高脂血症是一种由血脂代谢紊乱引发的血脂异常的疾病，是动脉粥样硬化、胰腺炎、冠心病等高危疾病的诱因。临床表现为总胆固醇（TG）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸（NEFA）增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。临床调节脂质代谢治疗高脂血症的作用靶点较多，其中过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是脂质代谢的重要靶点之一，笔者从中国知网（CNKI）、Pubmed等数据库中检索了近10年与PPARα及中药活性成分相关的文献发现，PPARα受体在被特定的配体激活后，通过直接转录控制下游参与过氧化物酶体和线粒体β-氧化通路、脂肪酸（FA）摄取和TG分解代谢的基因，影响细胞内脂质和碳水化合物代谢，因此，激活PPARα通路是治疗高脂血症的重要路径。国内外最新研究报道表明许多中药可以激活PPARα通路发挥降脂作用，效果显著且不良反应小，这些中药主要集中于豆科、菊科、蓼科和毛茛科等科属植物，降脂活性成分包括黄酮类、生物碱类、酚类和萜类等多种结构类型的化学成分，中药活性成分通过激活PPARα受体而降低TC、TG、LDL-C、调节炎症反应、降低胰岛素抵抗等多种途径协同发挥降脂作用。本文系统总结激活PPARα通路的中药活性成分及其作用机制，以期为临床降脂的中药新药开发和合理利用提供依据。1 激活PPARα通路的中药随着中药降脂作用机制的研究深入和不断明确，至今，已发现40种中药可以激活PPARα靶点发挥降脂作用，主要集中分布在豆科、菊科、蓼科等科属植物，另毛茛科、唇形科等也有分布。见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T001表 1激活PPARα通路的降脂中药Table 1Lipid-lowering traditional Chinese medicine that activates PPARα pathway科名中药名拉丁学名参考文献豆科葛根Pueraria lobata［1］黄芪Astragalus membranaceus var. mongholicus、A. membranaceus［2］苦参Sophora flavescens［3］大豆Glycine max［4］沙苑子Astragalus complanatus［5］决明子Cassia obtusifolia、C. tora［6］菊科茵陈Artemisia scoparia、A. capillaris［7］两色金鸡菊Coreopsis trinctoria［8］西红花Crocus sativus［9］青蒿Artemisia annua［10］雪莲Saussurea involucrata［11］蓼科何首乌Polygonum multiflorum［12］大黄Rheum palmatum、R. tanguticum、R. officinale［13］虎杖Polygonum cuspidatum［14］毛茛科黄连Coptis chinensis、C. deltoidea、C. teeta［15］芍药Paeonia lactiflora［16］唇形科黄芩Scutellaria baicalensis［17］丹参Salvia miltiorrhiza［18］茄科枸杞Lycium barbarum［19］地骨皮Lycium chinense、L. barbarum［20］樟科肉桂Cinnamomum cassia［21］伞形科山苍子Litsea cubeba［22］柴胡Bupleurum chinense［23］蛇床子Cnidium monnieri［24］卫矛科雷公藤Tripterygium wilfordii［25］泽泻科泽泻Alisma orientalis、A. plantago-aquatica［26］木兰科厚朴Magnolia officinalis、M. offinalis var. biloba［27］银杏科银杏叶Ginkgo biloba［28］桑科桑白皮Morus alba［29］胡颓子科沙棘Hippophae rhamnoides［30］睡莲科荷叶Nelumbo nucifera［31］薯蓣科山药Dioscorea opposita［32］小檗科淫羊藿Epimedium brevicornu、E. sagittatum、E. pubescens、E. koreanum［33］姜科姜黄Curcuma longa［34］山茱萸科山茱萸Cornus officinalis［35］芸香科玳玳Citrus aurantium var. daidai［36］蔷薇科山楂Crataegus pinnatifida var. major、C. pinnatifida［37］灵芝科灵芝Ganoderma lucidum、G. sinense［38］红曲Monascus purpureus［39］2 激活PPARα通路的中药活性成分整理近十年国内外文献发现作用于脂质代谢的重要调节器PPARα达到显著降脂作用的中药活性成分主要包括黄酮类、生物碱类、酚类和萜类等，该降脂作用具体表现在TC、TG、HDL-C等生理生化指标的变化中。2.1　黄酮类分析总结发现，8种中药的黄酮类活性化合物通过PPARα靶点而抑制高脂血症的发生发展，这些黄酮类成分包括黄酮醇、异黄酮等多种结构类型，见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T002表 2激活PPARα通路的黄酮类化合物Table 2Flavonoids that activate PPARα pathway序号化合物二级结构植物来源生化指标变化数据参考文献1葛根素异黄酮类葛根HepG2细胞，TG↓38%~82%，TC↓16%~34%［1］2染料木黄酮异黄酮类大豆HepG2细胞，TC↓6%，HDL-C↑17%［40］3黄芩苷黄酮类黄芩HeLa细胞，ORO↓50%［17］4淫羊藿苷黄酮类淫羊藿家兔，TC↓31%，LDL-C↓34%［33］54'，5，7-三羟基-6-甲氧基黄酮黄酮类雪莲HepG2细胞，TC、LDL-C↓［11］6桑根酮C黄酮类桑白皮HepG2细胞，TG↓22%~40%［29］7沙苑子苷A黄酮类沙苑子L02细胞，TC、TG↓［5］8水飞蓟宾双黄酮类水飞蓟小鼠，TC、TG、NEFA↓［41］9黄诺玛苷二氢黄酮类两色金鸡菊db/db小鼠，TG↓［8］注：↓.降低；↑.升高（表3-表6同）2.2　生物碱类生物碱类化合物是自然界中含氮的碱性有机化合物，大多具有复杂的环状化学结构，作用于PPARα靶点的生物碱类活性成分主要包含阿朴啡型生物碱、小檗碱类等，该类成分能够上调PPARα表达进而降低TC和TG水平、血清胰岛素（FINS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）等，见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T003表 3激活PPARα通路的生物碱类化合物Table 3Alkaloids that activate PPARα pathway序号化合物二级结构植物来源生化指标变化数据参考文献10荷叶碱阿朴啡类生物碱荷叶小鼠，TG↓55%，LDL-C↓40%［31］11氧化苦参碱喹诺里西啶类生物碱苦参小鼠，TC、TG、FINS、HOMA-IR↓［3］12黄连素小檗碱类生物碱黄连草鱼肝细胞，TG↓［15］2.3　酚类酚类化合物在自然界中广泛存在，且大多有特殊香气。目前许多新型PPARα受体激动剂以酚类化合物为基本母核［42-43］，激活PPARα通路的酚类化合物，见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T004表 4激活PPARα通路的酚类化合物Table 4Phenolic compounds that activate PPARα pathway序号化合物二级结构植物来源生化指标变化数据参考文献13虎杖苷多酚类虎杖HepG2细胞，TC、TG、LDL-C↓［44］14丹参酮ⅡA丹参HepG2细胞，TG↓［18］15姜黄素姜黄猪皮下前脂肪细胞（PSPA），ORO↓18.9%~43.5%，TG↓［34］16没食子酸茶小鼠，TC、TG、LDL-C↓HDL-C↑［45］17儿茶素茶-［45］18花青素山茱萸家兔，TC↓［35］19二苯乙烯苷何首乌小鼠，TC、TG、LDL-C↓HDL-C↑［12］20大黄素大黄小鼠，TC↓15.1%~16.3%、TG↓19.6%~34.0%、LDL-C↓52.9%~54.3%［13］21蒽醌苷决明子大鼠，TC↓、TG↓［6］22咖啡酸苯乙酯蜂胶小鼠，TC、TG、LDL-C↓、HDL-C↑［46］23厚朴酚苯丙素类厚朴HepG2细胞，TC、TG↓［27］24滨蒿内酯茵陈3T3-L1细胞，TG↓60%［7］25蛇床子素蛇床子大鼠肝细胞，TG、NEFA↓［24］2.4　萜类萜类化合物是植物中发现最多的，结构最多样的天然产物。其分子骨架是异戊二烯单元（C5），根据异戊二烯单元数目可以分为单萜、倍半萜、二萜等。VILLARROEL-VICENTE等［47］研究表明萜类化合物拥有种类最多的PPAR天然调节剂，其中主要起到调节PPARα有三萜类和单萜类，见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T005表 5激活PPARα通路的萜类化合物Table 5Terpenoids that activate PPARα pathway序号化合物二级结构植物来源生化指标变化数据参考文献26柴胡皂苷D五环三萜类柴胡C57BL/6J小鼠，ORO↓TG↓［23］27雷公藤红素雷公藤小鼠，TC、TG、LDL-C↓、HDL-C↑［25］28黄芪甲苷四环三萜类黄芪小鼠，TC、TG、NEFA↓、HDL-C↑［2］2924-乙酰泽泻醇A泽泻大鼠，TC、TG、LDL-C↓、HDL-C↑［26］30人参皂苷Rg1人参HepG2细胞，TC、TG↓［48］31芍药苷单萜类芍药大鼠TC↓17.38%~33.99%；LDL-C↓26.83%~43.4%［16］32藏红花醛西红花大鼠，TC、TG、LDL-C↓、HDL-C↑［9］33芳樟醇车前C57BL/6J小鼠，TG↓31%~50%［49］34青蒿琥酯倍半萜类青蒿小鼠，TC、TG↓［10］2.5　活性组分研究表明，中药活性组分可以激活PPARα通路发挥降脂作用，如玳玳果、大豆中的总黄酮部位；山茱萸、肉桂及肉豆蔻中的总多酚部位；灵芝、枸杞子、黄芪、青钱柳中的多糖部位等，见表6。10.13422/j.cnki.syfjx.20221903.T006表 6激活PPARα通路的活性组分Table 6Active components that activate PPARα pathway序号名称生化指标变化数据参考文献35玳玳果总黄酮部位大鼠，TC、TG、LDL-C↓HDL-C↑［36］36大豆异黄酮部位大鼠，TC、TG、LDL-C↓［4］37肉豆蔻木脂素部位-［50］38山茱萸多酚部位家兔，TC↓［51］39肉桂多酚部位大鼠，TC、TG↓HDL-C↑［21］40灵芝多糖部位大鼠，LDL-C↓［38］41枸杞多糖部位大鼠，TC、LDL-C↓［19］42黄芪多糖部位db/db小鼠，TG、FFA↓［52］43青钱柳多糖部位大鼠，TC↓19.44%~29.17%，TG↓41.49%~50%，LDL-C↓44.93%~57.25%，HDL-C↑，48.61%~72.22%［53］44泽泻多糖部位大鼠，TC、TG、LDL-C↓HDL-C↑［54］3 激活PPARα通路的中药活性成分的作用机制PPARα作为肝脏中高表达的脂质代谢关键调节器，能有效诱导多种脂质代谢途径相关基因的表达，包括脂肪酸合成和氧化基因、线粒体内脂蛋白过氧化物酶体和微粒体等。PPARα通过与特异性配体结合形成配体激活复合物，复合物激活靶基因并引起蛋白质的转录进而调控脂质代谢通路如脂肪酸的摄取、合成、氧化、脂蛋白组装及脂质转运，最终达到维持脂质和能量代谢平衡的目的。激活PPARα通路是治疗高脂血症的重要方法，目前已有多种PPARα激活配体处于临床研发阶段，中药活性成分对PPARα激活程度小于合成药物，却能在降低不良反应的同时达到预期疗效［55］。因此，作为天然PPARα配体激活剂的中药活性降脂成分的研究日益受到关注，其激活PPARα后主要通过2个途径产生降脂作用，一是抑制TG合成；二是促进脂肪酸氧化，其他还有促进TG分解等方式。3.1　抑制TG合成PPARα通过抑制脂肪酸合成关键基因脂肪酸合成酶（FAS）及下游其他脂质合成相关酶基因的表达来抑制TC的合成，这种抑制作用是基于对固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和肝X受体α（LXRα）的调控作用而产生［56］。研究表明，葛根素通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路抑制FAS和SREBP-1c的表达、抑制肝脂肪生成并增加肝抗氧化活性［1］，黄芩苷可增加小鼠体内PPARα表达、导致脂肪生成相关蛋白SREBP-1c的表达降低而降脂［57］，桑根酮C可以激活PPARα使给药组HepG2细胞的SREBP-1c、FAS的mRNA和蛋白表达水平显著减少［29］。给予沙苑子苷A预处理后，L02模型细胞中SREBP-1c、FAS的mRNA和蛋白表达降低［5］。虎杖苷显著降低肝脏中PPARα和FAS蛋白表达水平来减少脂肪酸的新生脂肪生成［14］，山茱萸环烯醚萜花青素类可通过调节SREBP-1c、PPARα降低血清瘦素、抵抗素和TC水平，同时提高脂联素水平［51］。3.2　促进脂肪酸氧化3.2.1　促进线粒体和过氧化物酶体的β氧化PPARα通过提升脂肪酸转运蛋白1（FAT1）、脂肪酸结合蛋白（FABP）的表达，影响肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）在线粒体内和酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）、长链酰基辅酶a合成酶1（ACSL1）、三羟酰辅酶A脱氢酶抗体（EHHADH）在过氧化物酶体内的直接表达进而促进脂肪酸β氧化，沙苑子苷A通过上调肝脏PPARα的表达水平，提高CPT-1A的活性，加速了脂肪酸的β氧化分解［5］。水飞蓟宾-磷脂复合物使胺碘酮诱导的药物性脂肪变小鼠CPT1、细胞色素P450（CYP）4a14、酰基辅酶A硫酯酶1（Acot1）、PPARα表达升高改善其高脂血症［58］。ZHANG等［31］研究发现，荷叶碱通过PPARα激活ACOX1、EHHADH，并且这种激活作用是在PPARγ共激活因子1α（PGC1α）介导下完成的。玳玳果黄酮通过上调脂质代谢信号通路关键酶PPARα蛋白及mRNA表达，增加下游脂质代谢相关酶CPT-1的表达，提高酶活性，促进脂肪酸氧化分解而降脂［36］。染料木黄酮显著上调PPARα和CPT1的基因水平［59］。黄芪甲苷通过激活PPARα靶点将糖酵解转化为脂肪酸β-氧化，增强线粒体功能来调节能量代谢［2］。研究表明各剂量洋甘菊总黄酮可以使小鼠肝组织中SOD含量及PPARα、CPT1A、ACOX1蛋白的表达水平升高［60］。虎杖苷可以升高高脂小鼠PPAR和CPT1水平［14］。两色金鸡菊的有效成分黄诺玛苷提高小鼠和HepG2细胞中CPT1、ACOX-1 mRNA水平［8］。人参皂苷Rg1可上调油酸诱导的PPARα、CPT1、ACOX1的表达，发挥降脂作用［48］。3.2.2　促进微粒体ω氧化PPARα可以调节CYP在微粒体中的表达，从而直接促进微粒体ω氧化［61-62］，CYP有众多亚型，如大鼠中CYP4As（4a1、4a2、4a3和4a8）和小鼠中的CYP4As（4a10、4a12a、4a12b和4a14）等［63］。水飞蓟宾通过激活PPARα，增加CYP4a14的表达，催化微粒体ω氧化而降脂［58］。淫羊藿苷作用于PPARα靶点进而调控脂肪酸氧化转运蛋白基因FABP、CYP4a10等，诱导微粒体ω氧化，发挥降脂作用［64］。丹参酮ⅡA可以激活PPARα调控CYP4a1使其水平上升［18］。4 讨论查阅文献发现，激活PPARα通路发挥降脂作用的中药有效成分共44种，降脂作用机制包括抑制TC的合成和促进脂肪酸的氧化，具体表现为PPARα/SREBP-1c/FAS、PPARα/LXRα/FAS、PPARα/FAT1/CPT1等多条信号和通路，其中系统研究和阐明PPARα分子激活机制的中药活性成分仅18种，另26种成分的PPARα激活作用机制研究匮乏。其中沙苑子苷A、虎杖苷等中药活性成分可以同时作用于两条通路，凸显了中药活性成分多途径抑制PPARα靶点的协同降脂优势。目前，临床上主要激活PPARα降脂西药主要有非诺贝特等，非诺贝特激活PPARα后主要通过促进TG的分解达到降脂效果，即降低抑制剂载脂蛋白CⅢ的mRNA水平和分泌，间接提高肝脏脂蛋白脂肪酶活性，大多数研究结果显示非诺贝特对高脂血症生理生化指标的作用效果及对PPARα基因和蛋白的表达效果均强于中药活性成分，但因作用靶点单一等原因也导致其具有一定的肝毒性不良反应［11，65］。中药活性成分作用于多种PPARα通路，具有一定的协同降脂优势；同时，中药活性成分作用温和不良反应少。但目前并没有中药单体成为他汀类或贝特类的一线降脂药物。主要原因在于，一是中药单体化合物既缺乏深入系统的作用机制研究，又缺少临床对照和样本研究的循证医学依据；二是脂质代谢不仅涉及肝脏内的分子变化，还涉及器官间的代谢信号。因此，针对激活PPARα通路发挥降脂作用的中药活性成分，应多学科、多角度、更系统、更深度的挖掘中药活性成分对体内脂质代谢网络的作用机制，并充分开展临床试验确保其疗效性和安全性。