阿尔茨海默病（AD）是一种老年人常见的慢性神经退行性疾病，主要表现为进行性认知功能障碍和行为损害［1］。AD典型的病理特征为细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的淀粉样斑块（amyloid plaques）及细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）［2］。此外，与AD发病相关的机制还包括胆碱能神经元损伤、神经炎性反应、氧化应激和基因突变等［3］。据统计，目前全世界约有5 000万AD患者，至2050年，这一数字将达到1.52亿，全球每年用于AD的花费约1万亿美元，给个人、家庭及社会造成了沉重的经济负担［4］。当前临床上批准用于AD的治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，因其作用靶点单一，治疗AD具有一定的局限性，而有关新药的研究其疗效和安全性尚待进一步观察［5］。现代药理研究表明，中药复方及其活性成分具有多途径、多靶点、安全低毒的治疗作用，近年来在防治AD的研究中取得了快速发展，已成为AD预防和治疗的热点之一［6］。AD归属于中医学“呆病”“健忘”“善忘”“痴呆”的范畴，“正气亏虚，痰浊蒙窍”是其核心病机，健脾益气，化痰开窍是其基本治疗法则［7］。基于此，本文从益气化痰法治疗AD的视角出发，综述了近年来以开心散为代表的益气化痰类中医经典复方抗AD的作用机制研究，以期为中医药防治AD提供理论支持和科学依据。1 益气化痰法治疗AD的理论基础痰被认为是衰老过程中的病理产物，亦是老年病发生发展进程中的重要致病因素，与记忆功能减退关系密切［8-9］，历代医家都十分重视痰在呆病发生中的作用。《丹溪心法·健忘》曰：“健忘，精神短少者多，亦有痰者。”至明清时期，医家则多从虚从痰论治痴呆，以清代名医陈士铎最具代表性。其在《辨证录·呆病门》中记载：“呆病之成，必有其因，大约其始也，起于肝气之郁；其终也，由于胃气之衰，肝郁则木克土，而痰不能化，胃衰则土不制水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣”，并提出“痰气最盛，呆气最深”“治呆无奇法，治痰即治呆”（《石室秘录·呆病》）的观点。在此基础上创立了洗心汤、转呆丹等治疗痴呆的经典名方。田金洲院士等对陈士铎治疗呆病、健忘的遣方用药分析发现：陈氏治疗痴呆最大的特点在于以脾胃为枢机，以气、血、痰为着眼点，善温补脾气，健胃通气，化痰逐痰［10］。脾胃作为后天之本，气血生化之源，《黄帝内经·素问·玉机真脏论》言其为孤脏，可灌溉四傍。脾虚不运，则水谷不化，精髓不生，痰浊内留，蒙蔽神窍，使人智昏。张景岳言：“盖痰涎之化，本因水谷，使果脾强胃健如少壮者流，则随食随化，皆成血气，焉得留而为痰……此其故正以元气不能运化，愈虚则痰愈盛也。”现代医家亦多从虚、从痰论治痴呆的发生和发展。第五永长从“髓空痰浊”立论，认为髓海不足，痰浊蒙窍是痴呆发生的基本病机，然其治疗仍倡导应着眼于后天，通过补气生精以养髓，健脾升清以消痰浊［11-12］。周春祥从现代人的生活方式及工作压力角度剖析，认为老年人更易出现脾虚饮停，神机失用的病理改变，指出气虚痰阻贯穿痴呆的整个病理进程，并强调健脾益气化痰在痴呆治疗中的枢纽作用［13］。综上可见气虚痰阻是痴呆发生、发展的核心，益气化痰是治疗痴呆的关键。2 益气化痰类中药复方抗AD的作用机制以益气化痰为着眼点治疗AD的经典中药复方并不少见，开心散是其代表方。开心散出自唐代《千金要方·卷十四》，由人参、远志、茯苓、石菖蒲4味药组成，具有益气化痰，益智健脑之功。孙思邈言其“主好忘”。至宋代，《圣济总录》中载有远志散，其是在开心散的基础上加黄连而成，书中谓其“治健忘，补心气，强力益智”。而洗心汤是陈士铎治疗呆病之代表方剂，由陈皮、半夏、石菖蒲、人参、附片等药物组成，体现了陈氏从气、从痰论治呆病的思想。后又有调心方和党参远志散，亦是治疗痴呆的有效方剂。近年来，以上中医经典复方被广泛用于AD的作用机制研究，从不同角度探讨了其在AD防治中的神经保护作用，为中医药防治AD奠定了坚实的理论基础，现总结于下，供同道参考。2.1　调节Aβ异常代谢Aβ在脑内的聚集是AD的重要病理标志，尤其Aβ42在AD大脑中神经毒性最强，参与诱发神经退化和细胞凋亡［14］。血脑屏障（BBB）是调节脑内Aβ转运清除的重要途径［15］。AD患者脑内，位于BBB内皮细胞上的闭锁蛋白-5（claudin-5）、咬合蛋白（occludin）和胞质附着蛋白-1（ZO-1）等紧密连接蛋白表达减少，使BBB结构和功能完整性受损，通透性增加，导致Aβ清除减少，沉积增多，造成神经元和突触的损伤［16-17］。有研究显示，给快速老化（SAMP8）小鼠远志散灌胃治疗后，海马组织中Aβ1-42表达明显降低，而claudin-5、occludin和ZO-1显著升高，海马神经元损伤程度显著减轻，提示远志散可通过改善SAMP8小鼠脑组织中紧密连接蛋白表达恢复BBB功能，增加Aβ透BBB清除，减少Aβ异常沉积，减轻神经元损伤［18］。除了BBB的转运清除机制外，脑啡肽酶（NEP）和胰岛素降解酶（IDE）与Aβ的清除亦密切相关［19］。动物研究显示，NEP表达减少或活性抑制会导致大脑中Aβ沉积增多和记忆损伤，转染NEP基因能显著减少AD小鼠脑内淀粉样斑块沉积，改善AD小鼠的认知功能［20-22］。而以开心散含药血清干预Aβ25-35处理过的人神经母细胞瘤细胞（SK-N-SH细胞）发现，开心散可使SK-N-SH细胞内NEP基因表达显著增加，细胞存活率明显上调，提示开心散可通过增加NEP表达而减少Aβ沉积，减轻Aβ的神经毒性［23］。另外多项研究显示，开心散及其有效成分人参皂苷Rg1、Rg3还可通过增加AD大鼠海马组织中IDE的表达，促进Aβ的降解而起到神经保护作用［24-26］。2.2　抑制tau蛋白过度磷酸化tau蛋白是一种重要的微管结合蛋白，具有稳定微管结构、维持细胞骨架、促进蛋白质运输及信号转导的重要作用［27］。过度磷酸化的tau蛋白微管结合能力减弱，并易聚集形成NFTs，导致轴突损伤和神经元凋亡［28］。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β（PI3K/Akt/GSK-3β）信号通路是调节tau蛋白过度磷酸化的重要途径，激活PI3K/Akt可使GSK-3β磷酸化水平升高，活性降低，继而减少tau蛋白的过度磷酸化［29-30］。研究显示，以开心散和远志散干预Aβ诱导的AD大鼠模型，可使AD大鼠海马组织中PI3K、Akt、GSK-3β磷酸化水平增高，tau蛋白磷酸化水平显著降低，AD大鼠的学习记忆能力得到明显提升，表明开心散和远志散可通过调节PI3K/Akt/GSK-3β信号通路减轻tau蛋白过度磷酸化，减轻神经元损伤［31-33］。另外研究还发现，远志散尚可通过改善海马组织中蛋白磷酸酯酶活性使tau蛋白去磷酸化水平增高，从而减少NFTs，减轻神经元损伤［34］。此外，泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能异常也可显著影响tau蛋白过度磷酸化水平［35-36］。UPS具有标记、识别、降解受损或异常折叠蛋白质的重要功能［37］。研究显示，用远志散干预SAMP8小鼠，可使SAMP8小鼠海马组织中的Ubiquitin蛋白表达明显降低，E3A连接酶、26s蛋白酶体、泛素羧基末端水解酶L1表达显著升高，pT231-tau蛋白表达明显降低，小鼠海马神经元结构损伤减轻，提示远志散可通过调控SAMP8小鼠UPS功能抑制tau蛋白过度磷酸化而起到神经保护作用［38］。2.3　改善神经递质活性研究显示，基底核胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱（ACh）含量减少，胆碱乙酰转移酶（ChAT）及乙酰胆碱酯酶（AChE）功能异常是导致AD学习、记忆功能障碍的另一重要机制［39］。调节中枢胆碱能系统功能是防治AD的重要手段之一。调心方由党参、茯苓、石菖蒲、远志、桂枝组成，具有显著的抗AD作用［40］。研究显示，调心方可改善AD大鼠脑组织中ChAT活性而升高杏仁核毒蕈碱型ACh受体表达，改善AD大鼠的认知功能［41］。另有研究则表明，开心散可明显抑制AD小鼠血清AchE活性，而显著增加ACh及ChAT表达水平，并显著提高AD小鼠的学习记忆能力［42-43］。此种作用在远志散和党参远志散的动物实验中得到了复制，进一步说明益气化痰类中药复方具有调节中枢胆碱能神经系统功能的重要作用［44-46］。除胆碱能神经递质外，多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等单胺类神经递质与AD的发病亦紧密相关。尸检结果显示，AD患者脑组织中DA含量及DA受体均降低；而动物实验表明，补充左旋多巴能明显改善AD小鼠的认知缺陷［47-48］。NE具有重要的抗炎和神经保护作用，NE能神经元丢失是AD的一重要病理改变［49］，而5-HT系统功能紊乱，认知相关脑区5-HT受体明显降低是AD记忆力下降的另一重要原因［50-51］。多项研究显示，开心散可明显提高AD动物模型脑组织内5-HT、NE、DA含量，并可显著改善AD动物模型的认知功能［32，52］。2.4　调节神经元突触可塑性突触可塑性是神经可塑性最主要的表现形式，突触损伤或丢失是AD早期主要的病理变化，改善突触的形态结构，提高突触传递可塑性，对缓解AD认知功能下降意义重大［53-54］。脑源性神经营养因子（BDNF）是一种促进神经元存活和突触结构完整性的神经营养因子，对神经元突触可塑性的调节至关重要［55］。研究显示，洗心汤、调心方可促进AD小鼠海马组织中BDNF的表达，促进新的突触联系形成，提高长时程增强（LTP）水平，改善AD小鼠的学习记忆能力［56-59］。此外，在AD早期突触素（SYP）及突触后致密物（PSD）等多种突触相关蛋白表达水平的降低与神经元突触可塑性的损伤也紧密相关［53，60］。研究显示，开心散不仅可促进APP/PS-1双转基因小鼠海马组织中BDNF的表达，还可促使海马组织中PSD-93、PSD-95和SYP等突触相关蛋白表达而起到神经突触的保护作用，修复AD神经元损伤［42］。2.5　抑制中枢炎性反应神经炎症是AD发生发展的核心病机，也是神经元和突触损伤的重要因素［61］。当AD患者脑内Aβ大量沉积，小胶质细胞（MG）被长期过度激活，则会使MG向促炎方向极化，并促使核转录因子-κB（NF-κB）及其下游炎性细胞因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等表达增多，使炎性反应增强，神经元和突触损伤加重［62-63］。因此有效抑制神经炎性反应是减轻AD神经元和突触损伤的重要途径。研究发现，调心方和开心散可抑制小胶质细胞的活化，显著降低AD动物模型脑组织中NF-κB、IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性细胞因子的表达，减少β淀粉样前体蛋白的表达水平，减轻神经元损伤，使AD动物模型的学习记忆能力得到明显改善［32-33，64-66］。提示调心方和开心散具有显著地抑制神经炎性反应，保护中枢神经的作用。2.6　抗氧化应激损伤氧化应激（OS）指机体内氧化与抗氧化系统失衡，产生大量活性氧自由基（ROS），诱导机体过氧化，引起组织和细胞的损伤［67］。AD患者脑内，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等抗氧化酶活性降低与ROS增加、氧化应激反应增强密切相关［68］。研究显示，远志散及党参远志散微乳可显著增强AD小鼠脑组织中SOD、CAT及GPX酶活性并降低氧化终末产物丙二醛（MDA）的含量，使AD小鼠学习记忆能力得到显著改善，提示远志散和党参远志散微乳具有较好的抗氧化应激损伤的作用［69-70］。另外，细胞色素氧化酶数量及活性降低也是诱发脑内氧化应激反应的重要因素［71］。而调心方可明显增加AD大鼠脑组织中细胞色素氧化酶Ⅱ型亚基mRNA的表达水平，并显著降低脑内ROS的含量，减轻神经元损伤［72］。2.7　抑制神经细胞凋亡细胞凋亡是AD患者大脑神经元丢失的主要原因之一，其主要受促凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）相关X蛋白（Bax）和抗凋亡蛋白Bcl-2的调控，两者之间的动态平衡对神经元的存活至关重要［73］。PI3K/Akt信号通路是调控Bcl-2/Bax平衡的重要途径［74］。研究表明，洗心汤可激活AD大鼠海马PI3K/Akt信号通路，使海马组织中Bcl-2表达明显增强而Bax表达减弱，Bcl-2/Bax值上升，海马神经元病理特征得到显著改善，AD大鼠的学习记忆能力明显提高［75］。另外，线粒体损伤作为诱导神经细胞凋亡的主要途径，Aβ与ROS可通过损伤线粒体膜电位及线粒体DNA，使线粒体膜通透性增加，细胞色素C释放入细胞质中，诱导神经细胞凋亡［76-77］。而洗心汤可通过抑制线粒体膜电位降低和减少ROS的表达，显著抑制细胞色素C基因表达而有效减少Aβ1-42诱导的海马神经细胞凋亡［78］。另一项研究显示开心散则可通过促进SAMP8小鼠海马组织线粒体DNA（mtDNA）的表达，有效抑制神经细胞凋亡而显著改善SAMP8小鼠的学习记忆能力［79］。益气化痰类中药复方抗AD的作用机制总结见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20222106.T001表1益气化痰类中药复方抗AD的作用机制Table 1Mechanism of Chinese herbal compounds of Supplementing Qi and resolving phlegm against AD复方组成药理作用作用机制参考文献开心散人参、茯苓、石菖蒲、远志调节Aβ异常代谢NEP mRNA↑、IDE↑［23-24］抑制tau蛋白过度磷酸化p-PI3K↑、p-Akt↑、p-GSK-3β↑［32-33］改善神经递质活性5-HT↑、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）↑、NE↑、DA↑、AChE↓、ChAT↑、Ach↑［32，42-43，52］调节突触可塑性BDNF↑、discs大同源物（DLG）2↑、DLG4↑、SYP mRNA↑［42］抑制中枢炎性反应MG↓、NF-κB↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓［32-33，65-66］抑制神经细胞凋亡mtDNA损伤↓、Bax-2↑、Bax↓［79］远志散远志、茯苓、石菖蒲、人参、黄连调节Aβ异常代谢claudin-5↑、occludin↑、ZO-1↑［18］抑制tau蛋白过度磷酸化p-PP2Ac↓、p-Akt/Akt↑、p-GSK-3β/GSK-3β↑、p-tau/tau5↓、Ubiquitin蛋白↓、E3A连接酶↑、26s蛋白酶体↑、泛素羧基末端水解酶L1表达↑［31，34，38］改善神经递质活性AChE↓［44］抗氧化应激损伤SOD↑、GPX↑、CAT↑、MDA↓［69］调心方党参、桂枝、茯苓、石菖蒲、远志改善神经递质活性ChAT↑［41］调节突触可塑性BDNF↑、兴奋性突触后电位（fEPSP）斜率↑、LTP↑［57-59］抑制中枢炎性反应NF-κB↓［64］抗氧化应激损伤SOD↑、MDA↓、细胞色素氧化酶Ⅱ型亚基mRNA表达↑、ROS↓［72］洗心汤人参、姜半夏、茯神、石菖蒲、陈皮、神曲、酸枣仁、附片、甘草调节突触可塑性BDNF↑［56］抑制神经细胞凋亡p-PI3K↑、p-Akt/Akt↑、Bcl-2↑、Bax↓、线粒体膜电位损伤↓、细胞色素C mRNA表达↓［75，78］党参远志散远志、茯苓、石菖蒲、党参、黄连改善神经递质活性AChE↓、ChAT↑、ACh↑［45-46］抗氧化应激损伤SOD↑、CAT↑、MDA↓［70］注：↑.升高；↓.降低3 结语Aβ级联假说认为Aβ产生和沉积是AD发生的始动因素，Aβ不仅可通过诱导tau蛋白过度磷酸化导致神经元损伤，还可通过介导突触的损伤、引起炎症反应、诱发氧化应激及细胞凋亡等途径导致中枢神经的损害，在AD的发生、发展过程中起到了关键作用［80］。Aβ异常沉积可归属于中医“痰邪”的范畴，从痰论治减少Aβ沉积是防治AD的有效方法［81-82］。本文从益气化痰法治疗AD立论出发，发现以开心散为代表的益气化痰类中药复方不仅可减少Aβ的沉积，还具有抑制tau蛋白过度磷酸化、改善突触功能、调节神经递质活性、抑制中枢炎性反应、抗氧化应激损伤、减少神经细胞凋亡的重要作用，体现了其多靶点的神经保护作用，为中医药防治AD提供了重要的理论基础和科学依据。然而需要承认的是，尽管开心散等中药复方在AD防治的前景上表现出诸多优势，但由于目前大多数研究仍停留在动物实验层面，研究内容还不够深入、系统，因此将其广泛应用于AD的临床实践仍需要更多的探索。同时以上不同组方之间的差异对AD病理产生的影响也是值得关注的焦点，只有做到精益求精，才能够将中医药更加游刃有余的应用于AD的防治，中医药也必将在攻克AD这一关乎人类健康难题的过程中做出更加卓越的贡献。