发生。5-HT再摄取抑制剂可以阻断突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT浓度，增强NE和DA的系统功能，减轻抑郁症状［44］。DING等［45］建立了6周慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的大鼠抑郁模型，经逍遥散治疗后可以通过增加下丘脑和结肠黏膜中5-HT的水平，减轻CUMS引起的抑郁样行为。林映仙等［46］采用逍遥散及其加减治疗CUMS模型大鼠后可明显改善其行为学指标，增加皮质和海马中DA、NE、5-HT水平。但敖俪元［47］建立21 d慢性束缚应激肝郁脾虚模型发现，逍遥散组治疗的大鼠海马内5-HT、NE值较模型组均有所下降，5-HIAA含量增高。这可能与机体的代偿功能失调有关，影响了5-HT与NE的功能和转换率。此外检测区域、应激类型和种属可能也是造成差异的原因之一。说明逍遥散可能通过对大鼠体内单胺神经递质的异常有不同程度的改善作用，从而达到抗抑郁的效果。2.2　逍遥散调节HPAHPA是人体调节应激状态中的神经激素系统之一，当机体处于应激紧张状态时会导致HPA和交感神经系统的激活，从而能够适应环境需求。下丘脑通过室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）正反馈调节垂体分泌ATCH，进而诱导肾上腺分泌CORT。反过来，ACTH导致肾上腺皮质释放糖皮质激素，HPA在负反馈回路中起作用，即皮质醇通过向下丘脑和垂体发送反馈信号以减少CRH和ACTH的产生来减少其自身的分泌以调节应激反应［48］。生理状态下，HPA可自我调节以稳定各激素水平，但HPA过度亢奋可能会引起抑郁症的发生［49］。研究发现，重度抑郁症患者皮质醇的分泌和反应性增加、脑脊液中CRH水平升高［50］。蓝敏敏等［51］在CUMS模型大鼠中发现逍遥散能显著降低血清中CORT、ATCH表达，有效改善模型大鼠的抑郁样行为。李晓红等［52］通过建立慢性束缚动物模型发现，大鼠在应激第7、14、21天时血浆ACTH和血清CORT明显升高，而逍遥散可拮抗慢性应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，以改善抑郁行为。2.3　逍遥散调节免疫炎症因子炎症反应学说认为，炎症标志物和免疫细胞与抑郁症息息相关［53］。一些学者提出在神经炎症状态下，促炎细胞因子、小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，会影响行为和情绪，促进抑郁症的发展［54］。研究发现白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）数量增加，而白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子（TGF）-β的减少会抑制HPA的负反馈作用，扰乱谷氨酸能系统［55］。多项研究认为重度抑郁患者血液中IL-6、TNF-α和C反应蛋白等炎性指标可显著增加［56-57］。郭锐等［58］研究发现逍遥散能下调大鼠海马区TNF-α、IL-6表达，改善细菌脂多糖（LPS）诱导的大鼠抑郁样行为。万小敏等［59］复制CUMS模型经逍遥散治疗后也可以有效地抑制大鼠海马区IL-6、TNF-α的分泌。周岩［60］在慢性束缚应激模型大鼠中发现血清白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10和TNF-α含量较正常组明显上升，而逍遥散可抑制相关炎性细胞因子的释放来改善大鼠的情志。2.4　逍遥散调节肠道微生态及胃肠道功能现代医学发现肠道菌群具有许多与宿主营养代谢、维持黏膜屏障结构完整性、免疫调节和抵御病原体相关的特定功能［61］。其种类和数量的平衡影响宿主的身心健康。肠道菌群参与应激、抑郁、焦虑等中枢神经系统活动，并与大脑发生复杂的信号通讯，而抑郁症的发生与微生物-脑-肠轴具有一定的相关性。应激状态下，HPA释放的CRH和皮质醇会影响肠道微生物群和肠道通透性［62］。临床研究表明，抑郁症患者的肠道微生物群与健康对照组有显著差异。在门水平上，拟杆菌和变形菌的丰富度增加，而厚壁菌减少［63］；在属水平上，普氏杆菌的数量增加，而粪杆菌和瘤胃球菌的数量减少，抑郁模型动物与抑郁症患者的微生物群相似［64-65］。OTAKA等［66］发现重度抑郁症患者肠道微生物群中的乳酸杆菌和双歧杆菌数量较低，益生菌治疗后抑郁症状显著减轻。吕梦等［67］应用核磁共振氢谱代谢组学技术揭示，逍遥散能显著升高CUMS模型大鼠粪便中苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺和脯氨酸的水平，降低天冬酰胺、乳酸和丙酸的含量，缓解大鼠抑郁行为。吴佳佳［68］发现逍遥散可以增加肠道菌群失调小鼠粪便短链脂肪酸中乙酸、丁酸和丙酸含量，维持肠上皮屏障完整性。刘欢等［69］利用肠杆菌的基因间重复共有序列（ERIC）为引物的聚合酶链式反应（PCR）指纹图谱技术验证了CUMS模型能够引起大鼠肠道菌群发生明显改变，其中以盲肠菌群为著，逍遥散组治疗后具有扶持正常菌群生长和调整菌群失调的作用。以上提示逍遥散可通过调节肠道微生物代谢和结构等发挥抗抑郁作用。2.5　逍遥散调节糖代谢紊乱多项荟萃分析表明，抑郁症与糖尿病有许多相似的发病机制，长期的压力应激可以导致机体基础代谢紊乱，而糖代谢异常也可增加抑郁症的发病率［70-71］。潘秋霞［72］应用逍遥散干预慢性束缚应激模型大鼠能通过促进胰岛素调节能量代谢胰岛素（Insulin）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）信号通路的表达，改善模型大鼠的情志和能量代谢变化。葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是机体摄取外周葡萄糖以维持稳态的主要调节蛋白。杨芙蓉［73］通过脑室注射自噬抑制剂，验证了逍遥散可以通过调节CUMS模型小鼠下丘脑神经元自噬介导GLUT4的表达，改善小鼠体内葡萄糖能量代谢失常的症状。彭晨习［74］建立CUMS模型大鼠，发现经逍遥散干预可下调模型大鼠肝组织中固醇调节原件结合蛋白（SREBP-1c）和脂肪酸合成酶mRNA表达水平，通过调整大鼠的脂代谢异常改善大鼠的情志活动。宋美芳［75］发现逍遥散可以下调结肠和肝组织胆汁酸G蛋白偶联受体和胰高血糖素样肽-1表达，进而改善CUMS模型大鼠的糖代谢紊乱达到抗抑郁的目的。2.6　逍遥散调节脑肠肽2.6.1　食欲素食欲素（Orexins）也称为下丘脑分泌素，分为Orexin-A和Orexin-B。Orexins具有2种G蛋白偶联受体，即食欲素受体1（OxR1）及食欲素受体2（OxR2）。食欲素神经元广泛投射到下丘脑外侧区、穹隆周区和背内侧核，调节大脑活动和各种复杂行为。焦虑症患者血清Orexin-A和抑郁症患者的脑脊液中Orexin-A水平都显著降低［76-77］。抑郁症状与食欲素系统活性降低有关，增加食欲素对慢性应激动物模型组具有抗抑郁作用［78］。在脑室内注射orexin-A会减轻单次持续应激雄性大鼠的行为变化［79］。HOU等［80］建立慢性束缚应激模型发现，模型组下丘脑外侧区Orexin A / OxR1的表达显著下调，而逍遥散显著逆转了这些变化。但梁媛等［81］采用CUMS造模后发现模型组的进食潜伏期延长，食欲素A在下丘脑弓状核表达上升，食欲素B和瘦素表达均降低。模型组大鼠室旁核食欲素A表达上升，而其受体表达下降，瘦素及其受体也有相同的趋势，逍遥散可以降低进食潜伏期，对下丘脑区食欲素A、食欲素受体1与瘦素的表达有调节作用。这可能归因于长期慢性应激使机体内分泌紊乱，代偿性激活食欲素神经元，希望通过调节清醒和急性摄食行为适应机体能量需求。2.6.2　胃饥饿素胃饥饿素（Ghrelin）由胃底泌酸腺X/A样细胞产生，具有调节机体应激和情绪反应等作用。胃饥饿素受体（GHS-R）分为1a和1b两种亚型。Ghrelin在胃底合成后，可以通过血脑屏障特异性结合下丘脑弓状核GHS-R，或迷走神经传入孤束核与局部受体结合，调节脂类代谢和能量平衡。Ghrelin可以调节单胺类神经递质及HPA效应［82-83］。在临床试验中，BARIM等［84］比较了健康受试者和患有抑郁症患者Ghrelin水平，发现抑郁症患者的Ghrelin水平明显降低。在对动物实验的研究中，HUANG等［85］给予CUMS小鼠腹腔注射Ghrelin，持续2周可以减轻小鼠行为障碍。GHS-R敲除后小鼠在经历慢性社会挫败或CUMS应激后表现出食欲降低并加重焦虑和抑郁样行为［86-87］。此外，JENSEN等［88］在非应激小鼠杏仁核过表达GHS-R后也产生了抗焦虑和抗抑郁行为。这些结果表明Ghrelin/GHS-R通路在慢性应激模型中起抗抑郁作用。Ghrelin被激活后，可以通过增加摄食和体重，促进胃排空和改善肠道功能介导应激。黄雅懔［89］建立慢性束缚焦虑模型后，大鼠胃部Ghrelin含量显著降低，肥胖抑制素（Obestatin）显著升高，而逍遥散可以调节胃肠道Ghrelin和Obestatin的含量和改善大鼠的焦虑情绪。也有文献报道，逍遥散可以提高慢性束缚应激模型大鼠血浆、胃底Ghrelin及下丘脑弓状核中GHS-R含量，并增加大鼠体质量、摄食和饮水量以缓解应激［90-91］。2.6.3　瘦素（Leptin）Leptin是一种多肽激素，主要与瘦素受体（ob-R）结合。Leptin含量升高与躯体性抑郁症密切联系，并且会影响重度精神疾病患者的情绪，导致抑郁的临床表征［92］。中度至重度抑郁症患者的血清瘦素水平高于轻度抑郁症患者［93］。王杰鹏等［94］在慢性束缚模型中发现逍遥散可以通过调节下丘脑外侧区中Leptin-ob-R-OXA/OX1R摄食通路以上调抑郁模型大鼠的体质量和进食量发挥调节食欲抗应激的功效。旷湘楠等［95］发现在慢性束缚应激状态下，Leptin进入下丘脑弓状核与过多的ob-R结合后，会促进可卡因-安非他明调节转录因子过度表达，致使模型组大鼠出现应激状态，而逍遥散可以改善瘦素水平以调节机体食欲和能量代谢。王霞等［96］在同样的模型中发现逍遥散还可以降低模型组大鼠下丘脑弓状核中ob-R表达，增多刺鼠基因相关蛋白和神经肽Y（NPY）的合成与分泌，从而改善模型大鼠躯体不适的症状。王一旭等［97］发现CUMS模型组大鼠下丘脑弓状核ob-R，非受体型酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）及转录激活蛋白3（STAT3）的基因及水平蛋白表达明显升高，逍遥散可以下调这种趋势并有助于改善模型组大鼠糖水消耗、行为学、食欲和能量代谢以抗应激。2.6.4　胆囊收缩素胆囊收缩素（CCK）主要由十二指肠和空肠分泌，CCK有CCK1R和CCK2R两种受体亚型，具有广泛的生物学活性。研究发现，大鼠4周内反复社交挫败模型皮质内CCK释放量显著增加，在基底外侧杏仁核敲低胆囊收缩素对小鼠具有抗焦虑和抗抑郁样作用［98-99］。另有研究显示，CCK在不同部位的表达具有差异性，饶红梅［100］发现21 d慢性束缚应激使大鼠外周血浆及海马、弓状核处NPY和CCK表达下降；在杏仁核、下丘脑室周核、伏核区及额皮质区，模型组CCK的表达上调，NPY作用相反，逍遥散治疗后能调节中枢和外周NPY、CCK水平。提示NPY、CCK系统在中枢奖赏环路中存在应激损伤和应激复原对抗的不平衡性，而这可能是引起慢性束缚应激大鼠情绪、认知行为改变的机制之一。王方方［101］通过慢性束缚应激发现大鼠十二指肠和下丘脑CCK及其受体CCK1R在基因和蛋白表达上均显著上升，而逍遥散可以通过脑肠肽的中枢-外周调节机制下调其表达水平，改善这种失衡的状态，在调节情志变化的同时减轻胃肠道症状。逍遥散防治抑郁症的可能作用机制总结表见增强出版附加材料。3 总结与展望抑郁症发病机制十分复杂，至今还未完全阐明，全国约有3.22亿抑郁障碍患者，占全部疾病负担的6.2%［102］。抑郁症在临床中既可以作为原发疾病单独存在，也可在其他躯体疾病基础上伴随存在，尤其是在妇科疾病（乳腺癌术后、围绝经期、产褥期等）、内科疾病（中风、心衰、糖尿病、帕金森等）、消化系统疾病（肝炎、功能性消化不良、胃炎等）等基础上伴随抑郁症发病。临床西药抗抑郁药物存在一定的不良反应，患者因此依从性不高。多方面研究发现，逍遥散在古今医学中治疗病证颇多，疗效良好且副作用低，在治疗抑郁症的药理学、临床应用和实验研究等多方面取得了一定的进展。目前临床试验中多以逍遥散加减联合西药常规治疗，但临床研究中仍然缺少系统、大样本、高质量的随机双盲对照实验和疗程更优化的循证医学研究，此外抑郁症与其他躯体性疾病共病中是作为伴随疾病出现还是分先后次序出现也值得进一步研究，可从数据挖掘、网络药理学和分子对接可视化分析等多角度探析其他躯体疾病与抑郁症共病病理机制和逍遥散药物治疗机制。目前常见的抑郁症中医证型分为肝郁气滞证、肝郁脾虚证、肝郁化火证、肝胆湿热证、心脾两虚证和肾虚肝郁证［103］，但在动物实验中模拟抑郁症发病的中医临床分型、病因病机有一定的局限性，故探讨稳定性更高、更规范化和动态化的病证结合动物模型仍具有一定的挑战性。本文总结了逍遥散治疗抑郁症的发病机制主要集中于调节单胺神经递质DA、NE、5-HT等，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴ACTH、CORT等水平，降低免疫炎症因子IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等水平，平衡肠道微生态与胃肠道功能及脑肠轴食欲素、胃饥饿素、瘦素等神经生化机制、内分泌机制，免疫机制、脑区结构（下丘脑、海马、杏仁核等）异常等方面。在调节糖代谢紊乱发挥维持机体葡萄糖稳态的作用，研究细胞凋亡相关蛋白例如B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）和胱天蛋白酶（Caspase）家族等活性，氧化应激、线粒体功能障碍及电镜下超微结构细胞和分子水平方面研究抑郁症发病机制仍需深入探讨，且大多关注动物实验，局限于某一信号通路水平，通路特异性阻滞剂研究较少，或对某些因子的双向调节作用未能明确其机制，应从整体出发探讨多通路间的内在联系性。逍遥散药物制剂方面，高效液相色谱仪分析中药药理成分或中药所含的化学成分与药效之间的相互关系还需深入研究，且复方制剂质量均一和疗效稳定问题尚待解决，可从“谱效整合指纹谱”的中药生物活性信息和化学信息提取或结合其他新科技与药效学、中药分析学、光谱学等多学科交叉探析。以期进一步丰富中药复方逍遥散多系统、多靶点治疗抑郁症的内在作用机制，为中西医联合用药提高患者生存质量、降低死亡率和减少不良反应提供更多思路。