慢性阻塞性肺疾病（COPD），简称慢阻肺，是与长期暴露于有害颗粒或气体相关的气道和（或）肺泡异常导致的以持续呼吸道症状和气流受限为特征表现的一种常见的可预防和治疗的疾病。最近的一项研究显示，我国20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，COPD在我国或已成为仅次于高血压和糖尿病的第三大慢病［1］。COPD作为一种全身系统性疾病，除了出现咳、痰、喘等明显的呼吸道症状外，还可引起肺外的系列表现。临床发现COPD患者常伴有厌食、腹胀、便秘等胃肠道症状，且COPD严重程度与胃肠道症状的严重程度具有高度一致性［2］。近年来，随着对肠道菌群研究的不断深入，COPD与肠道菌群的关系逐渐被阐述开来，如提出了“肺-肠轴”［3-4］“共同黏膜免疫系统”［5］等学说用来解释COPD发生肠道微生态失调的机制。现代医学认为肠道菌群主要通过参与宿主的物质能量代谢、免疫屏障，贯穿人体的整个生命周期，对COPD的发生发展产生影响［6-7］。从中医角度上看，整体观、阴阳学说、藏象学说（脾胃学说，肺合大肠）、正邪学说等博大精深的基础理论在阐释肠道微生态失调发挥着巨大潜力及优势［8］。临床研究已显示基于“肺与大肠相表里”的脏腑同治思想在COPD论治上取得良好的临床疗效，开拓了COPD关于调节肠道菌群的治疗思路。结合COPD的中医病机，COPD微生态失调不止关乎肺肠，亦在于脾。COPD肺病日久及脾，脾为后天之本，脾虚则水谷精微乏源，营卫不充，肠腑作为御邪之藩篱失去卫气之充实，则易导致肠道菌群紊乱而诱发COPD胃肠道症状，因此中医学脾功能与COPD肠道菌群失调密切相关［9-10］。但是关于如何调控肠道菌群失衡来进一步防治COPD尚缺乏完善的中医研究体系。挖掘中医基础理论发现肺与大肠相表里、脾与小肠相通、肺脾太阴同气相求等中医特色理论与COPD微生态失衡的现代医学研究颇有相通之处，故本文基于肺与大肠相表里、脾与小肠相通、肺脾太阴同气相求的中医理论基础，探讨肺-脾-肠的中医模式阐述COPD微生态失调的病因机制，旨在探索COPD微生态失调的研究模式，以期为治疗COPD及相关并发症提供新的治疗思路。1 人体微生态的相关阐述人体的肠道内拥有近100万亿个由1 000多种不同细菌组成的微生物［11］，是人体最大的免疫器官，其蕴含的遗传信息被称为“人类第二节基因组”，人体微生态失调主要指的是肠道菌群失调。肠道菌群指寄居在人体消化道内巨大而复杂的微生物群落，可分为益生菌、条件致病菌、和病原菌3大类，其微生物群组成和结构受宿主年龄、饮食、分娩方式、环境空气暴露、抗生素的使用等一系列因素决定，同时肠道菌群及其代谢产物参与了宿主的营养、代谢、免疫、防御等生理过程［12］。健康人体的肠道微生态总是维持着动态平衡，包括微生物与外界环境、微生物与宿主内环境、微生物与微生物之间的平衡，保持微生态环境的相对稳定有利于宿主维持正常的生理功能。微生态学认为一切生物与环境相互统一，人（包括微生物群）会随着环境改变而发生变化，即微生物群是作为“非环境”的研究对象。而中医整体观的“天人相应”理论认为，人与天地相应除了指人与宏观生态环境的相应，还包括人与体内微生态环境的相应，即微生物群主要是作为“环境”的研究对象。微生物群是人体不可或缺的一部分，故从某种意义上也属于“人”，微生物群不管是天或者人的部分，都处于人、微生态、环境这一统一体的动态平衡中，随着天地万般变化却始终不离于阴阳平衡。当外界环境改变试图打破这一平衡时，机体具有限制和抵抗外籍菌或环境菌在机体定植的能力，即定植抗力。既往研究将粪便双歧杆菌与肠杆菌的数量比（B/E）作为肠道微生物定植抗力的评价指标，并且可应用于临床研究［13］。人体微生态维持自稳的这一过程与中医的正邪学说最为贴切，其中定植抗力是人体正气的内容，外籍菌或环境菌是邪气的内容，微生态平衡与失调是人体正邪交争的内涵。此外，中医微生态学也强调了正与邪是根据微生态的“当位”与“失位”及与人的“相应”与“不应”而定［14］。人体微生态当位并且与人体相适应，微生态平衡为“正气”；反之微生态失位（菌群数量改变、比例失调、易位转移）并且与人体不相适应，微生态失调为“邪气”。中医“扶正祛邪”理论启示不可单纯杀菌和抑菌，而应着眼于恢复正常菌群的生物拮抗作用，所谓“正气存内，邪不可干”。探索微生态失调的中医内涵，对于微生态失调引起相关疾病的研究会更加深刻。2 COPD与肺部、肠道微生态联系COPD在中医上属“肺胀”范畴，肺居于上焦，作为五脏六腑之华盖，主气而司呼吸，《黄帝内经·素问·阴阳应象大论》曰：“天气通于肺”，肺系疾病的发生往往与外界环境的变化紧密相关。中医上的肺不仅仅是解剖学上单一的器官，而是整一个肺功能为主的系统，包括肺开窍于鼻、在体合皮毛、肺合大肠等。一般地，鼻、皮毛和肠道是人体重要的微生态区，是人体发挥免疫防御的主要功能区。微生态群又是人与外界环境维持平衡的关键环节，故肺系疾病与微生态失调密切相关。COPD发病与气候或者外环境的骤然改变密切相关，其中呼吸道或肠道菌群失调很可能是发病的关键环节。COPD病位在肺，病机为本虚标实，肺气虚损为本，肺失宣肃，气化失司，体内酿生痰、热、瘀等病理产物，这些病理产物破坏了原籍菌的生存环境，增加外籍菌或者机会致病菌的感染风险，影响或加重COPD。此外，COPD日久易导致肺、脾、肾三脏虚损，机体免疫功能低下，免疫屏障受损，因此也容易导致微生态失调的发生。现代医学研究发现COPD患者可能存在肺、肠微生态紊乱，COPD的发生发展可能与呼吸道、肠道菌群紊乱失调密切关联［15-16］。学术界关于肠道菌群与呼吸系统疾病已经做了较多的阐述，关注极少的肺部微生物群研究值得一提。下呼吸道在历史上被认为是“无菌的”，随着测序技术检测到个体肺部的微生物DNA，慢慢地揭示了呼吸道中宿主-微生物直接相互作用的重要性，并且影响着人体的代谢、免疫、防御环节。研究报道肺部和口腔之间的微生物群是共享的，尽管其丰度不同，肺部微生物群落部分是通过口腔微生物组的微呼吸而形成的［17］。已有研究显示COPD患者及未受慢性呼吸道疾病影响的患者气道内的动态细菌群落差异，COPD患者的微生物群落组成与吸烟者和非吸烟者显著不同，这表明该疾病存在一个组成部分与微生物状态的变化相关［18］。吸烟是一种环境因素，可调节人体肠道菌群的组成，引起肠道菌群代谢功能的系列改变［19］。而戒烟后随访可观察到肠道微生物数量及多样性的短期性变化［20］。相比肠道菌群环境，肺部有较丰富的氧供血流、纤毛的物理摆动清除以及黏膜免疫防御等，使得肺部微生物种类和数量与肠道存在差异。此外，组织胚胎学研究发现，肺发育的起始部位是胚胎内胚层的腹侧，肠道也是由内胚层发育而来。原肠的前肠发育为肺器官，原肠内胚层则发育为呼吸道上皮和腺体，故肺、气管和肠的结构具有同源性［21］。结构与功能相统一，呼吸道和消化道的结构基础决定了其病理与生理的微生态内在联系，COPD肠道微生态失衡也可能关联着相似同源结构的肺部的同源性改变。肺部和肠道微生态维持着动态变化平衡，与COPD的发生发展有着密切关系。3 肺-脾-肠的中医模式与COPD微生态失调的关联《黄帝内经·灵枢·经脉》言：“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺。”简单几字，蕴藏着古代医者长期司外揣内而理解人体五脏六腑的大智慧，揭示了肺、中焦、肠三者之间的紧密联系及经络传变，中焦属脾胃，因此基于肺、脾、肠三者的密切联系亦或可以阐明COPD微生态失调的病机。现代医学研究表明COPD微生态失调与营养代谢和免疫防御功能受损相关。在营养代谢方面，COPD多以肺脾两虚证为主，《黄帝内经》曰：“人受气于谷，谷入于胃，以传于肺，五藏六府，皆以受气”，肺脾不足则水谷精微失于运化和布散，肠腑失于濡养，微生物群无法正常发挥维持人体营养代谢功能，故肺脾肠功能受损，引起COPD微生态失调，在临床上则表现为系列胃肠道症状以及营养不良的表现。在免疫防御方面，COPD以肺气虚证为基本病机，肺气不足则肺卫不固，《黄帝内经·素问·痹论》言：“卫者，水谷之悍气也……故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹”，即卫气亦可分布于肠腑以抵御毒邪。《黄帝内经》亦有“脾为之卫”之说，张景岳在《类经·藏象类》中指出“脾主运化水谷以长肌肉，五脏六腑皆赖其养，故脾主为卫”，故脾旺则不受邪。因此，在抵御外邪上肺、脾、肠三者密切联系，COPD肺卫不固，肠卫不实，脾卫不充，则容易受邪引起微生态失调，在临床上可表现为疾病易感邪发作和易加重的趋势。结合上述COPD微生态失调的理论论述，运用肺-脾-肠的中医模式来阐述COPD微生态失调使得现代医学研究成果更加深刻。中医基础理论指导下，肺与大肠相表里，脾与小肠相通，肺脾太阴同气相求或许可以开拓COPD微生态研究的新思路。肺-脾-肠的中医模式与COPD微生态失调关系见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20221821.F001图1“肺-脾-肠”中医模式的COPD微生态失调Fig.1“Lung - spleen - intestine" model of traditional Chinese medicine about COPD microecological imbalance3.1　肺与大肠相表里《黄帝内经·灵枢·经脉》最早阐述了肺与大肠的经脉络属关系，肺手太阴之脉下络大肠，上膈属肺；大肠手阳明之脉络肺，下膈属大肠。《黄帝内经·灵枢·本输》篇载：“肺合大肠，大肠者，传导之府”，两经的络属关系促进了互为表里的脏与腑在生理机能的相互联系。肺与大肠的生理联系主要体现在气机升降、津液输布等方面。在气机升降方面，肺为娇脏，主气而司呼吸，主宣发肃降，司一身之气流不息；大肠为传导之腑，传化而不藏，肺气肃降有利于大肠传导化物而除肠中之矢气和糟粕。肺肠相司，清浊之气机升降有权，也有助于呼吸道、肠道的菌群生态维持平衡。同时由于肺肠两经相络属，肺经或大肠经受邪也可相互影响。COPD患者以中老年群体居多，由于长期胸满如塞，咳喘气急、痰多不利等，常伴有腹胀、便秘或大便不畅等表现。《黄帝内经·素问·咳论》中有：“肺咳不已，则大肠受之”；《黄帝内经灵枢集注·卷五》曰：“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，故上则为气喘争……故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺”。肺气壅塞，气机升降失权，浊气和糟粕壅塞于肠，肠道菌群紊乱失衡，肠滞及肺，反而引起肺气上逆。在津液输布方面，肺主行水，大肠主津，共同维持人体水液代谢平衡。津液的输布离不开气机升降，《中西汇通医经精义·脏腑之官》云：“大肠之所以能传导者，以其为肺之腑，肺气下达，故能传导”，COPD肺肠气机失司，津液输布失衡，痰浊、湿热、瘀毒内生积聚成疾，容易导致体内有害微生物滋生，引起肺肠微生态失衡。越来越多的证据表明胃肠道和呼吸道之间存在密切联系，“共同黏膜免疫学说”［22］揭示肺-肠轴的存在，使得肺与大肠相表里这一中医理论更加充实而深刻，并且在免疫调节作用中表现出巨大潜力。相关研究用测序技术系统阐述了上、下呼吸道微生态的分布特点及其多样性，慢性肺疾病患者的气道微生物群呈现疾病特异性表型，患有哮喘或COPD的人表现出过多的变形杆菌和厚壁菌门，而拟杆菌属的比例显著降低［23］。在慢性支气管炎模型大鼠中，呼吸道和肠道微生态系统表现出了动态紊乱的同步性［24-25］。因此肺肠生态系统的不平衡很可能与COPD的发生和进展有关，但关于呼吸道菌群和肠道菌群之间的相互影响机制尚未明确。COPD发展过程的诸多因素如性别、体质、吸烟、抗生素的使用等会导致肠道菌群失调。研究显示COPD发生肠道菌群失调率为40.26%［26］，肠道菌群出现比例失调，菌群易位或者外籍菌入侵时，肠道屏障被破坏，病原体或内毒素很可能随淋巴循环或血液循环迁移到肺部，导致肺部的炎症反应［27］。黏膜免疫是肺脏与肠道之间联系的重要桥梁，肠道菌群失调使得肠道黏膜免疫功能受损，分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平下降，机体免疫力下降，在某种程度上引起COPD肺部的共同黏膜免疫损伤。此外，肠道菌群及其代谢物通过调节远端器官的免疫功能影响COPD的发生发展。肠道微生物产生的短链脂肪酸（SCFAs）被认为是调节免疫系统的关键介质，可直接促进T细胞分化为产生白细胞介素-17（IL-17）、γ干扰素和（或）IL-10的T细胞，这种功能不依赖于细胞SCFAs受体（GPR41或GPR43），SCFAs作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂增强T细胞分化和细胞因子表达所需的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR）/S6K通路，根据免疫环境促进免疫或免疫耐受，介导COPD肺部免疫损伤过程［28］。综上，COPD的肺肠微生态联系与“肺与大肠相表里”理论内涵相通，在COPD肺肠菌群同步失调、共同黏膜免疫中体现出来。3.2　脾与小肠相通明代李梴所著《医学人门》中曰：“心与胆相通，肝与大肠相通，脾与小肠相通，肺与膀胱相通，肾与三焦相通，肾与命门相通，此合一之妙也”［29］。脾与小肠的关联是古人通过长期临床观察经验而得来，是有别于肺肠表里相合对脏腑关系的更深层次的总结。《黄帝内经·灵枢·经脉》曰：“小肠手太阳之脉……循咽下隔，抵胃，属小肠”，胃与小肠相互联系，脾胃相表里，间接阐明了脾与小肠相通。脾与小肠相通可体现于精微物质的吸收分布和抵御外邪的层面。脾与小肠相通，共主运化，即饮食入胃腐熟，下至小肠分清泌浊，所得精微物质则由脾气布散至全身，其中小肠重在于化，脾重在于运。COPD患者日久肺脾两虚，由于机体长期缺氧状态，影响胃肠道消化吸收功能，脾肠运化不行，易出现诸如少气乏力、纳差、便溏、营养不良等脾虚证候。肠道菌群关乎人体的营养代谢，被认为是中医上脾主运化的物质内涵［30］，只有脾脏正常发挥运化功能，肠道微生物群才能维持稳态，参与宿主的消化吸收，将气血津液输送并濡养全身。此外，《黄帝内经·灵枢·五癃津液别》云：“五藏六府，心为之主……脾为之卫”，脾气充盛，卫气充实，肠道定植抗力增强，正气得以抗病御邪，如《金匮要略》中提出“脾旺不受邪”。COPD日久脾气虚弱，卫气不充，肠道防御屏障受损，则外籍菌入侵，削弱原有菌群的定植抗力，引起肠道菌群紊乱而影响COPD的发生发展。微生态学认为，肠道菌群及其代谢产物发挥着重要的免疫防御功能，脾与肠道菌群在机体防御和免疫方面密切联系。据报道，无菌小鼠的卵黄囊和骨髓来源的特定骨髓细胞祖细胞的比例和分化潜能都降低了，揭示了肠道细菌可能通过促进造血直接指导初级免疫组织细胞的发育［31］。近年来也提出了肠-骨髓-肺轴，肠道微生物及代谢产物（如SCFAs）可能通过调节造血系统，在免疫的核心位置积极地进化形成免疫。造血也可发生在骨髓外，即骨髓外造血过程也可发生在脾脏或肝脏，并被针对病原体的免疫反应所诱导，从而启动抗原呈递细胞和吞噬细胞的产生。动物实验已表明，肠道微生物群可促进脾脏髓系祖细胞造血，调节造血和免疫系统的发育程序［31-32］。无菌小鼠初级免疫部位髓样细胞群存在整体缺陷，表明肠道细菌在细胞发育早期塑造了免疫系统的结构，骨髓髓样细胞池的大小与肠道微生物群的复杂性密切相关。若肠道微生态紊乱，骨髓免疫造血功能受损，则可能间接影响脾脏免疫调节功能，COPD微生态失调则可能与脾脏介导的免疫受损相关。脾虚患者外周血存在T淋巴细胞亚群明显低下［33］，免疫调节机制紊乱，研究显示与健康对照组比较，脾阳虚患者肠道菌群存在动态差异，且该证候群患者肠道的一些活性细菌与宿主黏膜完整性、胆汁酸代谢和多糖分解密切相关［34］。综上表明“脾与小肠相通”的中医理论内涵在现代医学的免疫调节和营养代谢方面关联密切。3.3　肺脾太阴，母子相依，同气相求肺脾二经同属太阴之脉，主行人体胸腹阴位，同气相求，气血相贯。“肺为主气之枢，脾为生气之源”，肺纳入清气，与脾化生之谷气生成宗气，共主一身之气。肺金与脾土母子相生，水液代谢调节有常，《黄帝内经·素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。脾主升清，肺主肃降，相互协调，水谷精微得以布散营养周身。COPD肺病日久子病及母，肺脾失调，痰饮水湿积聚成邪，既是病理产物，又成为致病因素相互为患，耗伤正气，影响肺肠微生态平衡，使机体免疫力下降，诱发疾病的发生。COPD肺脾气虚日久，精微物质匮乏，肠道菌群的生理机能受损，肠道免疫屏障对黏膜表面的各种抗原无法正确反映，肠道菌群可能失去对正常菌群的抗原耐受［35］，人体与微生态环境失衡，菌群易位，此时的正常菌群则由“正气”转变为“邪气”，进一步削弱肠道原本的定植抗力，从而表现出对致病邪气易感，易加重的趋势，这也可能与COPD患者每于环境变化则加重这一疾病特点密切相关。COPD大多以肺气虚-肺脾两虚-肺脾肾虚的中医模式传变［36］，肺脾同气相求，肺脾两虚证是疾病传变的关键一环。COPD肺脾气虚患者大多表现为营养不良和免疫力低下，致病菌可能通过各种途径引起呼吸道慢性炎症，肺部微生态失衡，肺部天然保护屏障受到破坏，诱发加重疾病。儿童早期接触微生物可获得后期环境暴露的耐受，减少免疫介导疾病如炎症性肠病（IBD）和哮喘的发病率。此外，在无菌（GF）小鼠中，恒定自然杀伤T（iNKT）细胞聚集在结肠固有层和肺中，与无特定病原体的小鼠相比，IBD和过敏性哮喘模型的发病率增加。这与趋化因子配体（CXCL）16的肠和肺表达增加有关，而CXCL16与黏膜iNKT细胞增加有关［37-38］，因此呼吸道菌群在介导肺的免疫屏障方面发挥着重要的作用，也可通过调节免疫细胞的发育并且发挥局部免疫功能，获得免疫保护。与肠道菌群类似，肺微生物群即使在低浓度下也通过启动免疫系统对宿主免疫产生重要影响，而肺中不平衡的生态系统可能会导致呼吸道疾病的发展［22］。COPD后期肺脾两虚存在肺部菌群失调，其介导的炎症反应和免疫受损可能在疾病后期影响着COPD的远期及预后。4 COPD微生态失调的中医论治探析中医药在调控COPD微生态失调有着巨大的潜力和优势，呼吸道、肠道微生态不仅介导人体的健康和疾病，同时也是中医药发挥疗效的关键介质。中药所含的苷类物质靠微生物作用转化为活性物质而发挥中药的疗效。综合上述，挖掘肺与大肠相表里，脾与小肠相通，肺脾太阴同气相求的中医原理，借鉴现代医学研究成果与其相通之处，可试从以下几点论治COPD微生态失调，①肺肠同治，调气祛湿。伤寒有是言“喘家作，桂枝汤，加厚朴、杏子佳”，厚朴、杏仁配伍，通腑降肺，应和肺合大肠之说，共奏降气平喘之功。《温病条辨·中焦篇》云：“喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之。”方中从表里疏泄邪热，体现了肺肠同治的思想［39］，从肠论治COPD能减轻肺组织损伤，肺肠同治思想存在形态学证据［40］。临床研究显示，常规西药治疗基础上运用复方苍术方能改善COPD肠道菌群失调、抑制炎性反应、提高肺功能和免疫功能，从而改善COPD临床症状［41］。②健脾调肠，抵御外邪。脾为之卫，旺则不受邪。吴秀等［42］研究发现，四君子汤的多糖成分可升高脾虚模型小鼠白细胞数量和sIgA分泌水平，增强定植抗力（双歧杆菌/大肠埃希菌），在调节肠道菌群稳态的同时，恢复脾虚的免疫状态。此外，相关研究归纳总结发现，中医常用的健脾方剂如补中益气汤、参苓白术散、七味白术散、香砂六君子汤等在维持肠道菌群稳态平衡发挥了巨大优势［43-44］。③培土生金，共筑藩篱。脾土生肺金，运用健脾益肺的方法亦或可调节肺部微生态平衡，有助于增强肺部局部免疫，筑实微生态屏障之藩篱。临床研究表明，培土生金代表方参苓白术散对脾虚小鼠肠道菌群失调具有调整作用，双歧杆菌、乳酸杆菌等数量恢复正常，肠壁肌层结构、肠黏膜微绒毛排列紊乱、线粒体肿胀显著改善［45］。④扶正祛邪，恢复稳态。COPD微生态失衡关乎呼吸道、肠道，外邪侵袭、饮食、情志、长期烟雾刺激、抗生素治疗等多种因素都可能引起机体的微生态失调［46］，引起免疫失衡而诱发COPD的发生或加重。因此扶正祛邪前提需辨别何为真正的邪，祛邪并非单纯杀菌和抑菌，而应致力于恢复机体与微生态之间的稳态平衡。综上，关于COPD微生态失调的内涵值得进一步研究。5 结语肠道微生态一直是目前的研究热点，随着宏基因测序技术的广泛应用，COPD微生态研究尚处于起步阶段且有关临床研究尚缺乏，但目前越来越多证据指向肺肠微生态的变化与呼吸系统疾病密切关联。中医微生态学的研究则发挥着巨大的潜力和优势，例如肺与大肠相表里理论是古人长期实践、司外揣内等总结而来，现代医学慢慢从微观的角度赋予其新的生命，肺与大肠相表里的理论对于COPD的研究及治疗具有深远的意义。但是COPD微生态的临床研究模式仍需突破，如何利用微生态研究打破传统研究模式的禁锢仍需进一步探索。著名院士仝小林提出态靶医学［47］，即宏观调态与微观打靶相结合才是打开中医研究的新道路，因此结合本文COPD肠道微生态的中医模式探讨，笔者认为可围绕肺-脾-肠的宏观调态下，以证候为纲，开展针对呼吸道、肠道菌群靶的靶方靶药研究，进一步研究COPD呼吸道、肠道微生态的关联，或许有助于未来克服抗生素的局限，开创COPD的新治疗。