枳实薤白桂枝汤出自东汉·张仲景的《金匮要略》，收录于国家中医药管理局颁布的古代经典名方目录（第一批）［1］，由枳实、厚朴、薤白、桂枝、瓜蒌实5味药组成，功效通阳散结，行气化痰，是体现温阳法治胸痹的代表性方剂。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》原文记载：“胸痹心中痞，留气结在胸，胸满，胁下逆抢心，枳实薤白桂枝汤主之……”《金匮要略》教材总结其主治证候为阴寒痰浊上乘，凝聚胸间之胸痹［2］。临床研究表明，该方对冠心病、不稳定性心绞痛、心肌梗死等心脏疾病疗效尤为显著，且相关实验研究揭示了部分作用机制，为更好地服务临床奠定了基础，本文现对近10年来枳实薤白桂枝汤现代药理作用及部分机制研究进行综述。1 枳实薤白桂枝汤单药成分、药理作用及机制枳实薤白桂枝汤由枳实、厚朴、薤白、桂枝、瓜蒌实5味药组成。枳实为芸香科植物酸橙Citrus aurantium及其栽培变种或甜橙Citrus sinensis的干燥幼果［3］，性微寒，味苦、辛、酸，功效破气消积，化痰散痞，用于积滞内停，痞满胀痛，泻痢后重，大便不通，痰滞气阻，胸痹，结胸，脏器下垂。枳实的主要化学成分包括黄酮类、挥发油类、生物碱类和香豆素类，其中黄酮类成分占比最高，占总量的5%～28%［4］。挥发油类化合物中柠檬烯的含量最高，具有镇咳抗菌的作用［4］，机制尚不明确；黄酮类化合物有一定的抗炎作用，其机制可能是通过抑制核转录因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路来减少促炎细胞因子的产生［5］。此外最新研究发现，柠檬烯具有一定镇痛作用，这是通过激活瞬时受体电位通道锚蛋白1（TRPA1）实现的［6］。生物碱类中的辛弗林、N-甲基酪胺则有一定的强心作用［7］，其中N-甲基酪胺是通过兴奋心肌α受体，并提高环鸟苷酸（cGMP）水平来发挥强心作用的［8］。厚朴为木兰科植物厚朴Magnolia officinalis或凹叶厚朴Magnolia officinalis var.biloba 的干燥干皮、根皮及枝皮［3］，性温，味苦、辛，功效燥湿消痰，下气除满，用于湿阻中焦，脘痞吐泻，胃肠气滞，痰气互结。主要化学成分包括木脂素类、黄酮类和生物碱类［9］。研究发现木脂素类中的厚朴酚可抑制动脉粥样硬化的进程，机制是通过减少氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的生成［10］；和厚朴酚则可有效保护内皮细胞并抑制其凋亡，是通过抑制NF-κB抑制蛋白（IκB）激酶（IKK）/IκB/NF-κB信号通路中2个NF-κB亚基（p50和p65）的表达，进而抑制五聚蛋白3（PTX3）的过度表达从而产生保护内皮细胞的作用［11］。黄酮类以斛皮苷、阿福豆苷为主，且均能引发血管舒张效应，其可能的机制分别与血管平滑肌细胞和一氧化氮（NO）/鸟苷酸环化酶（GC）/cGMP途径有关［12］。薤白为百合科植物小根蒜Allium macrostemon或薤Allium chinense的干燥鳞茎［3］，性温，味辛、苦，功效通阳散结，行气导滞，可用于胸痹心痛，脘腹痞满胀痛或有泻痢。主要化学成分包括以甾体皂苷为主的甾类、多糖类和挥发油类，甾体皂苷为薤白的主要活性成分［13］。研究表明薤白皂苷可抑制血小板聚集，机制上与抑制花生四烯酸（AA）、腺苷二磷酸（ADP）、血小板活化因子（PAF）有关［14］。此外，雷荣剑等［15］发现薤白总甾体皂苷可调节动物模型的血脂水平，其机制与调节谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）、总超氧化物歧化酶（SOD）水平密切相关。桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia的干燥嫩枝［3］，性温，味辛、甘，功效发汗解肌，温通经脉，助阳化气，用于风寒表证，寒凝血滞，蓄水痰饮，心悸奔豚。主要化学成分包括以桂皮醛为主的挥发性成分，以桂皮酸为主的有机酸成分［16］。实验证明，桂皮醛和桂皮酸可以通过抗氧化和抗炎减轻大鼠的急性心肌缺血损伤［17］，其中桂皮醛（又称肉桂醛）的抗炎作用是通过降低前列腺素合酶-1（PGES-1）和环氧合酶-2（COX-2）的mRNA表达等机制实现的［18］。此外桂皮醛可诱导肾上腺素的分泌［19］，并可激活TRPA1以引导钙离子内流，是TRPA1的特异性激动剂［20］。值得注意的是，肉桂醛作为TRPA1激动剂可诱导双峰效应，即在微摩尔浓度下激活通道，而在较高的浓度时抑制通道［21］。瓜蒌实为葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii或双边栝楼T. rosthornii的干燥成熟果实［3］，性寒，味甘、微苦，功效清热涤痰，宽胸散结，润燥滑肠，用于痰热喘咳，胸痹心痛，肺痈肠痈等。主要化学成分包括萜类及其苷类、黄酮及其苷类、甾醇类以及糖类化合物［22］。文琳等［23］研究显示瓜蒌皮总黄酮可改善低密度脂蛋白诱导的血管内皮损伤，与其能降低血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、非对称性二甲基精氨酸（ADMA）和MDA含量并提高血浆NO浓度有关。李航等［24］发现瓜蒌皮水煎液可改善高血脂合并急性心肌缺血大鼠的血脂水平并保护心肌细胞，其机制可能与上调血管内皮生长因子等的表达并动员骨髓内皮祖细胞有关［25］。由上述研究可知，目前对枳实薤白桂枝汤处方中5味药的化学成分研究取得了一定的进展，但仍有部分药物有效成分不清，且对其药理作用多采用宏观的实验观察方法，涉及到分子生物学的研究尤为缺乏，因此导致部分药理作用的机制不明，尚需进一步研究以拓展相关认识。2 枳实薤白桂枝汤复方活性成分、药理作用及机制枳实薤白桂枝汤的活性成分包括柚皮苷、新橙皮苷等，主要成分类型为生物碱类、甾体皂苷类、糖苷类及黄酮类等［26］；王程等［27］采用液相色谱-质谱联用法对枳实薤白桂枝汤活性组分快速筛选，发现橙皮苷、新橙皮苷和圣草酚具有心肌细胞保护作用，其中圣草酚活性最强，且呈良好的量效关系。枳实薤白桂枝汤现在临床主要应用于心血管系统、消化系统及呼吸系统疾病，对冠心病、不稳定性心绞痛、心肌梗死、窦性心动过缓等心脏疾病的疗效尤为显著［28］。药理学研究表明，枳实薤白桂枝汤复方整体具有改善心肌缺血、改善心肌缺血再灌注损伤、改善心肌缺氧、抗炎、稳定斑块等作用。2.1　抗心肌缺血作用心肌缺血是冠心病基本的病理生理过程，当心肌缺血时中性粒细胞会大量聚集于缺血区并有大量氧自由基堆积，破坏细胞膜的结构与功能，进一步加剧缺血组织损伤［29-30］。枳实薤白桂枝汤可改善心肌缺血时的心脏舒缩能力，具体可改善左心室收缩压（LVSP），左心室舒张末压（LVEDP）等指标；同时可使心电图S-T段降低［31-32］。赵楠等［33］研究发现，枳实薤白桂枝汤可改善心肌缺血模型兔的血管内环境。具体机制为枳实薤白桂枝汤可明显升高NO并降低内皮源性内皮素前体（Big ET-1）从而缓解冠状动脉痉挛引起的心肌缺血［33］；枳实薤白桂枝汤还可通过抗氧化作用保护缺血心肌，可降低MDA，升高SOD［34-38］。此外，枳实薤白桂枝汤可通过调节血清血栓烷素B2（TXB2）与血清前列环素I2（PGI2）水平来调整血小板凝聚度并松弛血管以缓解心肌缺血［39-40］。2.2　抗心肌缺血再灌注损伤作用在恢复灌注缺血心肌的过程中，可能会对心肌组织造成损伤，即心肌缺血再灌注损伤（MIRI），其发病机制与氧自由基（OFR）形成，白细胞激活，钙离子超载等有关［41］。赵伟丽［42］通过实验发现，枳实薤白桂枝汤可降低MIRI模型的心肌含水百分比，增加冠脉流量，并可改善LVSP、LVEDP指标以及心电图S-T段。具体机制为通过相关信号通路及离子通道等减轻MIRI，调节ATP敏感性钾通道为其十分重要的一环［43-44］。另有实验研究发现，该方可能通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号途径激活NO/cGMP信号通路，进而激活蛋白激酶G（PKG）以调节ATP敏感性钾通道，此外钙离子通道亦可得到调节［45］。枳实薤白桂枝汤还可通过抑制水通道蛋白（AQP）表达进而抑制水分子大量进入心肌细胞来减轻MIRI，推测其与下调AC/cAMP通路有关［46］。缝隙连接是可调节屏障的细胞结构中的一种，其可使细胞之间能够交换信号分子和离子［47］，张恒等［48］研究发现枳实薤白桂枝汤可有效保护缝隙连接蛋白43（Cx43）等以减少钠离子传递，此外可抑制钠钙交换体1（NCX1）的表达以减轻钙离子超载。2.3　改善心肌缺氧作用心肌缺氧是由冠状动脉血流量降低所致，致病因素有冠状动脉粥样硬化、冠状动脉血栓、冠状动脉血液流变异常、冠状动脉痉挛等［49］。实验证明，枳实薤白桂枝汤可有效改善心肌缺血家兔模型的心脏泵血功能［49］。目前对其机制方面的研究较少，笔者认为可能与该方的舒张血管、缓解冠状动脉痉挛等作用有关。夏寒星等［50-51］在高脂血症大鼠模型上证实枳实薤白桂枝汤可改善血流变学，降低血脂水平，据此推测该方亦可能是通过调节冠状动脉血液流变学状态来发挥改善心肌缺氧作用的。2.4　抗炎、稳定斑块作用相关临床试验表明，枳实薤白桂枝汤与其他药物联合使用可有效降低炎症因子水平，主要可使超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等指标降低［52-53］。戴飞等［54］的研究表明枳实薤白桂枝汤具有稳定斑块的作用，其是通过降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平来抑制斑块被降解甚至破裂，同时可提高基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）的水平。2.5　其他作用在呼吸系统疾病方面，枳实薤白桂枝汤联合低分子肝素具有良好的改善动脉血气和抗凝作用，对肺栓塞有一定疗效［55］。王苇等［56］通过网络药理学方法对其机制作了初步研究，结果显示可能与血小板活化通路、神经活性配体-受体相互作用通路等有关。在消化系统疾病方面，枳实薤白桂枝汤对功能性消化不良［57］、反流性食管炎［58］也有一定改善作用。3 小结通过梳理近10年来枳实薤白桂枝汤现代药理作用研究相关文献，可以发现在该方单味药研究方面，不仅开展了枳实、厚朴、薤白、桂枝、瓜蒌实5味中药的化学成分研究，同时也对相关有效成分的药理作用及机制进行了探讨，但由于实验方法的限制，部分药理作用的机制研究受限，尚有赖于新的指标物的发现或确立。目前已有的研究，在机制方面除了调节有关信号通路或活性物质外，更深层次的研究已发现部分药物与TRPA1有着紧密的联系，如桂枝中的肉桂醛可激活TRPA1以引导钙离子内流，是TRPA1的特异性激动剂，枳实中的柠檬烯可通过激活TRPA1发挥镇痛作用等。在全方研究方面，主要开展了枳实薤白桂枝汤复方抗心肌缺血、抗心肌缺血再灌注损伤、稳定斑块等药理作用及机制的研究，但在分子生物学层面的研究尚有欠缺，其中从TRPA1的角度来探索枳实薤白桂枝汤复方治疗心血管疾病的机制研究还未见报道。最新研究表明，TRP家族的成员对心血管疾病的发生发展有着显著影响，其中TRPA1已被认为是治疗心血管疾病的潜在靶标，如在动脉粥样硬化中，TRPA1可参与调节炎症水平和脂代谢以抑制疾病进程［59］，因此有关TRP通道与枳实薤白桂枝汤的研究值得继续深入，并可能是进一步认识枳实薤白桂枝汤作用机制的关键。