癌症是中国和发达国家人口死亡的主要原因。自2000年以来，中国的癌症病例和死亡人数及癌症的粗发病率和死亡率逐渐增加［1］。目前治疗癌症的常规方法以手术治疗、放疗和化疗为主，但其常常伴随着严重的不良反应，故开发高效低毒的抗肿瘤药物成为研究热点。现代研究发现，中药活性成分可有效抑制肿瘤生长、改善患者生存质量且不良反应小［2］。中药生物碱是一类天然存在的有机化合物，其至少含有一个碱性氮原子并入其环状结构［3］，广泛存在于小檗科、石蒜科、百合科和茄科等植物中［4］。生物碱根据结构可分为有机胺类、吡咯烷类、吡啶类、异喹啉类、吲哚类、莨菪烷类、咪唑类、喹唑啉类、嘌呤类、甾体类、萜类和其他类［5］，其中长春碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱等已应用于多种肿瘤的临床治疗［6-8］。生物碱水溶性差、生物利用度低的缺点使其在临床应用中受限，衍生物、纳米制剂改善生物碱缺点的同时展现出了开发成新型抗肿瘤药物的良好前景。本文总结近年来中药生物碱类化合物的抗肿瘤作用及机制，主要包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移、抑制增殖、诱导肿瘤细胞自噬、阻滞细胞周期、抑制血管生成、调控微小RNA（miRNA）、调节免疫功能、逆转肿瘤耐药性和降低肿瘤干细胞干性等，并归纳了代表性生物碱的衍生物和纳米制剂在抗肿瘤方面的研究，以期为生物碱的进一步研发利用提供参考。1 中药生物碱抗肿瘤作用机制1.1　诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡也称为程序性细胞死亡，通常分为2种核心途径，一种是由细胞自身对损伤的反应启动的内源性线粒途径，另一种是免疫系统细胞刺激死亡受体启动的外源性死亡受体途径［9］。大部分生物碱通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。小檗碱通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路的激活下调核因子E2相关因子2（Nrf2）蛋白表达及核转位，降低Nrf2下游血红素氧化酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）蛋白表达水平，下调B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）表达及上调胱天蛋白酶（Caspase）-3表达诱导甲状腺乳头状癌K1细胞的凋亡［10］。张珦等［11］实验发现蝙蝠葛碱也可通过抑制PI3K/Akt通路下调Bcl-2表达诱导胰腺癌SW1900细胞凋亡。胡椒碱在细胞核中诱导DNA断裂，增加活化的（cleaved） Caspase-3水平且降低磷酸化细胞外信号调节激酶1/2（p-ERK1/2）水平进而导致黑色素瘤A375SM和A375P细胞凋亡［12］。石蒜科生物碱Pancracine诱导白血病MOLT-4细胞凋亡的活性通过上调Ser392位点上磷酸化的p53和Thr180/Tyr182位点上磷酸化的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、p27水平来实现［13］。金雀花碱通过诱导肝癌HepG2细胞中的增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和Caspase-4蛋白表达激活内质网应激介导的凋亡途径［14］。格木中的二萜酰胺3β-Acetyl-nor-erythrophlamide诱导FAS相关死亡域（FADD）和Caspase-8结合，促进死亡诱导信号复合物的形成，从而使淋巴瘤Ramos细胞和肺癌A549细胞外源性凋亡［15］。1.2　抑制肿瘤侵袭转移肿瘤侵袭转移是恶性肿瘤的重要标志之一，由于分子机制复杂、转移灶隐蔽性高等导致肿瘤转移治疗困难［16］。胡椒碱通过抑制前列腺癌DU145细胞中的Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/基质金属蛋白酶（MMP）-9信号通路抑制迁移［17］。蒋洁等［18］用苦参素干预胰腺癌Panc-1细胞株后发现，其通过抑制sonic刺猬信号通路（sHH）降低胶质瘤相关癌基因同源蛋白-1（GLI-1）的表达水平来减弱癌细胞侵袭能力。苦参碱通过负调节人类表皮生长因子受体2（HER2）和C-X-CMotif趋化因子配体12（CXCL12）诱导的趋化因子受体4（CXCR4）表达并下调MMP-9、MMP-2和核转录因子-κB（NF-κB）水平来有效阻止癌细胞侵袭和转移［19］。小檗碱通过抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/X1型胶原蛋白α1链（Col11A1）通路进而下调MMP-2、MMP-3和MMP-9表达降低胶质母细胞瘤细胞U87MG、T98G迁移和侵袭能力［20］。上皮-间充质转化（EMT）导致组织上皮完整性的丧失，使癌细胞迁移、侵入组织并渗入血管或淋巴管中［21］。部分生物碱可通过影响EMT抑制肿瘤侵袭转移。李亚威等［22］实验表明毛钩藤碱抑制宫颈癌CaSki细胞的转移及侵袭的机制可能是是通过调控低氧诱导因子-1α（HIF-1α）/EMT信号通路使HIF-1α、波形蛋白（Vimentin）和N-钙黏蛋白（N-cadherin）蛋白表达降低，E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达增加。荜茇酰胺抑制EMT相关的锌指E盒结合蛋白1（ZEB1）和Snail家族转录抑制因子2（Slug）表达同时增加miR-200c促进上皮表型转录和E-cadherin表达逆转三阴性MDA-MB-231乳腺癌细胞中的EMT，从而预防或减少癌细胞转移［23］。1.3　抑制肿瘤细胞增殖肿瘤的恶性增殖是造成患者预后差的原因之一［24］，生物碱可通过多种方式抑制肿瘤增殖。陈星桥［25］研究发现骆驼蓬的β-咔啉类生物碱通过抑制生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、酪氨酸的结合进而抑制PI3K/Akt/mTOR、黏着斑激酶（FAK）、GRB2信号通路抑制SGC-7901荷瘤裸鼠癌细胞增殖。何晶晶［26］发现青藤碱可能通过调控γ干扰素（IFN-γ）信号通路抑制下游基因Trim29的表达来抑制肝癌细胞BEL-7402、Hep3B的增殖和裸鼠体内异种移植瘤的生长。苦参碱通过直接作用于非受体酪氨酸激酶Src显著下调MAPK/ERK、酪氨酸激酶2（JAK2）/信号传导子和转录激活因子3（STAT3）、PI3K/Akt信号通路蛋白磷酸化水平抑制卵巢癌细胞SKOV3增殖［27］。粉防己碱上调Hippo通路上的哺乳动物Ste20样激酶1（MST1）蛋白表达水平后，大肿瘤抑制因子1（LATS1）激活能力增强，激活后的LATS1使下游靶点转录调节因子Yes相关蛋白1（YAP1）、含PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）发生磷酸化后失活，磷酸化的YAP1和TAZ无法与转录因子具有TEA域的转录增强因子（TEAD）结合，致使致癌基因转录终止，抑制肝癌HepG-2肿瘤细胞增殖［28］。胡椒碱通过调节电压依赖性钾（Kv）通道阻断电压门控K+电流使静息膜电位去极化从而抑制前列腺癌LNCaP和PC-3细胞增殖［29］。番茄碱可能通过下调Ⅰ型干扰素刺激基因（ISGs）的表达来抑制胃癌衍生85As2细胞增殖生长［30］。1.4　诱导肿瘤细胞自噬自噬是指通过膜包裹部分细胞质和细胞内需要降解的细胞器和蛋白质形成自噬体，与凋亡共享相同的刺激因子和调节蛋白［31］。申屠乐等［32］实验发现粉防己碱可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导卵巢浆液性囊腺癌SKOV3细胞自噬，同时，自噬活化参与了粉防己碱对SKOV3细胞生长的抑制作用。李重阳［33］发现黄杨碱通过促进溶酶体与自噬小体融合的Syntaxin17蛋白表达、升高溶酶体的pH值及其溶酶体内组织蛋白酶的活性诱导胃癌细胞系发生自噬流阻断型自噬。莲心碱可通过增强p62与微管相关蛋白1轻链3B Ⅱ（LC3B Ⅱ）蛋白的表达水平明显促进膀胱癌T24细胞的自噬体形成［34］。羟基喜树碱能够通过激活Bcl-2/Beclin-1信号通路及提高抗增殖蛋白2（PHB2）表达，促进肺癌A549细胞自噬，发挥抗肿瘤作用［35］。苦参碱通过抑制Akt/mTOR通路诱导MCF-7乳腺癌细胞自噬［36］。花葶乌头碱通过激活PI3K/Akt通路上调ERK1/2、p38和p53从而诱导结肠腺癌HCT116细胞自噬［37］。藜芦胺通过阻断肝癌HepG2细胞中的PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导自噬［38］。1.5　阻滞肿瘤细胞周期细胞增殖过程中对细胞周期调控的异常是癌症的诱因之一，诱导细胞周期阻滞可有效抑制多种肿瘤的发生发展［39］。张冬丽等［40］研究发现氧化苦参碱可抑制分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路将宫颈癌SiHa细胞阻滞在G1期，抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。柯诺辛碱通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路并下调周期蛋白（Cyclin）B1的表达、升高细胞分裂周期蛋白25（Cdc25c）和细胞周期依赖性激酶（CDK）1的磷酸化水平诱导肺癌A549和H1975细胞G2/M周期阻滞［41］。魏房等［42］观察苦豆碱对胃癌SGC7901细胞的影响，发现其通过下调CDK4和CDK6显著抑制细胞G1/S期的进程。异莲心碱通过抑制Akt/糖原合成酶激酶3α（GSK3α）通路下调CDK2和Cyclin E，上调p21诱导宫颈癌C33A、CaSki和SiHa细胞周期阻滞在G0/G1期［43］。小檗碱可显著上调横纹肌肉瘤ERMS1细胞Cyclin D1和细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子1C（CDKN1C）水平从而诱导细胞周期停滞在G1期［44］。二氢小檗碱下调肺癌NCI-H460细胞和肿瘤中MAPK信号分子JNK、p38并抑制核转录因子-κB抑制蛋白（IκB）、NF-κB的磷酸化和环氧合酶-2（COX-2）的表达抑制肺癌细胞活力并诱导其停滞在G1期［45］。1.6　抑制肿瘤血管生成在肿瘤组织中，新生血管可通过为肿瘤细胞供氧、输送营养物质等方式促进肿瘤的发展转移［46］，抑制血管生成可有效控制肿瘤生长转移。槐果碱通过丝裂原细胞外信号调节激酶（MEK）/ERK/血管内皮生长因子（VEGF）通路显著下调VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的水平［47］。氯化两面针碱通过肿瘤细胞mTOR/HIF-1α信号通路下调VEGF的表达抑制肿瘤血管生成［48］。氧化槐果碱通过抑制口腔鳞状细胞癌细胞Nrf2/HO-1信号通路发挥抗血管生成作用［49］。DU等［50］发现白英甾体糖苷生物碱通过凝集肿瘤细胞膜脂筏胆固醇抑制肺癌A549细胞源性外泌体活性进而发挥抗肿瘤血管生成作用。马钱子碱可以抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的血管生成拟态的形成，其机制可能与马钱子碱下调下游信号通路VEGF/血管内皮钙黏素（VE-cadherin）/生促红素人肝细胞受体A2（EphA2）/MMP-9/MMP-2中相关标志蛋白的表达有关［51］。盐酸青藤碱可通过抑制乳腺癌原位移植瘤分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）进而影响对内皮细胞的作用，减少血管新生［52］。1.7　调控miRNAmiRNA是真核生物中一类由19~25个核苷酸组成的短链非编码RNA，其参与调控肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭转移等多个过程［53］。生物碱可调控miRNA表达影响肿瘤的发生、发展。苦参碱能明显降低miR-182-5p、N-cadherin及Vinmentin表达水平并增加E-cadherin表达水平从而抑制甲状腺乳头状癌TPC-1细胞系增殖和迁移［54］。吴茱萸碱能够诱导胰腺癌细胞中miR-489的表达，进而下调乳酸脱氢酶（LDHA）和MMP-16蛋白表达水平，使胰腺癌Panc-1细胞的增殖、迁移和侵袭能力均降低［55］。马钱子碱可上调miR-34a-5p表达和抑制Wnt/β-catenin信号通路从而抑制白细胞介素（IL）-6对宫颈癌HeLa细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用［56］。粉防己碱可能通过下调miR-21表达水平，进而阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制卵巢癌A2780细胞和ES-2细胞EMT，降低其侵袭和转移能力［57］。WANG等［58］发现小檗碱通过上调miR-101转录以抑制COX-2和前列腺素E2（PGE2）在子宫内膜癌AN3CA和HEC-1-A细胞中的表达，抑制癌细胞的侵袭和转移。石蒜碱能显著升高胃癌MGC-803细胞内miR-203并下调Slug、MMP-2、MMP-9的表达水平，从而抑制细胞的增殖、迁移和侵袭能力［59］。1.8　调节免疫功能石蒜碱能够升高红细胞膜三磷酸腺苷（ATP）酶活性，降低红细胞内Ca2+、Cl-浓度，增强荷瘤小鼠红细胞膜Band3蛋白的表达和HCO3-/Cl-转运活性，增强红细胞免疫功能［60］。青藤碱通过抑制IL-6的表达改善免疫微环境，抑制胃癌细胞对巨噬细胞的募集和巨噬细胞M2型极化［61］。青藤碱能通过下调膀胱癌的免疫检查点分子表达水平而对膀胱癌起到抑制作用［62］。高聚伟等［63］研究发现龙葵碱可能通过降低荷瘤小鼠Treg细胞含量下调免疫性抑制细胞因子IL-2、IL-10及TGF-β1水平并通过抑制Treg细胞中叉头/翼状螺旋转录因子3（Foxp3）的表达改善免疫逃逸，从而发挥抗肿瘤作用。血根碱能促进荷瘤小鼠淋巴细胞增殖使其脾淋巴转化和血清溶血素抗体生成能力显著增强［64］。山莨菪碱通过抑制NOD样受体家族蛋白2（NLRP2）炎症小体的激活来阻止IL-18和IL-1β的释放，抑制肝癌HepG2细胞生长［65］。1.9　逆转多药耐药青藤碱可能通过抑制Notch信号受体1（Notch1）/STAT3信号通路来提高化疗药物对宫颈癌细胞的增殖抑制率，并促进其凋亡，从而减弱顺铂耐药宫颈癌细胞Hela化疗耐药性［66］。宋涛涛等［67］用小檗碱处理耐药性卵巢癌细胞SKOV3/DR后发现小檗碱可以通过抑制乙醛脱氢酶1A1（ALDHA1）的表达而降低P-糖蛋白（P-gp）水平，从而逆转其紫杉醇耐药。血根碱通过抑制JNK磷酸化降低c-Jun表达并阻断表皮生长因子受体（EGFR）/HER2信号通路提高耐药卵巢癌细胞对顺铂敏感性［68］。汤婷婷［69］研究发现氯化两面针碱可能是通过抑制DNA拓扑异构酶（Topo）Ⅱα、TopoⅡβ表达逆转口腔上皮癌KB/ADM细胞对依托泊苷的耐药作用。1.10　其他生物碱除以上所述抗肿瘤机制外，还可通过降低肿瘤干细胞的干性、联合放化疗减毒增敏方式发挥抗肿瘤作用。盐酸青藤碱通过负调控Wnt10b的表达抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制CD44+/CD24-乳腺癌干细胞增殖与干细胞样特性［70］。辣椒碱主要通过抑制性别决定区Y框蛋白2（SOX2）和Zeste基因增强子人类同源物2（EZH2）的表达来降低骨肉瘤的干性并抑制骨肉瘤干细胞的迁移能力［71］。去氢骆驼蓬碱可能主要通过抑制PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路等来负调控HIF-1α从而下调下游的葡萄糖转运蛋白（GLUT）、VEGF蛋白水平起到提高甲状腺未分化癌对放疗的敏感作用［72］。低剂量胡椒碱联合多柔比星（Dox）应用可以减弱Dox的淋巴细胞抑制活性并降低其诱导的促肿瘤细胞因子［73］。2 代表性中药生物碱衍生物和纳米制剂的抗肿瘤作用生物碱是天然产物的重要组成部分，具有不良反应低、抗肿瘤效果明显的优点，但同其他中药有效成分一样具有靶向性差、水溶性低、分布广、消除速度快等缺点［74］。修饰优化生物碱结构合成衍生物或结合纳米材料构建给药载体可显著增强生物碱溶解度和抗肿瘤活性、提高其生物利用度，为生物碱抗肿瘤提供了更好的应用前景。代表性中药生物碱苦参碱、胡椒碱、粉防己碱、石蒜碱、吴茱萸碱和龙葵碱的衍生物或纳米制剂具有一定的抗肿瘤活性。2.1　吡啶类生物碱化合物苦参碱属于吡啶生物碱中的喹诺里西啶类，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根等中草药中。为了改善苦参碱的溶解度和生物利用度，张晓雯［75］在苦参碱三环结构中引入三氮唑基团合成苦参碱-苄基三氮唑衍生物和苦参碱-苯基三氮唑衍生物，发现对位叔丁基取代的苦参碱-苄基三氮唑大幅提高抗肿瘤活性且在苄基对位上引入吸电子取代基团对HepG2、HCT-8和A549细胞的抑制活性更优。姜文泰［76］设计并合成了19-氨基嘧啶并苦参碱，其半数抑制浓度（IC50）为4.571 μmol·L-1，相比苦参碱（IC50为2.438 mmol·L-1）抗宫颈癌细胞增殖能力显著增强。胡椒碱是存在于胡椒中的简单吡啶类生物碱成分。DING等［77］制备了装载胡椒碱的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）/聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）混合胶束，其对肝癌HepG2细胞的IC50（24 h）比游离药物降低了2.6倍，细胞增殖抑制作用显著增强。药代动力学研究表明，其t1/2降低，曲线下面积（AUC0-∞）升高，显著延长了胡椒碱的体内保留时间，提高了胡椒碱的生物利用度。JAVED等［78］用木质素接枝聚亚甲基双丙烯酰胺交联金纳米颗粒自组装成纳米凝胶。共载姜黄素和胡椒碱的纳米凝胶通过溶酶体内吞作用进入星形胶质瘤细胞U-251MG并在细胞质中分散，使细胞骨架蛋白纤丝状肌动蛋白（F-actin）发生改变，上调Caspase-3，抑制胶质瘤细胞增殖并诱导其凋亡，为克服胶质瘤治疗药物可得性差的血脑屏障提供了实验依据。2.2　异喹啉类生物碱化合物粉防己碱是从粉防己中分离得到的一种双苄基四氢异喹啉生物碱。党雯等［79］以粉防己碱为先导化合物，获得中间体C14-硝基粉防己碱、C14-氨基粉防己碱，再经Chan-Lam-Evans偶联反应，设计合成了14-N-（3-乙酰基苯）-氨基粉防己碱，展现出比粉防己碱更强的抑制肝癌HepG2细胞迁移侵袭能力。SONG等［80］采用纳米脂质体共包覆粉防己碱和姜黄素，溶解度和生物利用度较游离单体显著提高。研究表明粉防己碱-姜黄素双载纳米脂质体对斑马鱼无明显不良反应，对乳腺癌MDA-MB-231、肝癌HepG2、胃癌HGC-27和结肠癌HCT116多种癌细胞系有较强的抑制作用。石蒜碱是从石蒜科植物石蒜的鱗茎中提取分离的苄基异喹啉类生物碱。为了改善石蒜碱毒性大、半衰期短、缺乏高效的药物载体体系等问题，LIU等［81］将石蒜碱负载到异硫氰酸荧光素（FITC）标记和聚乙二醇（PEG）功能化的介孔二氧化硅纳米颗粒上，其与游离石蒜碱相比更易释放，能在较低剂量更快杀伤前列腺癌细胞。2.3　吲哚类生物碱化合物吴茱萸碱是从芸香科植物吴茱萸中提取出的吲哚喹唑啉生物碱。CHEN等［82］将含锌结合基团或疏水连接剂的侧链引入吴茱萸碱C10位、N14位或C7位合成一系列吴茱萸碱类组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）/Topo2双抑制剂，其中化合物30a具有良好的体内外抗肿瘤作用，优于HDAC抑制剂伏立诺他、Topo抑制剂吴茱萸碱及其组合，可有效诱导结肠癌HCT116细胞凋亡并阻滞G2/M细胞周期。HUANG等［83］设计合成了一系列10-羟基吴茱萸碱水溶性衍生物。与先导化合物10-羟基吴茱萸碱相比，化合物9具有口服活性，在HCT116和A549异种移植瘤模型中抗肿瘤作用明显提高。进一步的抗肿瘤机制研究表明，化合物9通过三重抑制Topo1/Topo2/微管蛋白表达诱导细胞凋亡。多靶向抑制剂的设计为提高生物碱衍生物的体内活性提供了新的研究方向。2.4　甾体类生物碱化合物龙葵碱又名龙葵素或马铃薯毒素，是由葡萄糖残基和茄啶组成的一种甾体糖苷生物碱，主要存在于龙葵草及茄科植物的块茎中。MOHSENIKIA等［84］用油酰氯和甲氧基聚乙二醇2000在三氯甲烷和三乙胺中合成的树枝状-高分子聚合物纳米粒装载龙葵碱（DNS）给药，发现其比游离单体更显著抑制MMP-2、MMP-9、mTOR和Akt表达，提高了龙葵碱在细胞中的溶解度和吸收，而且还增加了其对乳腺癌4T1细胞的增殖抑制作用。ASGARITARGHI等［85］研究DNS和游离龙葵碱对于白血病的治疗作用，实验结果显示，DNS更能抑制红白血病人急性髓系白血病K562和HL60细胞的PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而降低人端粒酶逆转录酶（hTERT）mRNA水平。DNS亦可增强伊马替尼抗白血病作用，提示可进一步研究联合应用治疗急性髓系白血病的可行性。3 小结随着对中药生物碱研究的不断深入，越来越多的生物碱被证实在抗肿瘤过程中具有显著疗效，中药生物碱的抗肿瘤机制主要有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制侵袭转移、抑制增殖、诱导肿瘤细胞自噬、阻滞细胞周期、抑制血管生成、调控微小RNA和调节免疫功能等，中药生物碱的抗肿瘤机制总结见增强出版附加材料。中药生物碱通过调控PI3K/Akt、JNK、p38 MAPK、mTOR、Notch、Hedgehog及Wnt/β-catenin等相关信号通路多环节、多途径参与到肿瘤增殖、侵袭转移、自噬与凋亡过程中，影响肿瘤的发生发展。然而生物碱抗肿瘤研究大多停留在体外细胞实验，其体内降解行为和排泄途径尚不明确，后续应开展动物实验与临床试验提供支持，进一步验证中药生物碱治疗肿瘤的安全有效性。生物碱水溶性差、生物利用度低的缺点使其在临床应用中受限。为了更好利用其抗肿瘤活性，国内外学者设计合成了稳定性高、高效低毒的生物碱衍生物和纳米制剂。众多研究已经肯定了生物碱衍生物和纳米制剂对于不同肿瘤细胞、同种肿瘤的不同细胞有不同的抑制效果，但是当前的研究主要侧重于中药生物碱的结构修饰和剂型优化方面，生物碱衍生物、纳米制剂对肿瘤细胞的作用机制大多是未知的，需要进一步探索。靶向药的出现为肿瘤的治疗带来了新选择，相比选择性低、不良反应强的传统化疗药物，其作用于特定因子、酶或信号途径使患者明显获益。目前已有针对EGFR突变的吉非替尼、针对HER2突变的吡咯替尼、针对VEGF的贝伐珠单抗等多种靶向药物投入临床使用，显著延长患者生存期。较单一靶点导致耐药和不良反应的西药化疗药，生物碱及其衍生物、纳米制剂展现出靶向调控多个信号通路和分子治疗肿瘤的活性。生物碱衍生物和纳米制剂在优化生物碱缺陷的同时具有更强的靶向治疗作用，可将生物碱精准递送至肿瘤部位并减少生物碱过早释放。后续能否结合生物碱结构性质及代谢特征研发多靶向肿瘤抑制药物，值得作为深入研究的方向。