抑郁症以情绪低落、思维迟缓、意志活动减退为核心症状，具有高患病率、高致残率、高自杀率、高复发率的特点，带来严重的社会经济负担［1］。2017年世界卫生组织（WHO）报告显示，目前全球高达3.22亿人罹患抑郁症，患病率约为4.4%，且每年自杀死亡人数接近80万，将成为仅次于心血管疾病的第二大疾病［2］。我国抑郁症的终生患病率为6.8%，整体防治形势十分严峻，受到国内外学者的广泛关注［3］。抑郁症的病理生理机制尚未完全阐释清楚，主要存在炎症反应学说、单胺类神经递质及其受体学说、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能失调学说、神经营养因子学说等，其中炎症反应与其他作用机制之间均存在相关性［4-5］。研究发现，①抑郁症患者血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子水平升高［6］；②抑郁症常与炎症性肠病［7］、类风湿性关节炎［8］等炎症相关性疾病共病；③给予α干扰素（IFN-α）等外源性促炎细胞因子可诱发抑郁样行为［9］；④非甾体抗炎药（NSAIDs）等抗炎药物具有一定的抗抑郁作用［10］。凡此，皆提示炎症是抑郁症发生、发展过程中的关键病理因素。目前，抑郁症的炎症机制研究主要集中在IL-1β、IL-6及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子方面，并发现NOD样受体热蛋白结构域3（NLRP3）炎症小体［11］、嘌呤能P2X受体［12］、高迁移率族蛋白B1（HMGB1） ［13］等在抑郁症发病中均有一定的参与作用。NLRP3炎症小体是由含NLRP3、凋亡相关微粒蛋白（ASC）及胱天蛋白酶-1（Caspase-1）组成的多蛋白复合物，主要表达于巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞。现有证据表明，IL-1β、IL-6、IL-18及TNF-α等促炎细胞因子与抑郁症关联密切。IL-1β主要分布于海马的小胶质细胞，应激会触发小胶质细胞活化，导致IL-1β水平显著增加，从而引起一系列炎症反应［14］。而IL-1β的激活离不开NLRP3炎症小体，提示NLRP3炎症小体可能是连接心理应激和抑郁症的桥梁，同时可能是抑郁症和一些伴发躯体疾病的连接点［15］。因而，NLRP3炎症小体可能成为抑郁症新的防治靶点。1 NLRP3炎症小体与抑郁症的关系随着研究的不断深入，愈来愈多研究表明，心理应激和身体应激可以激活免疫和炎症反应，引起促炎细胞因子水平升高，导致神经元结构和功能的改变及抑郁症的发生［15-16］。而NLRP3炎症小体在抑郁症发病中发挥着将心理应激转化为炎症反应的关键作用，在抑郁症的发病机制中占据着重要地位［17］。小胶质细胞是中枢神经系统内的固有免疫细胞，生理情况下，小胶质细胞处于静息状态，分泌基础水平的细胞因子，参与神经发生、突触产生和神经营养等活动；当大脑受到外界刺激时，中枢神经系统微环境稳态被打破，小胶质细胞被激活，分泌大量促炎细胞因子、趋化因子及活性氧（ROS）等，启动炎症级联反应，放大炎症信号，对正常组织和细胞造成一定程度的损伤，加重中枢神经炎症反应。NLRP3炎症小体还可以介导小胶质细胞从静息到激活的转化过程，而活化的小胶质细胞是应激模型小鼠海马神经炎症反应的重要参与者。在应激和抑郁症免疫炎症反应过程中，应激可以导致活性氧和三磷酸腺苷（ATP）的生成增加，而这两者都可以有效激活NLRP3炎症小体，NLRP3炎症小体过度激活可以活化Caspase-1，持续地将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟的IL-1β和IL-18，导致过量的促炎细胞因子IL-1β和IL-18生成，进而激活下游信号转导通路，引发一系列炎症瀑布反应，导致抑郁症的发生［18］。研究证实，慢性不可预知性温和刺激（CUMS）可以诱导大鼠海马小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活［19-20］。因此，NLRP3炎症小体是介导应激与抑郁症之间的关键因素。2 NLRP3炎症小体有望成为防治抑郁症的新靶标NLRP3炎症小体的活化需要启动和激活双信号参与。第一信号启动是由细胞膜上的Toll样受体（TLR）、肿瘤坏死因子受体（TNFR）或者IL-1受体启动核转录因子-κB（NF-κB）转录活化，进而上调NLRP3、前体（pro）-IL-1β和pro-IL-18 mRNA表达水平，为NLRP3炎症小体的激活做准备；第二信号激活是由ATP、颗粒物质等引起，通过多种细胞和分子效应，促进NLRP3炎症小体组装，介导pro-IL-1β、pro-IL-18剪切成熟，发生炎症反应，提示NLRP3炎症小体在抑郁症的发生过程中占据关键地位［17］。因此，NLRP3炎症小体与抑郁症联系密切，深入研究NLRP3炎症小体及其相关通路，有望为抑郁症的治疗寻求新的切入点，并找到突破口。2.1　NF-κB/NLRP3信号通路NF-κB在炎症反应中发挥重要作用，是NLRP3炎症小体的启动信号，也是调控NLRP3表达的关键核转录因子，参与抑郁症的发生与发展［21］。小胶质细胞广泛分布于海马和前额叶皮层，在情绪和行为调节中起关键作用。研究表明，慢性应激可通过激活小胶质细胞中的NF-κB/NLRP3信号通路触发下游炎症细胞因子释放，导致海马神经炎症和抑郁样行为的产生［22-25］。因此，NF-κB/NLRP3信号通路是引发炎症反应的核心因素，也是潜在治疗抑郁症的关键靶点。2.2　P2X7受体（P2X7R）/NLRP3信号通路细胞内K+浓度变化与NLRP3炎症小体活化关系密切。P2X7R属于ATP门控的非选择性阳离子通道受体，主要分布于小胶质细胞、星形胶质细胞，参与心理应激介导的神经炎症，在抑郁症的发生发展中具有重要意义［26-27］。生理条件下，由于胞外ATP浓度较低，P2X7R处于关闭状态。在心理应激、缺血缺氧等病理状态下，细胞损伤释放高浓度ATP，激活P2X7R，导致K+外流和Ca2+内流，K+外流是激活NLRP3炎症小体的必要信号，进而释放炎症细胞因子，导致抑郁症的产生［28］。因此，可以通过调控P2X7R/NLRP3信号通路，缓解炎症级联反应，对抑郁症发挥一定的治疗作用。2.3　钙敏感受体（CaSR）/NLRP3信号通路Ca2+螯合剂可以抑制NLRP3炎症小体活化，Ca2+通道蛋白如瞬时感受器电位M2型（TRPM2）缺陷后，NLRP3炎症小体活化显著降低，提示Ca2+信号与NLRP3炎症小体的激活有关［29］。CaSR可识别细胞外Ca2+，进一步激活NLRP3炎症小体，从而导致IL-1β的分泌。细胞外Ca2+浓度升高或者CaSR激动剂，可以通过CaSR与磷脂酶C（PLC）相结合，催化肌醇1，4，5-三磷酸受体（IP3R），诱导细胞内Ca2+增加，促进NLRP3炎症小体激活。CaSR还可以通过与腺苷酸环化酶（AC）相互作用，减少环磷酸腺苷（cAMP）产生，特异性激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β分泌。CaSR可通过介导细胞内Ca2+增加和cAMP降低，导致NLRP3炎症小体的激活［30］。因此，CaSR/NLRP3信号通路作为调控抑郁症炎症的重要靶点值得深入研究。2.4　ROS/硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）/NLRP3信号通路ROS是NLRP3炎症小体激活的常见信号。TXNIP对ROS敏感，是NLRP3的配体。生理情况下，硫氧还蛋白（Trx）与TXNIP结合，并抑制其活性；当细胞内ROS浓度增加时，该复合物解离，TXNIP与NLRP3结构蛋白结合，进而激活NLRP3炎症小体，介导IL-1β剪切成熟，诱导炎症反应［31-33］。因此，ROS/TXNIP/NLRP3信号通路在抑郁症的发展过程中发挥着重要作用。3 中医药通过调控NLRP3炎症小体发挥抗抑郁作用NLRP3炎症小体与抑郁症的发生发展密切相关，中医药通过多通路、多靶点调控NLRP3炎症小体，可以在一定程度上发挥抗抑郁作用，为抑郁症的防治提供新思路。黄连温胆汤［23］、柴胡疏肝散［34］、逍遥散［35-36］通过调控NF-κB/NLRP3通路，下调NF-κB、NLRP3、ASC和Caspase-1蛋白表达，降低IL-1β、IL-6等炎症细胞因子释放，发挥抗炎、抗抑郁作用。麻黄附子细辛汤通过调控TXNIP/NLRP3和酪氨酸激酶受体B（TrkB）/脑源性神经营养因子（BDNF）通路，有效改善脂多糖（LPS）诱导抑郁模型小鼠的抑郁状态，下调IL-1β、TXNIP水平，抑制NLRP3炎症小体激活［37］；同时上调BDNF、TrkB以促进海马神经发生，进而发挥抗抑郁作用。半夏厚朴汤［38］、百合地黄汤［39］、柴胡加龙骨牡蛎汤［40］通过调控NLRP3炎症小体，抑制NLRP3炎症小体的过度激活，下调NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白表达，降低外周与中枢IL-1β、IL-6、IL-18等促炎细胞因子水平，缓解海马炎症反应及神经元损伤。金银花多糖［41］、银杏酮酯［42］、丹酚酸B［43］等可以通过抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞活化，下调海马组织NLRP3、ASC蛋白表达，抑制Caspase-1活化，进而降低IL-1β、TNF-α和IL-6水平，发挥抗炎、抗抑郁作用。红花提取物［44］、菊花提取物［45］、巴戟天低聚糖［46］等可以通过调控NF-κB/NLRP3信号通路，抑制NLRP3炎症小体激活，下调Caspase-1表达，降低IL-18、IL-1β等促炎细胞因子水平，减轻海马炎症反应，发挥抗炎、抗抑郁作用。姜黄素可以抑制NF-κB活化，通过干预P2X7R/NLRP3通路和吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）/犬尿氨酸（Kyn）通路，降低IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症细胞因子水平，保护神经元，发挥抗抑郁作用［47］。女贞子苷通过干预CaSR/G蛋白α亚单位11亚型Gα11、TLR4/髓样分化因子88（MyD88）和TLR4/NLRP3通路，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS），调节维生素D代谢，抑制小胶质细胞激活，减少IL-1β水平、缓解中枢炎症反应，改善抑郁样表现［48］。紫苏醛可以通过调控TXNIP/TRX/NLRP3通路，下调TXNIP、NLRP3、Caspase-1、磷酸化（p）-NF-κB p65蛋白表达，降低IL-1β、TNF-α水平，抑制NLRP3炎症小体激活，减轻海马炎症反应，发挥抗抑郁作用［49］。α-香附酮通过调控沉默信息调节因子3（SIRT3）/ROS通路，抑制NLRP3炎症小体激活，改善神经可塑性，下调炎症细胞因子表达，缓解CUMS模型小鼠抑郁样表现，发挥抗抑郁作用［50］。厚朴酚是中药厚朴的有效成分，可以有效缓解CUMS模型小鼠抑郁样行为，调节小胶质细胞M1/M2极化，并通过核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）/NLRP3通路，下调IL-1β成熟与释放，抑制炎症反应，发挥抗抑郁作用［51］。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230391.T001表1中医药通过NLRP3炎症小体及相关信号通路发挥抗抑郁的作用机制Table 1Anti depression mechanism of traditional Chinese medicine through NLRP3 inflammatory bodies and related signaling pathways药物类型药物名称信号通路作用机制文献中药复方黄连温胆汤NF-κB/NLRP3通路下调NF-κB、NLRP3、ASC和Caspase-1蛋白表达，抑制IL-1β、IL-6等炎症细胞因子释放［23］柴胡疏肝散TLR/MyD88/NF-κB通路抑制NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β等炎症细胞因子释放，缓解CUMS大鼠前额叶皮层炎症反应［34］逍遥散TLR4/NLRP3通路下调TLR4、MyD88、NF-κB p65、NLRP3、ASC和Caspase-1蛋白表达，降低IL-1β、IL-6等水平，调节肠道菌群，缓解肠道炎症［35-36］麻黄附子细辛汤TXNIP/NLRP3和TrkB/BDNF通路下调IL-1β、TXNIP水平，抑制NLRP3炎症小体激活；同时上调BDNF、TrkB以促进海马神经发生，进而发挥抗抑郁作用［37］半夏厚朴汤胰岛素受体（IR）/胰岛素受体底物1（IRS1）/Akt通路、NLRP3炎症小体抑制大鼠肝脏、下丘脑、海马和前额皮质中的NLRP3炎症小体活化，下调IL-1β等表达，改善HPA轴亢进和糖耐量异常［38］百合地黄汤NLRP3炎症小体抑制NLRP3炎症小体的过度激活，下调NLRP3、ASC、Caspase-1蛋白表达，降低外周与中枢IL-1β、IL-6、IL-18等炎症因子水平，缓解神经元损伤［39］柴胡加龙骨牡蛎汤NLRP3炎症小体抑制NLRP3炎症小体活化，抑制IL-1β和IL-18等炎症细胞因子释放，缓解海马炎症反应及神经损伤［40］单味中药金银花多糖NLRP3炎症小体抑制海马组织NLRP3、IL-1β、Caspase-1蛋白表达［41］银杏酮酯NLRP3炎症小体下调海马NLRP3、ASC蛋白表达，减少Caspase-1活化，进而下调IL-1β、TNF-α和IL-6水平［42］丹酚酸BNLRP3炎症小体下调促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）水平，缓解HPA轴亢进，减轻氧化应激，抑制NLRP3炎症小体激活，下调IL-6、IL-1β和TNF-α表水平，改善炎症反应，发挥抗炎、抗氧化作用［43］橙皮苷NLRP3炎症小体下调IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3、Caspase-1和ASC表达水平，抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞活化［52］水飞蓟素NLRP3炎症小体提高去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）等神经递质水平，抑制NLRP3激活，改善氧化应激，促进神经发生，发挥抗氧化、抗炎、抗抑郁作用［53］白术内酯INLRP3炎症小体降低5-HT、NE水平，抑制NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β生成，缓解炎症反应［54］红花提取物TLR4/p38/NF-κB/NLRP3通路下调前额叶皮层和海马组织中5-HT、NE水平，抑制TLR4/p38/NF-κB/NLRP3通路相关蛋白表达，降低TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子水平［44］菊花提取物NF-κB/NLRP3通路和BDNF/环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路抑制HPA轴过度激活，抑制NLRP3炎症小体激活，促进BNDF表达，下调TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症细胞因子水平，缓解炎症反应［45］巴戟天低聚糖NF-кB抑制蛋白（IκB）/NF-κB p65/NLRP3通路抑制NLRP3炎症小体激活，下调Caspase-1表达，减少IL-18、IL-1β释放，减轻海马炎症反应［46］麝香酮TLR4/MyD88通路、TLR4/NLRP3通路抑制TLR4、MyD88、Caspase-1、NLRP3等表达，下调IL-1β表达水平，抑制小胶质细胞激活，减轻中枢炎症反应［55］青藤碱p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/NF-κB通路上调NE和5-HT水平，抑制NLRP3炎症小体激活，下调IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症细胞因子水平［56］五味子素TLR4/NF-κB/NLRP3通路和谷氨酸受体（GluR）/突触后密度蛋白95（PSD95）通路抑制NLRP3炎症小体激活，减少TLR4、MyD88、TRAF6、p-NF-κB p65、NLRP3、cleaved Caspase-1、cleaved IL-1β、GluR 和 PSD95表达，下调IL-1β等水平，改善树突棘密度，减轻炎症反应［19］黄芩苷糖原合成酶激酶3β（GSK3β）/NF-κB/NLRP3通路抑制NLRP3炎症小体激活，下调Caspase-1和IL-1β水平，参与细胞凋亡，减轻神经元损伤［57］黄芪甲苷过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）/NF-κB/NLRP3通路抑制GSK3β、NF-κB、NLRP3炎症小体激活，下调TNF-α和IL-1β表达，减轻炎症反应［58］西红花苷NF-κB通路和NLRP3炎症小体抑制NLRP3炎症小体激活，下调IL-1β、IL-18等炎症细胞因子释放，同时下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、NF-κB p65和CD16/32表达，上调CD206表达，促进小胶质细胞M1/M2表型转化，发挥抗炎、抗氧化作用［59］芍药苷Caspase-11/消皮素D（GSDMD）通路和NLRP3炎症小体抑制海马小胶质细胞过度活化和NLRP3炎症小体激活，下调IL-1β表达，介导细胞焦亡，减轻炎症反应［60］人参皂苷Rg1NF-κB/NLRP3通路抑制NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β等炎症细胞因子表达，缓解中枢炎症反应［61］异甘草苷miRNA-27a/脾酪氨酸激酶（SYK）/NF-κB通路和NLRP3炎症小体上调小胶质细胞miRNA-27a蛋白表达，降低SYK水平，并下调p-NF-κB、NLRP3、Caspase-1、IL-1β等表达，抑制NLRP3炎症小体激活，缓解炎症反应［62］远志皂苷元NF-κB通路和NLRP3炎症小体抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞过度活化，增加神经营养因子水平，下调IL-1β、TNF-α分泌，保护神经元，降低炎症反应［63］阿魏酸NF-κB通路和NLRP3炎症小体抑制小胶质细胞活化，抑制NLRP3炎症小体激活，下调IL-1β、IL-6、TNF-α炎症细胞因子［64］穿心莲内酯NF-κB通路和NLRP3炎症小体诱导自噬，抑制NF-κB通路和NLRP3炎症小体激活，下调炎症细胞因子水平，发挥抗炎、抗抑郁作用［65］百里香酚NLRP3/Caspase-1通路上调海马组织NE和5-HT水平，抑制NLRP3炎症小体激活，降低Caspase-1表达，下调IL-1β、IL-6等炎症细胞因子水平［66］淫羊藿苷NF-κB通路和NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路减轻氧化应激损伤，抑制NLRP3炎症小体激活，下调IL-1β、TNF-α表达，改善炎症反应［67］姜黄素P2X7R/NLRP3通路和IDO/Kyn通路抑制NLRP3炎症小体激活，抑制NF-κB活化，降低IL-1β等炎症细胞因子表达，保护神经元，发挥抗炎、抗抑郁作用［47］女贞子苷CaSR/Gα11通路、TLR4/MyD88通路和TLR4/NLRP3通路下调TLR4、MyD88、NLRP3表达，减少IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平，抑制小胶质细胞激活，缓解中枢炎症反应［48］紫苏醛TXNIP/Trx/NLRP3通路下调Trx、TXNIP、NLRP3、Caspase-1、p-NF-κB p65蛋白表达，降低IL-1β、TNF-α水平，抑制NLRP3炎症小体激活，减轻海马炎症反应［49］α-香附酮SIRT3/ROS/NF-κB/NLRP3通路抑制NLRP3炎症小体激活，改善树突棘密度，增强神经可塑性，下调IL-1β、IL-18等炎症细胞因子表达［50］厚朴酚Nrf2/HO-1/NLRP3通路上调Nrf2、HO-1的表达，下调NLRP3、Caspase-1、IL-1β、ROS水平，抑制NLRP3炎症小体激活，调节小胶质细胞M1/M2极化，缓解炎症反应［51］4 总结与展望炎症是机体应对刺激时的防御反应，与固有免疫系统关系密切。NLRP3炎症小体是多蛋白复合物，通过模式识别受体识别来自外源性感染和内源性危险信号介导促炎细胞因子IL-1β和IL-18剪切、成熟和释放，是启动下游炎症级联反应的始动因素，在抑郁症的发病机制中至关重要。目前的研究显示，NLRP3炎症小体与抑郁症的调控机制主要存在NF-κB/NLRP3信号通路、P2X7R/NLRP3信号通路、CaSR/NLRP3信号通路和ROS/TXNIP/NLRP3信号通路。中医药基于整体观念和辨证论治，可以有效改善抑郁症患者临床症状，提高其生活质量，在抑郁症的防治方面具有疗效稳定、复发率低、不良反应少、患者依从性好等独特优势。中医药可以通过干预NLRP3炎症小体相关通路，抑制NLRP3炎症小体激活，下调炎症细胞因子释放，发挥抗抑郁作用，为抑郁症的防治提供新思路。基于NLRP3炎症小体与抑郁症的关系，还可以进行更加深入、完善的研究，①结合网络药理学、分子生物学，挖掘NLRP3炎症小体及其相关通路与抑郁症的科学内涵，进一步明确炎症反应与抑郁症之间的关联性。②中医药具有多通路、多靶点、多成分的特点，结合蛋白组学、转录组学等，从不同角度探究中医药对NLRP3炎症小体上下游通路及关键蛋白的影响，归纳分析其对抑郁症的作用机制，寻找有效靶标。③基于中医药干预NLRP3炎症小体及相关通路，开展中医药治疗抑郁症、抑郁症合并炎症性疾病的临床研究，为中医药的临床治疗提供科学依据。