呼吸系统疾病患病率高且逐年显著增加，已成为严重的公共健康问题和社会经济负担。本类疾病主要病变在气管、支气管及肺部、胸腔，多伴有咳嗽、多痰、胸痛、气喘等症状，严重者呼吸困难甚至呼吸衰竭而致死［1］。常见呼吸系统疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺部感染性疾病、睡眠呼吸障碍和肺癌等。临床研究发现，除抗生素、解痉、平喘等基础治疗药物外，中医药亦可改善咳痰、胸痛等呼吸系统的常见临床症状，在控制肺纤维化、降低气道高反应性、改善肺功能等多方面均具有优势，可缩短病程和降低发病频率［2］，对多种呼吸系统疾病疗效较为显著。呼吸系统疾病病位主要在肺脏，“诸气者，皆属于肺”“肺主气，司呼吸”又为“储痰之器”，病理上常以“痰”“气”见治。半夏厚朴汤最早用以治“梅核气”，出自《金匮要略·妇人杂病脉证并治》“妇人咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之”。“痰气交阻”为本方核心病机，与肺脏生理病理特性相应。近年研究表明，半夏厚朴汤及其加减方可灵活运用于多种呼吸系统疾病并且具有较为稳定效果，对缓解咳痰、气喘等常见症状效果显著且稳定，体现了中医“辨证论治”“异病同治”的传统思维。本文通过梳理近年来相关文献及进行一定理论探讨，对半夏厚朴汤治疗呼吸系统疾病的方证探析、临床治疗研究及作用机制分析如下。1 半夏厚朴汤基础方证探析半夏厚朴汤方由“半夏一升，厚朴三两，茯苓四两，生姜五两，苏叶二两”组成，《金匮要略论注》作：“半夏、厚朴、生姜辛以散结，苦以降逆；茯苓佐半夏利痰气，紫苏芳香入肺以宣其气也”［3］。清代尤怡在《金匮要略心典》中曾言：“半夏厚朴汤，为二陈汤去陈皮、甘草，加厚朴、紫苏、生姜。半夏降逆气，厚朴兼散结，故主之。姜、苓宣至高之滞，而下其湿；苏叶味辛气香，色紫性温，能入阴和血”［4］。故可见诸药配合，宣降有度，调气以降为主，以复人体气机之升降，化痰与顺气相伍，以平燥湿之衡。现有中医典籍记载中，半夏厚朴汤治疗范围并不局限于“梅核气”一证：唐代《备急千金要方》半夏厚朴汤首次添注了“胸满，必下坚”，将此方适应症由咽喉部不适扩展至躯干部中上焦；宋代《太平惠民和剂局方》中记载四七汤（即本方）亦可治“中脘痞满，气舒不快，或痰涎壅盛，上气喘满”，南宋《三因极一病证方论》中则将此方用于“心腹胀满，傍冲两胁，上塞咽喉，如有炙脔，口咽不下”表明本方除可治疗“梅核气”外，亦可用于胀满、痰饮气喘等呼吸系统症状；《医方口诀集》则将本方适应范围扩展至下焦，谓其可治“诸气不调而作痛，或手足疼痛，或腹膈掣痛不可忍，或小便短涩如淋者”。半夏厚朴汤治疗范围涉及上中下三焦［5］，不乏对呼吸系统疾病的治疗，病机符合“痰气交阻”者均可用之。2 半夏厚朴汤治疗呼吸系统疾病的临床研究2.1　慢性咽炎慢性咽炎是一种咽黏膜、黏膜下及淋巴组织的弥散性炎症反应，诱发因素复杂，容易反复发作，是常见的呼吸道疾病。本病属中医“喉痹”“梅核气”范畴，是肺系疾病中的多发病。此病多因气机不畅，气聚致痰凝，痰气互结于咽喉，与“梅核气”的症状、病机、病位颇为相似，是半夏厚朴汤应用最多的疾病之一［6］。临床应用半夏厚朴汤化裁对其治疗多从理气化痰的角度出发。研究者通过与冬凌草片参照，发现半夏厚朴汤可快速缓解慢性咽炎症状，总有效率均高于90%［7-8］。钟高堂［9］以半夏厚朴汤为基础方加减用药治疗咽炎，发现其更有利于慢性咽炎症状和体征的改善，且复发率低。研究者采用常规西药治疗基础上联合半夏厚朴汤，结果表明其总体有效率高于单纯西药组，可提升短期和远期治疗效果，并显著提高前列腺素E2、免疫球蛋白E、表皮生长因子表达，抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症水平［10-11］。除此之外，多项临床研究也证实半夏厚朴汤加减方或与葛根芩连汤、逍遥散、小柴胡汤、旋复代赭汤等方剂联合使用治疗慢性咽炎效果较佳［12-17］，其化痰利咽的效果得到临床的广泛认可。2.2　哮喘哮喘是以气道慢性炎症为特征的异质性疾病，由于慢性炎症和气道高反应性导致气道通气受限。本病属于中医学“哮病”“喘证”范畴，因痰阻气滞，壅塞气道，肺失肃降，进而发为哮喘。其病机发展较为多变，但过程不离“痰”“气”，与半夏厚朴汤法度较为吻合。《易简方》中也明确记载：“四气汤（即本方加减）上气喘急饮中结”，故亦可用此方加减灵活用药。杨树文［18］以半夏厚朴汤为基础，针对风哮、寒哮、热哮、浊哮等分型特征加减用药，证实其治疗哮喘疗效显著。研究者对咳嗽变异性哮喘患者进行硫酸特布他林加半夏厚朴汤治疗，发现能够迅速缓解临床咳嗽症状，延长咳嗽缓解时间、咳嗽停止时间，同时能够降低血清嗜酸性粒细胞、IL-13等炎症水平，延缓哮喘发作［19-20］。张铧等［21］应用舒利迭吸入剂联合半夏厚朴汤加减治疗支气管哮喘患者，证实其可显著改善患者咳痰、喘促、哮鸣音等中医证候症状，提高哮喘控制测试评分以及呼气容积、呼气峰流量等肺通气功能。临床应用半夏厚朴汤时多用来治疗咳嗽变异性哮喘，也常与桔梗汤、救割全生汤等合方应用［22-23］，疗效显著，且对炎症反应有抑制作用，可有效延缓病情。虽然有报道称应用半夏厚朴汤治疗过敏性哮喘，可使喘息痰鸣、面浮肢肿等症状消退，取得一定疗效，但因样本量不足，还需进一步证实其有效性［24］。2.3　COPDCOPD是一种以持续的呼吸道症状和不可逆性的气流受限为特征的呼吸系统疾病，主要表现为长期咳嗽、咳痰及呼吸困难，患病率、死亡率极高。COPD属于中医“喘证”“肺胀”等范畴，多因宣肃失司，肺气上逆，痰瘀阻于肺络导致气血运行受阻，日久化为痰湿［25-26］。罗甜针对稳定期痰湿阻肺型COPD患者，采用基础治疗方法联合半夏厚朴汤治疗，发现其具有更显著的症状缓解作用，且半年内急性发作次数少于基础治疗组［27］。李彬等［25］在祛痰解痉等基础治疗方法上加用半夏厚朴汤治疗急性期痰湿阻肺型COPD，患者的临床症状、肺功能指数得到更明显的改善，高迁移率族蛋白B1、TNF-α等炎症因子表达水平下降更为显著，体现出其减低体内炎症反应和COPD症状的能力。闵锐等［28］通过西医常规疗法联合半夏厚朴汤加减及穴位贴敷治疗痰湿阻肺型COPD急性加重期患者，证明其在第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）等肺功能及二氧化碳分压（PaCO2）、氧分压（PaO2）等血气分析值方面改善程度上体现出更佳效果，更有利于改善患者临床症状及缺氧、二氧化碳潴留肺功能状态。除此之外，半夏厚朴汤也对COPD合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等复杂疾病有良好疗效，也可有效调控低氧因子和内皮功能损伤［29］，具有缓解咳痰喘和改善肺功能的效果。考虑本病病机与半夏厚朴汤治法相应，因而随症加减用之效果显著。2.4　肺炎肺炎是多因病毒、细菌等感染引发的肺部疾病，主要症状为发热、咳嗽、咯痰等，老年人由于机体抵抗力降低更易感染诱发。本病多因风温犯肺，属虚者以肺、脾、肾虚为主，多有伏痰、瘀血、气滞等病理产物。半夏厚朴汤药性偏温，应根据病机、病位、病性、病情、病势的细致把握随证用之。IWASAKI等［30］通过随机对照试验对认知障碍老年患者进行半夏厚朴汤干预，证实其可显著降低患者肺炎发生率和肺炎死亡率，同时改善患者自主行为功能。郭欢［31］通过对卒中相关性肺炎患者进行西医常规治疗基础上口服半夏厚朴汤颗粒剂，发现加用半夏厚朴汤后能更显著改善高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、降钙素等炎症指标以及PaO2等血气分析值，降低神经损伤评分和咯痰、发热等中医证候评分，减少不良反应的发生。黎建明等［32］通过康复排痰技术联合补中益气汤加半夏厚朴汤对脑卒中患者坠积性肺炎进行干预，也证实了其在改善患者疾病评分、中医症状积分和炎症水平的有效作用。蔡金忠等［33］针对社区获得性肺炎给予半夏厚朴汤合三子养亲汤加减联合西药治疗，发现其可降低白细胞、中性粒细胞等炎细胞计数，还能显著降低患者的感染评分，缩短病程。也有研究数据表明，半夏厚朴汤通过调节P物质的增加改善认知障碍患者的吞咽反射和咳嗽反射，预防老年人的吸入性肺炎［34］。2.5　OSAOSA是以慢性间歇性低氧（CIH）和睡眠片段化为病理特征的一种呼吸系统疾病。OSA属中医“鼾证”范畴，以喉间不利所致的气降不足为主要特点。本病与“梅核气”的基础病机、病位相似，主要为痰湿内阻，气滞血瘀，脏腑失调，发为本病，与肺、脾密切相关。另外重症OSA则以虚实夹杂，痰气交阻常见。房芳等［35］针对OSA患者调整生活方式等基础治疗的基础上应用半夏厚朴汤，发现其对临床症状及中医证候积分的改善优于单纯基础治疗，体质量和总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等脂代谢指标均有下降，通气指数和血氧饱和度等指标改善显优。蒋紫云等［36］应用持续正压通气（CPAP）联合加味半夏厚朴汤治疗OSA患者，证实除对血氧饱和度、中医证候积分、脂代谢等指标体现出有效性外，针对嗜睡、记忆认知障碍、血清糖代谢异常亦有改善，效果优于单纯CPAP治疗。连乐燊等［37］将痰气交结型中重度OSA患者给予西医常规加半夏厚朴汤治疗，发现其可有效改善患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、IL-6、TNF-α、内皮素1和血管内皮生长因子水平，显著缓解炎症反应、氧化应激和血管内皮障碍，治疗总有效率达到100%。上述研究证实了半夏厚朴汤对OSA具有多靶点、多通路调控作用，可有效缓解OSA的病理状态。2.6　上气道咳嗽综合征（UACS）UACS是因多种鼻部疾病引起分泌物倒流至咽部甚至气管，出现以咳嗽、咽部异物感等为主要表现的综合征，是引发慢性咳嗽的主要原因之一，与慢性咽炎等呼吸疾病密切相关［38］。本病发病复杂，种类繁多，但多因肺气上逆，肺失宣降，多以“风”“痰”为主［39］。化痰与降气并行，为半夏厚朴汤之根本法度，胡希恕先生认为凡有痰气交阻为内在病机的咳嗽、声音嘶哑、胸闷腹胀等，宜本方加减［40］。刘磊等［41］针对痰湿型UACS患者采用中药加味半夏厚朴汤进行治疗，证实患者日间/夜间咳嗽积分、咽部临床表现积分等多方面均有显著下降，疗效优于单纯应用美敏伪麻溶液。翁丽娇［42］针对小儿风痰恋肺型UACS通过加味半夏厚朴汤治疗，发现其可显著改善中医证候积分，缓解咳嗽、咳痰等疾病主症及咽部体征（咽后壁分泌物、咽后壁滤泡）。针对单纯的咳嗽症状表现，半夏厚朴汤也具有一定的治疗作用。林光资等［43］临床研究发现，半夏厚朴汤合杏苏散加减治疗痰湿型小儿咳嗽效果显著，可有效改善咳嗽痰多，脘腹胀满等中医症状积分表现。名中医梁如镜应用半夏厚朴汤加减治疗痰饮气结型咳嗽，证实其可显著改善咳痰、咽痒等主要症状积分，降低IL-4、IL-6、hs-CRP等炎症水平［44］。卢茂华［45］将半夏厚朴汤与小柴胡汤合用治疗顽固性咳嗽，可有效改善咳嗽、咳痰症状及痰液量，降低复发率，且抑制TNF-α、IL-6、IL-1炎性细胞因子分泌。考虑到慢性咳嗽与UACS密切相关，因此缓解咳嗽症状对于治疗UACS具有重要意义。综上所述，半夏厚朴汤可通过行气化痰缓解咳嗽、咳痰等多种症状表现，对UACS及多种类型咳嗽均有良好的治疗效果。2.7　其他除上述常见呼吸系统疾病外，半夏厚朴汤还被报道在其他呼吸相关疾病中有一定疗效。邓中甲教授通过应用半夏厚朴汤改善肺癌患者喉中黏痰、呼吸气喘等症状，提高患者生存质量并防止癌症转移［46］。任伟明等［47］通过应用半夏厚朴汤与旋覆代赭汤合方加减辅治反流性咽炎，治愈率较单纯的西药应用显著提高。樊俊等［48］通过应用半夏厚朴汤加减对老年肺心病急性加重期合并胃肠道功能障碍患者进行干预，患者的中医证候积分、肺功能、胃肠动力等显著改善，促进疾病恢复。可见中医遣方用药的原则在于病机相符，辨病与辨证结合，方可扩展此方使用范围，此所谓“见病知源”。综上所述，在肺部因各类疾病导致损伤时，其气机升降失常，通调水道功能受损，导致水液聚集进而生痰，故上述呼吸系统疾病多以“痰阻”“气滞”为主要病理因素。而半夏厚朴汤可行气散结、降逆化痰，体现出良好的消痰利咽功效，针对炎症、糖脂代谢紊乱等呼吸系统常见症状也有改善作用。半夏厚朴汤在呼吸系统疾病中的临床应用及疗效见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20221902.T001表 1半夏厚朴汤在呼吸系统疾病中的临床应用及疗效Table 1Clinical application and curative effect of Banxia Houputang in respiratory diseases疾病临床研究样本量/例病机证型关键证素药物疗效情况参考文献慢性咽炎50肝气郁结、痰气相搏痰、气半夏厚朴汤加减总有效率90.00%［8］60痰气搏结、结于咽喉痰、气半夏厚朴汤加减总有效率93.00%［9］53气滞痰浊瘀阻痰、气半夏厚朴汤联合西药（庆大霉素、α-糜蛋白酶、地塞米松）总有效率96.23%［10］58肝气郁结、肺气宣发痰、气总有效率94.83%［11］68痰气互阻痰、气半夏厚朴汤加减总有效率95.59%［12］90痰气郁结、阻滞胸膈痰、气半夏厚朴汤加减总有效率93.33%［13］46肺失宣肃、痰饮内停痰、饮半夏厚朴汤合葛根芩连汤总有效率95.65%［14］40痰气交阻痰、气逍遥散合半夏厚朴汤总有效率95.00%［15］50痰浊内生、痹阻咽喉痰小柴胡汤合半夏厚朴汤加减总有效率94.00%［16］418肝郁气滞、停液为痰痰旋复代赭汤合半夏厚朴汤加味总有效率90.00%［17］咳嗽变异性哮喘30脾胃虚弱、痰浊内生痰硫酸特布他林联合半夏厚朴汤总有效率86.70%［19］29脾胃受损、痰浊内盛痰总有效率86.21%［20］支气管哮喘32痰气交阻痰、气舒利迭联合半夏厚朴汤总有效率93.75%［21］咳嗽变异性哮喘32痰积气道、气机不畅痰、气半夏厚朴汤合桔梗汤加减咳嗽积分、肺功能改善优于孟鲁司特钠［22］咳嗽变异性哮喘100风邪犯肺风加味救割全生汤合半夏厚朴汤总有效率94.00%［23］过敏性哮喘1饮邪上逆饮半夏厚朴汤疗效较好［24］急性期COPD35痰湿阻肺痰基础治疗加用半夏厚朴汤总有效率91.42%［25］稳定期COPD22痰湿阻肺痰基础治疗联合半夏厚朴汤加减总有效率91.00%［27］急性加重期COPD30痰湿阻肺痰基础治疗联合半夏厚朴汤加减以及穴位贴敷治疗总有效率90.00%［28］COPD合并OSA31痰瘀阻肺痰、瘀加味半夏厚朴汤总有效率87.00%［29］卒中相关性肺炎45外邪犯肺、痰阻气道痰、气基础治疗联合半夏厚朴汤总有效率93.33%［31］卒中坠积性肺炎48气虚血瘀、风痰阻络痰、瘀基础治疗联合补中益气汤加半夏厚朴汤总有效率95.83%［32］社区获得性肺炎43痰湿阻肺痰基础治疗联合半夏厚朴汤加三子养亲汤加减总有效率95.35%［33］OSA38痰气互结痰、气基础治疗联合加味半夏厚朴汤优于单纯基础治疗［35］30痰气交阻痰、气CPAP联合加味半夏厚朴汤总有效率100.00%［36］30痰气交结痰、气CPAP联合半夏厚朴汤总有效率100.00%［37］UACS75痰湿型痰加味半夏厚朴汤总有效率77.33%［41］小儿UACS32风痰恋肺风、痰加味半夏厚朴汤总有效率93.75%［42］肺癌1气虚痰阻痰半夏厚朴汤加味症状减轻，病情稳定［46］反流性咽炎60脾虚生痰、痰气上逆痰奥美拉唑联合半夏厚朴汤加旋覆代赭汤总有效率96.67%［47］肺心病合并胃肠道功能障碍41脾虚气滞痰、气常规治疗联合半夏厚朴汤加减中医证候积分、慢性阻塞性肺疾病评分（CAT）评分优于单纯基础治疗［48］3 半夏厚朴汤的作用机制研究现代研究发现，半夏厚朴汤可通过多靶点、多通路起到抗炎、抗氧化应激、抗凋亡、自噬及调节铁超载等作用，改善机体的各方面功能。3.1　抗炎作用炎症反应是呼吸系统疾病最常见的诱发因素之一。呼吸道或肺部中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞的聚集及IL-6、IL-1β和TNF-α等大量炎症因子的分泌诱发或加剧了哮喘、COPD等多种呼吸系统疾病［49-51］，而OSA也被证明具有全身性炎症的病理表现［52］。动物研究表明，半夏厚朴汤能显著地抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体的激活，进而阻止IL-1β的成熟和分泌，表现出了全身性抗炎效果［53］。同时，半夏厚朴汤能提升胸腺和脾的指数、血清中IL-2含量，抑制血清中IL-1β的升高，进而改善机体炎症反应，增强免疫力［54-55］。体外研究表明，半夏厚朴汤可对通过抑制蛋白激酶B（Akt）/核转录因子-κB（NF-κB）/Janus 激酶2（JAK2）/信号传导及转录激活因子3（STAT3）信号通路改善脂多糖诱导BV2细胞的炎症反应，有效降低了促炎因子TNF-α、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）含量，提升抗炎因子IL-4、IL-10表达［56］，体现出其良好的抗炎效果。3.2　抗氧化应激作用氧化应激主要由一些化学性质不稳定、具有强氧化作用的活性氧（ROS）和氮类自由基（RNS）等所介导。研究表明大多数肺组织细胞均有产生ROS的能力［57］。由于SOD能清除过氧化氢与羟自由基的前体超氧阴离子，而MDA是氧自由基攻击生物膜引发脂质过氧化而生成的一种醛类产物，所以SOD与MDA是反映肺组织氧化应激的重要指标［58］。许多呼吸系统疾病的发展过程中会产生氧化系统和抗氧化系统之间的不平衡，造成氧化应激，这个过程与哮喘、COPD、OSA、间质性肺病等发病机制和慢性化有关［59-61］。动物研究表明，半夏厚朴汤能抑制MDA的升高，提升SOD水平，增强机体抗氧化应激能力［62-64］。此外，半夏厚朴汤能显著抑制CIH暴露小鼠NADPH氧化酶2（NOX2）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）升高，进而降低ROS含量，发挥保护作用［65］。3.3　抗凋亡作用细胞凋亡是正常生理过程中（如胚胎发育、角质细胞形成、断奶后乳房的退化等）或病理条件（如肿瘤、衰老、变性性疾病等）下细胞的一种主动死亡方式，又称细胞程序性死亡［66］。多项研究表明，肺上皮细胞、气管上皮细胞等呼吸器官细胞凋亡是哮喘、COPD、特发性肺纤维化等呼吸系统疾病的重要发病机制［67-69］，而OSA除被证明出现肺细胞凋亡［70］，更是存在中枢和外周多个器官细胞凋亡［71-72］。上调的促凋亡B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）和下调的同源的抗凋亡Bcl-2蛋白，以及胱天蛋白酶-3（Caspase-3）的激活切割是细胞凋亡的重要机制［73］。近期的报道阐明了半夏厚朴汤可通过提升CIH小鼠心脏中Bcl-2/Bax值，抑制Caspase-3切割，改善线粒体的超微结构，从而抑制线粒体途径依赖的细胞凋亡进而发挥其保护作用［65］。3.4　调节自噬作用细胞自噬是一种程序化的细胞内降解机制，是细胞通过溶酶体降解其自身胞质成分的过程［74］。他将部分胞浆和细胞器隔离在双层膜（溶酶体）的囊泡中，再运送到溶酶体中进行分解，最终对分解所产生的大分子给予回收利用［75］。自噬在肺部炎症反应系统的正常功能以及许多慢性肺部疾病的发展和发病机制中都具有关键作用。然而，自噬虽然在促炎免疫细胞和成纤维细胞中具有抑制和保护作用，但当在上皮细胞或极化的促纤维化巨噬细胞等细胞中被激活时，可能会促进或加剧致病机制。同样的，过度自噬或自噬抑制可加重呼吸系统疾病的局部或全身炎症反应，加重病情进展［76］。近期报道显示半夏厚朴汤可以通过上调E3泛素蛋白连接酶（Parkin）和Pten诱导激酶蛋白1（PINK1）过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）信号通路增加线粒体自噬［65］。也有研究发现半夏厚朴汤中有效成分姜黄素可通过提高NF-κB，自噬相关蛋白Beclin1及微管相关蛋白1轻链3（LC3）的表达，抑制人胃癌细胞SGC7901的生长［77］；同样厚朴酚可以诱导H460细胞自噬体的产生出现自噬性细胞死亡，从而抑制其增殖［78］。但由于研究报道不足，需进一步探究自噬在呼吸系统疾病中的具体机制及半夏厚朴汤的调控作用。3.5　调节铁超载作用近年来，呼吸系统疾病与铁稳态失常的相关性成为研究的热点，铁超载成为其重要病理机制之一。过量的铁可通过Fenton反应催化H2O2生成大量的羟自由基，胞质中出现大量的对细胞有高度毒性的自由基，增加蛋白质和核酸的过氧化和破坏，消耗大量的抗氧化物，因而导致严重损伤［79］。近期报道称，铁沉积和线粒体损伤参与肺纤维化的发生发展，这与转铁蛋白受体1/2（TfR1/2）蛋白的过表达有关［80］，降低铁含量和改善线粒体功能的药物在肺纤维化动物实验模型中显示出显着疗效［81］。动物实验研究发现，过量的组织铁与鼻息肉和哮喘等呼吸相关疾病有关，应用铁螯合剂可减轻过敏性哮喘小鼠模型中的气道炎症［82］。通过OSA动物模型证实，其诱发的CIH可导致细胞内TfR1、二价金属离子转运体1（DMT1）等铁转入蛋白的升高和膜铁转运蛋白1（FPN1）等铁转出蛋白的降低，造成心脏、海马、肝脏、肾脏等多个中枢和外周器官的损伤［83-84］。而针对半夏厚朴汤的研究发现，其可下调线粒体铁转运蛋白2（Mfrn2）和线粒体铁蛋白（MtFt）蛋白的过表达，上调ABCB8蛋白，OSA小鼠降低心肌细胞中的总铁和线粒体铁［65］。同时，半夏厚朴汤中苏叶的主要成分迷迭香酸在体外能够与Fe2+和Fe3+反应，是一种很好的铁螯合剂［65］。进一步研究发现，半夏厚朴汤可调控机体全身的铁稳态，调控TfR1、DMT1、FPN1等关键的铁转运蛋白，抑制机体整体铁过载［85］。鉴于其优秀的调控铁代谢能力，其在多种呼吸性疾病中对铁超载的干预和具体机制具有重要研究意义。半夏厚朴汤的作用机制见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20221902.T002表 2半夏厚朴汤的作用机制Table 2Mechanism of action of Banxia Houputang研究类型细胞系/动物作用靶点调控情况作用机制参考文献体内实验Wistar大鼠抑制NLRP3炎性体激活和IL-1β活化抑制炎症［53］昆明种小鼠提升碳廓清指数K和胸腺淋巴细胞增值率调控免疫状态［54］SD大鼠降低胸腺指数、肾上腺指数、脾指数指数；降低IL-1β含量，提高IL-2含量调控免疫状态、抑制炎症［55］体外试验小胶质细胞抑制Akt/NF-κB/JAK2/STAT3信号通路；降低TNF-α、IL-1β、iNOS表达，提高IL-4、IL-10表达抑制炎症［56］体内实验SD大鼠提高SOD含量，降低MDA水平抑制氧化应激［62］提高NK细胞活性；降低NOS水平和MDA含量，提升SOD活力调控免疫状态、抑制氧化损伤［64］C57BL/6小鼠提升Bcl-2/Bax值；提升Parkin、PINK1、Beclin-1表达，抑制p62和PI3K/Akt/mTOR信号通路；抑制TfR1、DMT1、Mfrn2、MtFt表达，提高FPN1、ABCB8表达；降低ROS、NOX2、4-羟基壬烯酸（4-HNE）含量抑制细胞凋亡；激活自噬；改善铁沉积；减轻氧化损伤［65］体外实验人胃癌SGC7901细胞提高NF-κB、Beclin-1及LC3的表达诱导自噬性凋亡［77］体内实验C57BL/6小鼠提升血清铁含量；降低肝脏hepTcidin和FTL含量，提高FPN1表达，降低肝脏铁含量；提高小肠FTL、FTH、FPN1、HO-1表达；降低小肠HIF-2α、DMT1表达改善铁代谢异常［85］4 展望综上所述，半夏厚朴汤治疗疗呼吸系统疾病是中医“辨证论治”“异病同治”的体现，其可舒郁行津，理气化痰，是痰气交阻之病机的经典用方。临床应用中通过半夏厚朴汤以及辨证加减合方，均体现出方本方“行气散结，降逆化痰”法对呼吸系统疾病的良好治疗效果和多症状改善的优势；同时，针对半夏厚朴汤的多项基础研究证实了其对炎症、氧化应激、凋亡、铁超载等多种机制的干预，证实其多靶点、多通路的有效性。然而，针对半夏厚朴汤的机制研究和药理学研究依旧不够深入，大多关注实验研究仅局限于某一靶点或信号通路水平，未能从整体出发探讨多调控通路间的内在联系性；临床研究方面样本量不足，设计缺乏严谨性，缺少高质量的随机对照试验，多数聚焦在其抗炎效果，未深入探究其他机制作用。因此，应对该方进行深入机制研究，进一步分析其具体的药理机制，优化临床研究方案和扩充样本量，为半夏厚朴汤治疗呼吸系统疾病提供更坚实的证据。