肝癌作为中国第三大癌症，严重危害着人类的身心健康。据流行病学数据表明，中国每年超过400万人被诊断出肝癌，大约有300万名患者死于该疾病，且每年发病率不断上升。HCC作为原发性肝癌的最普遍的病理形式，由于异质性高，导致临床治疗效率低和预后差［1-2］。肝癌在中医归为“积聚”“癥积”等范畴，多因邪毒内侵、七情所伤、饮食劳倦、体质内虚、宿有旧疾等导致气郁、食滞、痰凝、瘀毒等病理变化，久而成积［3-4］。中医认为，癌毒是致病关键，但病机总属本虚标实［5］，《景岳全书·积聚》云：“治积之要，在知攻补之宜，而攻补之宜，当于孰缓孰急中辨之”，对攻补法进行了概括；而《医宗必读·积聚》把攻法和补法与积聚过程中的初中末3个阶段结合，指出治积不能急于求成，可以“屡攻屡补，以平为期”。因此，针对癌毒，常选性味苦，性质寒凉的药物，为防止过于寒凉，宜搭配甘、平、温和的药物［6］。信号通路是一种由上游基因对下游基因的活性调节和其蛋白质介导的细胞活动的联系过程，细胞受体蛋白接收细胞外信号被传输为细胞内信号，进而经过信号级联放大、分散和调节，最终产生一系列酶促反应通路。信号转导过程的介质突变会诱导细胞机制的功能紊乱，并可能诱发癌症［7］。近年来学者们对中药治疗肝细胞癌的研究越来越深入，大量研究表明中草药可以通过相关通路抑制细胞增殖和转移、加速细胞凋亡、诱导细胞周期停滞、抑制血管生成［8-10］。目前，通过阅读文献发现，中药与肝细胞癌的发生可能与多种信号通路相关，包括脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核转录因子-κB（NF-κB）、Janus蛋白酪氨酸激酶2/信号转导子及转录激活子3（JAK2/STAT3）等［8，11］。本文就中药与以上信号通路调控肝细胞癌进行总结，为中药治疗肝细胞癌，提高治疗效率和改善生存质量奠定理论基础和提供治疗思路。1 PI3K/Akt信号通路1.1　PI3K/Akt信号通路与肝细胞癌的关系PI3K、Akt是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，在PI3K/Akt信号通路中担当重要效应物；PI3K/Akt信号通路与细胞静止、增殖、癌症和长寿有关［12］。PI3K/Akt信号通路的激活主要因为其上游因子PI3K激活并磷酸化，从而使定位于细胞膜的Akt被胰岛素和生长因子激活，而活化的Akt诱导糖原合酶激酶-3β末端丝氨酸（GSK-3β）磷酸化以抑制其活性，进一步减少糖原合成和增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的积累来启动细胞周期进程和增殖［13］。因此，研究PI3K/Akt通路的抑制剂将成为抑制肿瘤细胞生长和增殖的治疗思路。相关文献报道，PI3K/Akt是白细胞介素-8（IL-8）介导的HCC细胞侵袭和整合素αvβ3上调的主要下游信号通路，诱导癌细胞迁移、侵袭和转移，这可以通过添加PI3K抑制剂LY294002有效逆转［14］。有研究证实PI3K/Akt激活在HCC发生发展中的关键作用，他们应用PI3K抑制剂LY294002和PI3K激活剂740Y-P对HCC细胞系（SMMC-7721和MHCC-97H 细胞）进行蛋白免疫印迹法分析，结果表明LY294002可诱导的HCC细胞凋亡，相反，740Y-P促进细胞增殖和抗凋亡，由此得出抑制PI3K/Akt信号通路能够成为治疗HCC的一种手段［15］。1.2　中药治疗肝细胞癌与PI3K/Akt信号通路的关系异甘草素被认为是甘草根主要的生物活性成分，主要从甘草根中分离的天然黄酮类化合物。具有多种药理作用，包括抗病毒、抗微生物、抗炎、抗氧化和调节免疫力［16-17］。HUANG等［18］通过实验发现，与正常肝细胞相比，异甘草素的高浓度或刺激持续时间长对Hep3B的细胞增殖抑制更大，且Hep3B细胞中Cyclin D1和mRNA水平明显降低，证实了异甘草素抑制PI3K/Akt通路降低了Cyclin D1水平，导致细胞周期依赖性激酶抑制蛋白p21、p27水平上调，说明异甘草素可以抑制细胞周期G1/S过渡；此外，在观测细胞凋亡相关蛋白时，研究者发现异甘草素增加促凋亡蛋白Bax水平，降低抗凋亡蛋白水平，包括胱天蛋白酶（Caspase）-3、Caspase-9、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）及B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2），同时抑制肝癌细胞增殖和诱导其死亡。铁皮石斛是一种名贵药材，具有养阴益胃、润肺益肾、生津、清热等功效；铁皮石斛主要化学成分为多糖、生物碱、氨基酸和其他石斛提取化合物，其中黄酮类化合物对HCC进展发挥抑制作用，且铁皮石斛在保护胃肠、抗癌、调节免疫、保护血管、抗衰老等方面发挥重要作用［19-20］。XING等［21］发现，PI3K/Akt通路参与了铁皮石斛对HCC发展中上皮-间质转化（EMT）相关蛋白的调控作用，蛋白印迹实验验证铁皮石斛提高了上皮标志物E-钙黏蛋白表达，而间充质标志物波形蛋白和N-钙黏蛋白表达下降，从而逆转转化生长因子-β1 （TGF-β1）介导的HCC细胞中的EMT事件，可明显抑制肿瘤肝细胞的增殖和转移。大黄素从中药大黄中提取，具有清热、泻下、泻火、解毒、退黄、通经活络等功效。研究者通过实验发现，大黄素处理过的肝癌细胞中裂解的Caspase-3和裂解的Caspase-9以时间依赖性方式明显增加，且白细胞增殖标志物核抗原67（Ki-67）和增殖细胞核抗原（PCNA）随着大黄素的治疗而明显降低，降低了PI3K、Akt的表达，表明大黄素的作用机制可能通过调节PI3K/Akt信号通路，抑制肝癌细胞的增殖同时加快其凋亡速度，并表明大黄素可作为PI3K/Akt通路抑制剂，从而为HCC提供新的治疗思路［22］。隐丹参酮从中药丹参中提取，是一种二萜醌类化合物。研究表明，隐丹参酮具有多种药理活性，包括抗纤维化、抗肿瘤、抗炎和抗氧化活性等作用［23］。实验表明隐丹参酮可以通过顺序减少下游蛋白（包括p-PI3K、p-Akt）显着抑制PI3K/Akt信号通路，与自噬抑制剂0.1 mol·L-1氯喹和3-甲基腺嘌呤联合，可以促进了微管相关蛋白轻链3Ⅱ/微管相关蛋白轻链3Ⅰ（LC3Ⅱ/LC3Ⅰ）的转化，及增加了Beclin1和自噬相关基因5（Atg5）的表达水平，从而抑制细胞自噬以增强隐丹参酮诱导的细胞凋亡并且增强对细胞活力的抑制作用，证明了抑制PI3K/Akt信号通路是隐丹参酮调节诱导的细胞凋亡和自噬的关键因素［24］。杜欣芸等［25］发现叶下珠复方Ⅱ号可以在体内和体外较好地抑制Huh7细胞增殖，其通过抑制PI3K/Akt信号通路，诱导Huh7细胞中Akt2、PI3K、Bcl-2 mRNA表达下调，LC3Ⅱ表达上调，促进细胞凋亡和自噬，从而抑制Huh7细胞增殖并阻止其进一步发展。刘小美等［26］观察黄连-大黄-肉桂复方对肝癌细胞增殖的影响，发现其显著抑制Akt、PI3K表达，同时增加PTEN表达水平和降低糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）表达水平，提示该方能够抑制肿瘤干细胞增殖和促进其凋亡，是因为抑制PI3K/Akt信号通路中的多个靶点，降低了下游Akt、PI3K、SGK1水平。2 mTOR信号通路2.1　mTOR信号通路与肝细胞癌的关系mTOR是一种在哺乳动物细胞中普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K/Akt信号通路下游的关键靶激酶，mTOR靶点由2种不同的复合物组成，分别是为雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）和雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）。mTORC1信号通路激活负向调节自噬相关因子组成的unc-51样自噬激活激酶1（ULK1）和Atg复合物，包括ULK1、Atg13、粘着斑激酶家族相互作用蛋白（FIP）200和Atg101，促进脂质和蛋白质的生物合成，同时在自噬中起抑制作用；此外，mTORC1还使核糖体S6蛋白激酶（S6K1）和延伸起始因子（EIF）-4E结合蛋白1（4EBP1）磷酸化，从而将mRNA翻译成细胞生长、细胞周期进程和细胞代谢所必需的蛋白质。而mTORC2通过激活Akt，从而促进细胞增殖和存活［12，27］。研究发现，mTOR通路的异常激活与HCC分化程度低、预后不良和早期容易复发关系密切［28-29］。GURI等［29］发现mTORC2刺激了促进癌症生长和能量产生所必需的脂质，包括鞘脂（葡萄糖神经酰胺）和甘油磷脂（心磷脂）；脂肪酸合成增加使肝脂肪变性，促进炎症，从而促进HCC发展。研究发现晚期HCC患者、TACE术后患者或肝移植患者使用免疫抑制剂（依维莫司），可以通过防止mTOR、p70S6K、S6RP和4E-BP1磷酸化，并抑制Akt、ERK磷酸化，从而抗血管生成、有效抑制细胞增殖、防止肿瘤复发，同时降低肝移植的HCC患者的不良风险；结果表明依维莫司通过mTOR信号通路抑制mTORC1、mTORC2，从而抑制HCC的发展［30-32］，提示mTOR信号通路抑制剂是治疗HCC有吸引力的选择。2.2　中药治疗肝细胞癌与mTOR信号通路的关系蟾蜍毒来源与巨型蟾蜍的干燥皮肤分泌物，从蟾蜍毒液中分离出抗肝癌成分的生物测定指导下发现，槟榔蟾蜍精具有最有效的抗肿瘤活性。ZHANG等［33］通过实验发现，蟾蜍精可以调节肝癌细胞中的Akt、mTOR及PI3K/Akt/mTOR通路中的其他关键分子，包括3-磷酸肌醇代谢蛋白激酶1（PDK1）、PTEN、c-Raf和p70S6K等，通过使用mTOR抑制剂诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶下游的Atg1复合物调节自噬体囊泡形成的过程或通过激活p70S6K刺激自噬经由一种反馈抑制胰岛素信号通路以激活Fox基因编码的人类蛋白质（FoxO3）通路，从而增强蟾蜍精诱导的自噬现象和抗癌功效。薯蓣皂荚是薯蓣科类植物的主要成分，其已被证明可以抗炎、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤和抗肝纤维化活性［34］。研究者在体内和体外发现薯蓣皂荚可以诱导针对HCC的自噬，且通过抑制mTOR信号通路和Akt信号通路的激活，显著降低了大鼠肝脏和裸鼠肿瘤组织中p-Akt/Akt和p-mTOR/mTOR的表达水平，增加了自噬标志物（LC3）和Beclin1的表达水平。这说明了薯蓣皂荚通过抑制mTOR信号通路增强HCC的自噬，从而达到抑制HCC发展的目的［35］。3 MAPK信号通路3.1　MAPK信号通路与肝细胞癌的关系MAPK级联反应是HCC中表征最好且被频繁激活的细胞内途径之一，通过MAPK通路一系列的磷酸化事件，其下游信号会激活转录因子，改变参与重要细胞过程的蛋白质的表达，从而调节细胞凋亡、细胞周期进程、肿瘤生长和血管生成的过程［36］。MAPK已被证实在真核细胞中有四种级联，包括细胞外信号调节激酶1/2（ERK） 、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38 MAPK及ERK5［37-38］。CHEN等［39］研究表明，HCC衍生的外泌体通过激活ERK/MAPK信号通路，提高成纤维细胞特异性蛋白1和波形蛋白水平，降低E-钙黏蛋白水平，从而诱导HCC细胞启动EMT，结果提示ERK/MAPK信号通路与细胞增殖分化密切相关。ZHANG等［40］发现p38/ERK/MAPK通路的上游因子被抑制，能够使细胞周期蛋白依赖性激酶7、Cyclin D1和细胞周期蛋白A2（Cyclin A2）水平降低，从而降低HCC细胞的活力，导致HCC细胞S期细胞周期停滞，这为促进HCC细胞凋亡提供新的分子机制和治疗思路。3.2　中药治疗肝细胞癌与MAPK信号通路的关系杨梅素存在于多种植物中，如蔬菜、水果和坚果，是一种天然黄酮醇。具有多种生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗炎和镇痛作用［41］。YANG等［42］在探讨杨梅素对HCC细胞自噬的影响时发现，用杨梅素处理的HepG2和Hep3B细胞内源性LC3阳性斑点的数量增加，可提高两种HCC细胞系中的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ并降低p62水平；杨梅素可以下调膜相关RING-CH指蛋白1（MARCH1）表达，进而抑制p38 MAPK通路，使HCC细胞中的CCNB1、Cyclin D1、Bcl-2表达显著低于空白组，从而阻断G2/M期的HCC细胞周期，抑制HCC细胞的活力和增殖并增强HCC细胞自噬。芦笋作为一种常见的传统中药，其有效成为芦笋多糖常被运用于治疗乳腺癌和肺癌等恶性肿瘤中，其有止渴、利尿通淋等作用。探究芦笋多糖对缺氧诱导的HCC细胞抑制作用的机制时发现，芦笋多糖可以抑制缺氧诱导因子-1（HIF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）在蛋白质水平的表达，并且抑制MAPK及PI3K信号通路相关蛋白的磷酸化，包括磷酸化（p）-Akt、p-mTOR和p-ERK的表达，提示芦笋多糖通过抑制MAPK信号通路抑制肿瘤生长和血管生成［43］，这为芦笋多糖治疗HCC提供新的见解。鳖甲煎丸具有活血化瘀，行气祛湿，消癥散结的功效，是医圣张仲景创立。常欣峰等［44］发现鳖甲煎丸对实体肿瘤的生长和肿瘤干细胞的增殖具有显著抑制作用，同时能够诱导细胞凋亡，抑制p-ERK表达水平并加速JNK的磷酸化，结果提示鳖甲煎丸通过调节MAPK信号通路达到抑制HCC生长与发展，改善其恶化的情况。4 NF-κB信号通路4.1　NF-κB信号通路与肝细胞癌的关系NF-κB被认为是炎症反应的主要调节剂，能够调节参与建立免疫和炎症反应基因的转录。NF-κB主要由细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或IL-1和Toll样受体（TLR）触发激动剂，激活IκB激酶（IKK）复合物，促使NF-κB（NF-κB p50、p65复合物）释放以激活NF-κB信号传导和激活下游基因转录发挥作用［45-46］。许多实验证明，在HCC发生和进展过程中，NF-κB可能在炎症过程中起核心作用，这使NF-κB信号通路成为抑制HCC发展的思路之一［47］。有研究发现，PHD指结构域蛋白5A （PHF5A）表达降低可有效下调p65表达水平， 抑制IKK-β和IκB-α的磷酸化，从而阻断NF-κB信号通路的激活，抑制炎症反应；用NF-κB抑制剂减弱NF-κB信号通路传导能够显著抑制PHF5A过表达，从而减少炎症反应和减缓HCC发展［48］。另一研究发现，CD13（一种肝癌干细胞的新型标志物）抑制剂可抑制NF-κB信号通路，诱导组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）抑制赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）去乙酰化，促进其蛋白质泛素化和降解，从而减弱p65蛋白去甲基化并有助于降低p65蛋白稳定性和抑制NF-κB活化，以达到抑制肝癌发展和降低索拉菲尼耐药风险的作用［49］。4.2　中药治疗肝细胞癌与NF-κB信号通路的关系萹蓄是槲皮素的一种糖苷，属于黄酮类化合物，据报道可抑制肥胖、炎症、癌症和多药耐药性［50］。WANG等［51］对治疗组Huh7细胞注射萹蓄有效提取物后发现其以浓度依赖性方式对治疗组细胞的NF-κB p65、环氧合酶-2（COX-2）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）产生的影响与索拉菲尼导致的影响相同，他们通过下调NF-κB p65和COX-2及上调PPARγ来调节细胞凋亡和细胞周期，得出萹蓄可能通过抑制NF-κB通路抑制COX-2发挥其抗癌活性。四棱含有多种药理化合物，如槲皮素、山柰酚和其他类黄酮。据报道，四棱的有效提取物被用于治疗各种恶性肿瘤［52-54］。LIU等［55］发现通过四棱干预后的脂多糖诱导的HCC增殖细胞有着显著的抑制的作用，抑制了炎症介质IL-6和IL-8的表达，明显下调了TLR4和COX-2水平，降低了NF-κB p65通路磷酸化的活性，以达到抑制HCC细胞的各种恶性行为。车前草苷是车前草的主要成分，有多种药理特性，主要有抗增殖、抗炎和抗肿瘤等功效，其在抑制HCC发展的潜在作用被广泛关注。LUO等［56］发现，车前草的功效与给药剂量越高，对HCC细胞凋亡的促进作用越强，100 mg·L-1车前草苷联合索拉菲尼治疗Huh7细胞后，可以显着降低转移基因基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表达、升高凋亡细胞Caspase-3和细胞色素C（Cyt-C）的水平，且证实车前草苷通过促进PPARγ，抑制NF-κB和COX-2的表达，从而抑制HCC细胞增殖、迁移和促进细胞凋亡。白首乌作为一种滋补药品，被广泛用于补肾益肝、强筋壮骨、养血益精、乌发、解毒、延年益寿等。现代药理学表明其主要活性成分是C-21甾体苷，具有保肝、抗衰、提高免疫力、抗癌等功效［57-58］，因此，白首乌因此生物活性备受关注。DING等［59］给大鼠注射二乙基亚硝胺（DEN）以诱导肝癌发生，分别在6、10、20周观察大鼠的变化，发现TLR4、MyD88、TGF-β1表达和NF-κB p65阳性率增加，白首乌提取物预处理的大鼠组，能够有效下调TLR4、MyD88、TGF-β1表达和NF-κB p65阳性率；此外，在DEN处理的大鼠组中，明显升高α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白Ⅰ和Ⅱ的表达水平，诱导HSCs的活化，进而促进肝纤维化，而这些升高指标能够被白首乌提取物效逆转，得出白首乌能够通过抑制NF-κB信号通路抑制HCC发展，且为未来研究HCC预处理的候选药物提供新的见解。迷迭香酸是一种天然酚类化合物，主要存在迷迭香的叶子中，也可见于薄荷、柠檬、鼠尾草等植物。迷迭香酸主要有抗氧化活性、抗病毒、抗炎、促凋亡和神经保护等作用［60］。研究表明，迷迭香酸治疗后PI3K、p-Akt和NF-κB的活性下降，降低了MMP-2和MMP-9的表达，还增加了Bax/Bcl-2和裂解的Caspase-3，得出迷迭香酸能够抑制NF-κB信号通路，达到阻止HCC生长、增殖、迁移和转移的目的［61］。5 JAK2/STAT3信号通路5.1　JAK2/STAT3信号通路与肝细胞癌的关系JAK/STAT通路涉及多种功能，可直接或间接影响细胞的分化、增殖、凋亡、侵袭和血管生长，常在许多肿瘤中过度表达。JAK家族蛋白是非受体蛋白酪氨酸激酶，由于外部刺激因子与细胞膜的相互作用导致受体二聚化从而激活JAK分子，活化的JAK分子与细胞膜上的细胞因子受体偶联，促进受体的酪氨酸残基磷酸化，磷酸化位点成为STAT蛋白中Src同源2域的识别位点，随后STAT与受体结合并被JAK磷酸化，从而促进相应基因的表达和转录［62-63］。有研究发现，microRNA-543激活通过抑制JAK2/STAT3信号通路，显着降低MHCC97和Hep3B细胞中Bcl-2蛋白的表达，从而抑制肝癌生长并导致细胞凋亡［64］。研究学者表明，血管生成素样蛋白1（ANGPTL1）可以抑制JAK2/STAT3信号通路传导，降低JAK2、STAT3、ERK和Akt磷酸化水平，抑制E-钙黏蛋白、VEGF和HIF-1α的表达，从而降低细胞运动性，防止EMT事件和抑制肿瘤血管生成和侵袭［65］。5.2　中药治疗肝细胞癌与JAK2/STAT3信号通路的关系槲皮素是一种抗氧化性的类黄酮化合物，多以苷的形式存在于许多植物的花、叶、果实中，其中芦丁（芸香苷）、槲皮苷、金丝桃苷等植物中含量较高；还有抗炎、抗肿瘤等功效［66-67］。研究者通过动物实验得出槲皮素对带有肿瘤移植物的裸鼠具有抑制肿瘤干细胞增殖、促进细胞凋亡和促进HCC的自噬作用，通过抑制JAK2/STAT3信号通路，提高了E-钙黏蛋白的表达水平，降低了波形蛋白和MMP-9表达水平，并逆转IL-6引起的炎症变化［68］。灯盏花又名灯盏细辛，灯盏花乙素含量最高，具有解表、散寒、消炎、缓解疼痛、祛风除湿、通经活络的功效；灯盏花乙素具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗癌等生物活性［69］。LIU等［70］分别用不同浓度的灯盏花乙素HepG2和MHCC97-H细胞，与未做任何处理的对照组相比，灯盏花乙素处理以浓度依赖性方式降低了HepG2和MHCC97-H细胞的侵袭性，下调了锌指转录因子和波形蛋白水平、JAK2和STAT3的磷酸化水平，上调了E-钙黏蛋白的表达水平，并且改变了细胞中的F-肌动蛋白，由此得出灯盏花乙素通过抑制JAK2/STAT3通路信号传导从而抑制HCC细胞中的EMT和重塑细胞骨架。6 小结与展望综上所述，中药单体能够通过多种信号通路阻止HCC的发生和发展，如PI3K/Akt、mTOR、MAPK、NF-κB、JAK2/STAT3等通路达到减少HCC增殖和转移的情况，抑制炎症反应和氧化应激反应，阻止EMT事件发生，促进细胞凋亡和重塑细胞结构等作用。此外，通过阅读文献发现，中药治疗HCC的过程中所涉及的信号通路并不是独立的，他们相互促进或抑制，互相沟通，作用机制复杂，这给学者们在研究相关信号通路时提供了思路。中药单体及中药复方调控肝细胞癌的信号通路和作用机制及研究靶点总结见增强出版附加材料。HCC具有发病率高、治愈率低、治疗成本高且预后不良等特点，而中药在防治HCC方面有着多靶点、有效性、多途径、安全系数高的特点。因此进一步研究HCC与信号通路之间的机制以便寻找出更有效、更精确的药物是未来研究的重要组成部分。而目前国内外有关中药调节HCC的相关信号通路仍存在一些问题：①目前使用现代科学技术对现有的单味中药进行分析，把找出和分离有效单质当成主要的研究目的，导致中药的作用、性能、机制等丰富理论在临床运用中难以被阐明；同时，其脱离了中药的药性理论和方剂配伍、组方配药的理论。②中药单体与复方的研究主要在动物实验上，一定程度上限制了中药在现代中医药中的发展；此外，由于缺乏中药应用的基础研究，中药的科技含量较低，缺乏标准化、产品的可靠性、安全性和数据的有效性、真实性，影响了中药及其复方的发展。如需要解决这些问题，需加快多学科融合的交叉学科的发展；结合网络药理学、多组学技术、大数据和人工智能药代动力学参数的理论和实践等相关技术，在动物实验、临床实验等来验证并丰富其合理性。③中医以单味或多味药物治疗复杂性疾病的历史悠久，其物质成分的多样性和多种有效靶点的特点决定了其治疗疾病不仅仅通过独立的信号通路发挥作用，其成分模糊性、复杂性和交叉性成为了制约它在抗肿瘤机制研究中的主要瓶颈，同时深入研究中医药与疾病发生的级联反应与作用机制也许是日后研究重点与方向。