糖尿病肾脏疾病（DKD）是由糖尿病引发的肾脏功能障碍及结构损伤，以肾小球滤过率持续下降及进展性蛋白尿为主要临床特征［1］。DKD是引起终末期肾病的主要原因，不仅给我国居民身心健康带来了严重危害，也给我国社会健康保障体系带来了重大挑战。至今［2］，治疗DKD主要方式为降糖、应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂等，以及使用新型药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮等，虽然疗效明确，但是仍无法阻断DKD的发展进程。研究发现［3-6］，中医药可以延缓DKD进展，且在维持血糖稳态、改善临床症状、增加患者依从度方面有显著优势，因此值得更多深入研究以提升中药在DKD治疗中的应用率。高质量的随机对照试验（RCT）是验证临床疗效的金标准，是临床指南形成推荐意见的基础证据［7］，恰当的结局指标选择是RCT中一项重要的设计项目，决定了临床试验干预措施疗效能否被真实地反映出来［8-9］。目前，对于中药干预DKD随机对照试验中结局指标的使用缺乏指导标准，这不仅导致疗效好坏的真实性及准确性受到影响，而且不利于各研究之间结局指标效应量的合并，影响循证医学证据等级的提升。本研究通过分析中药干预DKD的RCT结局指标使用现状及其他试验设计要素，以期为中药治疗DKD临床试验的设计及核心指标集的构建提供参考依据。1 资料与方法1.1　纳入标准研究对象：明确诊断为DKD的患者，种族、性别、年龄不限；试验组干预措施：中药或中药联合西医常规治疗，中药包括中药复方、中成药、中药注射液。对照组干预措施不限；研究类型：RCT，语言不限。1.2　排除标准非中文核心文章（参照2017年《中文核心期刊要目总览》）；研究对象为原发性肾脏疾病或伴有高血压、冠心病等合并症患者；干预措施为针灸、穴位贴敷、推拿等中医外治疗法；试验数据不完整的文献。1.3　文献检索计算机检索4个中文数据库（中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统）、3个英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library）和2个临床试验注册中心（ClinicalTrials.gov、chinadrugtrials.org.cn），检索时间为2017年1月至2022年4月。检索式以中国知网为例：SU=（SU%=糖尿病肾病 OR SU%=糖尿病肾脏疾病 OR SU%=糖肾 OR SU%=消渴病肾病 OR SU%=消渴肾病） AND （SU%= 中医 OR SU%=证候 OR SU%=症状 OR SU%=中药 OR SU%=方剂OR SU%=中成药） NOT （SU%= 研究进展 OR SU%=Meta）。1.4　文献筛选与资料提取由两名研究者依据纳排标准，运用NoteExpress软件独立筛选文献，筛选后交叉核对，如有分歧，共同讨论解决，若依旧存在分歧，则加入第三方讨论后表决通过。采用Excel 2019进行数据提取，提取内容包括文献基本信息、方法学特征（随机方法、盲法、分配隐藏等）、样本量、诊断标准、干预措施、对照措施、疗程、疗效判定标准、结局指标等。1.5　统计分析运用Excel 2019软件建立文献资料数据库并对中医证型、结局指标等名称进行统一规范处理，对纳入文献的基本信息、样本量、诊断标准等进行描述性分析，根据各结局指标属性将指标分为实验室指标（血液）、实验室指标（尿液）、临床疗效、中医证候积分、生活质量量表、生命体征、其他事件及其他指标7类，对各类结局指标的使用进行描述性分析。2 结果2.1　文献检索结果通过检索策略共检索13 102篇文献，依据纳排标准排除后共纳入92篇文献；试验中心检索出74项试验，依据纳排标准排除后共纳入5项试验，见图1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.F001图1文献筛选流程Fig. 1Flowchart of screening RCTs about massage treatment for DKD2.2　纳入文献的风险偏倚评估本研究共纳入92篇文献，有67篇（72.82%）详细报告随机序列的产生方法，其中随机数字表法最常用（55篇，59.78%），20篇（21.74%）提及随机分组，但未报告随机序列的产生方法，有5篇文章使用入院顺序及治疗方法的不同进行分组，被设为高偏倚风险，在盲法的选择上，仅有5项试验实施双盲，2项试验实施单盲，见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T001表1纳入RCT研究偏倚风险评估Table 1Risk of bias assessment for included RCTs评价条目低偏倚风险偏倚风险不明确高偏倚风险随机序列的生成67（72.82）20（21.74）5（5.54）分配隐藏5（5.54）87（94.57）0（0）对患者、试验人员实施盲法5（5.54）87（94.57）0（0）对结果评定者实施盲法5（5.54）87（94.57）0（0）结局数据是否完整0（0）92（100.00）0（0）选择报告偏倚0（0）92（100.00）0（0）其他偏倚0（0）92（100.00）0（0）数量（占比）/个（%）2.3　纳入研究的临床特征2.3.1　收录杂志本研究共纳入92篇文献，包含9篇英文文献，83篇中文文献，最多收录在《中华中医药学刊》杂志，见表2。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T002表2纳入RCT研究杂志收录情况Table 2Journal inclusion status of the included RCTs杂志频数/次频率/%中华中医药学刊2122.83中成药77.61中华中医药杂志77.61中国实验方剂学杂志66.52中药药理与临床55.43时珍国医国药44.35中国老年学杂志44.35南京中医药大学学报33.26中国临床药理学杂志33.26中国全科医学33.26中国生化药物杂志33.26中国中医基础医学杂志33.262.3.2　DKD分期情况共有87项RCTs报道了纳入患者的DKD分期情况，其中DKD Ⅲ期（36项，41.38%）为进行随机对照试验最多的DKD分期，次之是DKD Ⅳ期（16项，18.39%），此外还有DKD Ⅲ~Ⅳ期（15项，17.24%）、DKD早期（9项，10.34%）、DKD Ⅱ~Ⅲ期（4项，5.60%）。2.3.3　中医证型共有61项RCTs报道了纳入患者的中医证型情况，应用文献最多的证型分别是气阴两虚、血瘀证（16次，26.23%）、气阴两虚证（8次，9.84%）、阴虚证兼血瘀证（3次，4.92%）、肾虚血瘀证（3次，4.92%）、脾肾亏虚、湿热瘀血证（3次，4.92%）、气虚血瘀证（3次，4.92%）、脾肾气虚证（3次，4.92%）等，见表3。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T003表3纳入RCT研究中医证型分布情况Table 3TCM syndrome distribution status of included RCTs中医证型频数/次频率/%气阴两虚、血瘀证1626.23气阴两虚证813.11阴虚证、血瘀证34.92肾虚血瘀证34.92脾肾亏虚、湿热瘀血证34.92气虚血瘀证34.92脾肾气虚证34.92痰瘀证11.64气阴两虚、血瘀水停证11.64脾肾两虚、血瘀证11.64湿浊夹瘀证11.64气阴两虚、瘀血水湿内停证11.642.3.4　西医诊断标准共有86项RCTs报道了纳入病历的西医诊断标准，各类西医诊断标准共出现126频次，分别是2014年糖尿病肾病防治专家共识（17次，19.77%）、2013年中国2型糖尿病防治指南（12次，13.95%）、美国糖尿病协会诊断（10次，11.63%）、世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准（10次，11.63%）、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南（10次，11.63%）等，见表4。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T004表4纳入RCT研究西医诊断标准分布情况Table 4Diagnostic criteria distribution status of included RCTs西医诊断标准频数/次频率/%糖尿病肾病防治专家共识（2014年）1719.77中国2型糖尿病防治指南（2013年）1213.951999年WHO糖尿病诊断标准1011.63KDIGO指南1011.63美国糖尿病协会诊断标准1011.63中国2型糖尿病防治指南（2017年）89.30Mogensen分期标准89.30糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）78.14中国2型糖尿病防治指南44.65中国肾脏病学33.49《临床诊疗指南《肾脏病学》分册》22.33内科学22.332.3.5　中医诊断标准共有67项RCTs报道了纳入病历的中医诊断标准，各类中医诊断标准共出现74次，分别是《中药新药临床研究指导原则（试行）》（19次，28.36%）、《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》（17次，25.37%）、《糖尿病肾病中医防治指南》（7次，10.45%）等，见表5。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T005表5纳入RCT研究中医诊断标准分布情况Table 5Distribution status of TCM diagnosis in included RCTs中医诊断标准频数/次频率/%中药新药临床研究指导原则1928.36糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）1725.37糖尿病肾病中医防治指南710.45糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准34.48中西医结合糖尿病诊疗标准22.99糖尿病中医防治指南22.99消渴病中医分期辨证与疗效评定标准22.99糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准（2011年）22.99糖尿病中医防治指南（2011年）22.99中医内科疾病诊疗常规22.99中医糖尿病防治指南22.99中药新药用于糖尿病肾脏疾病临床研究技术指导原则11.492.4　疗程及结局指标测量时点92项RCTs的疗程最多96周，最少2周，其中52项（56.52%）研究疗程为12周，见表6。仅9项试验在治疗期间进行测量，其中7项研究于治疗期间测量1~2次，有3项试验在疗程结束后进行了随访，见表7。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T006表6纳入RCT研究治疗疗程分布情况Table 6Distribution status of treatment duration in included RCTs疗程频数/次频率/%12周5255.918周1617.2024周1111.834周88.6096周22.1548周22.156周11.082周11.0810.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T007表7结局指标测量时点统计Table 7Distribution status of outcome measures at different time points in the included RCTs指标时间频数/项百分比/%治疗前+治疗结束时测量92100.00治疗期间测量疗程期间测1次33.26疗程期间测2次44.35疗程期间测5次11.09疗程期间测11次11.09治疗后随访测量随访半年11.09随访9月11.09随访1年11.092.5　结局指标纳入的92项RCTs及5项试验中心注册的项目共采用152种结局指标，使用1 040次，平均每项临床试验使用（10.72±5.36）个结局指标，应用频率较高的依次是，血肌酐（68次，70.10%）、临床有效率（55次，56.70%）、空腹血糖（51次，52.58%）、尿素氮（48次，49.48%）、总胆固醇（47次，48.45%）、24 h尿蛋白定量（43次，44.33%）、糖化血红蛋白（39次，40.21%）、尿蛋白排泄率（37次，38.14%）、甘油三酯（33次，34.02%）、肿瘤坏死因子（33次，34.02%）、白细胞介素-6（27次，27.84%），见表8。在纳入的83篇中文文献中仅有4篇文献提及主要结局指标和次要结局指标点的区分，9篇外文文献中有6篇提及主要结局指标和次要结局指标，5项试验中心注册的项目结局指标均分为主要指标及次要指标。主要结局指标中使用频数前三的依次是24 h尿蛋白定量（7次），尿白蛋白肌酐比（5次）、24 h尿蛋白排泄率（2次）、肾小球滤过率（2次），见表9。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T008表8纳入RCT研究结局指标分类与使用频数Table 8Classification and frequency of use of outcome measures in included RCTs大分类小分类指标名称频数/次频率/%实验室检查（血液）炎症指标肿瘤坏死因子-α（TNF-α）3334.02白细胞介素-62727.84超敏C反应蛋白（hsCRP）1515.46转化生长因子-β11111.34C反应蛋白（CRP）1010.31单核细胞趋化蛋白166.19辅助T细胞（CD4+）、抑制性T细胞（CD8+）、白细胞介素-8、转化生长因子-β144.12CD4+/CD8+、白细胞介素-18、白细胞介素-1β33.09白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-4、晚期糖基化终末产物（AGE）22.06CD3+、白细胞介素-17A、白细胞介素-23、血沉、高迁移率族蛋白B1、炎症因子（未明确）11.03氧化指标超氧化物歧化酶（SOD）1313.40氧化因子丙二醛（MDA）1111.34谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）66.19血清总抗氧化能力（AOC）33.09活性氧（ROS）11.03纤维蛋白原1212.37血浆比黏度99.28全血低切黏度、全血高切黏度88.25红细胞聚集指数（AI）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、全血黏度（WBV）、血浆D-二聚体、血浆黏度（PV）、血栓素B2、血小板聚集率、血小板源性生长因子（PDGF）22.061型组织纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）、抗凝血酶（AT）、凝血酶调节蛋白（TM）、凝血酶原时间（PT）、全血还原黏度（WBRV）、组织纤维蛋白溶酶原激活物（t-PA）、全血中切黏度、纤溶酶原激活物抑制剂-111.03内皮细胞功能指标一氧化氮（NO）55.15血管性血友病因子（VWF）22.06血管内皮生长因子（VEGF）11.03血脂总胆固醇4748.45甘油三酯3334.02高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1818.56低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）1717.53血糖空腹血糖5152.58糖化血红蛋白3940.21餐后2 h血糖2323.71胰岛素抵抗指数44.12空腹胰岛素33.09肾功能血肌酐6870.10尿素氮4849.48肾小球滤过率（eGFR）2222.68胱抑素C1919.59β2-微球蛋白88.25视黄醇结合蛋白（RBP）77.22内生肌酐清除率66.19尿酸22.06血α1-微球蛋白（α1-MG）11.03肾脏损伤标志物足细胞裂孔膜蛋白nephrin水平44.12足细胞标志蛋白（PCX）、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）22.06生长分化因子15（GDF15）11.03疾病诊断性指标血肝型脂肪酸结合蛋白、血清人层粘连蛋白（LN）、血小板因子（PF）、肿瘤标志物（TM）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）11.03肝功能血清白蛋白（ALB）99.28丙氨酸氨基转移酶（ALT）88.25血常规血红蛋白（HGB）33.09血小板（PLT）、大血小板聚集率（MPAR）、血常规（未明确）11.03其他因子内皮素-1、同型半胱氨酸（HCY）66.19基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、基质金属蛋白酶-944.12核转录因子-κB22.06结缔组织生长因子（CTGF）、降钙素基因相关肽（CGRP）、可溶性细胞间黏附分子-1、前列腺素、瘦素、细胞因子检测（未明确）、血管紧张素Ⅱ、血小板衍生生长因子（PDGF）、脂联素、转化生长因子-p111.03实验室检查（尿液）炎症指标尿白细胞介素-833.09炎症指标尿单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、尿IgG422.06尿白细胞介素-6、尿肿瘤坏死因子11.03肾脏损伤标志物24 h尿蛋白定量4344.33尿蛋白排泄率3738.14尿白蛋白肌酐比（UACR）2424.74尿微量白蛋白1818.5624 h尿蛋白排泄率（UAER）77.22尿β2微球蛋白66.19尿NAG酶44.12尿白蛋白33.09尿α1-MG、尿肌酐、尿视黄醇结合蛋白、尿足细胞标志蛋白（PCX）22.06尿蛋白、尿肝型脂肪酸结合蛋白、尿胱抑素C、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、尿足细胞标志蛋白podocin、尿足细胞计数、肾损伤分子KIM-1、12 h尿蛋白排泄率11.03其他指标类胰岛素1号增长因子、类胰岛素2号增长因子、尿Ⅳ型胶原11.03临床疗效临床有效率5556.70中医疗效判定77.22中医证候积分中医证候积分2323.71中医症状积分1212.37中医症候积分66.19生活质量量表健康调查简表（SF-36）44.12生命体征血压77.22BMI、腰围22.06身高、体质量、臀围11.03其他指标肾脏血管彩超22.06斑块长径变化、肠道菌群检测、肾血流收缩期峰值流速（PSV）、肾血流指标（PI）、糖尿病视网膜病变总有效率、心脏左室舒张末期容积（EDV）11.03其他事件终点事件发生率55.15血肌酐加倍发生率33.09尿蛋白缓解率、尿蛋白缓解时间11.0310.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T009表9纳入RCT研究主要结局指标使用情况Table 9Frequency of use of primary outcome measures in included RCTs研究或文献主要结局指标郭帅2021［10］24 h尿蛋白定量闫璞2021［11］24 h尿蛋白定量、24 h尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐、肾小球滤过率（eGFR）、内生肌酐清除率严倩华2018［12］尿白蛋白肌酐比（UACR）、中医证候积分、DKD分期进展人数陈司汉2017［13］终点事件发生率［包括病情进展至Ⅴ期或肌酐（SCr）翻倍2种情况］CHANGE XIONG 2020［14］24 h尿蛋白定量RUI WU 2020［15］肾小球滤过率（eGFR）XUE-MIN ZHAO 2018［16］24 h尿蛋白定量XU LENGNAN 2020［17］24 h尿蛋白定量MENGDI WANG 2018［18］UAER、24 h尿蛋白定量、eGFRDE JIN 2019［19］尿微量白蛋白、UACR试验1：Efficacy，Safety and Response Predictors of Adjuvant Astragalus Therapy for Diabetic Kidney DiseaseeGFR、UACR试验2：Efficacy and Safety of Jinshuibao Capsule on Diabetic Kidney DiseaseUACR试验3：the Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Treat Early Stage DKDUACR试验4：the Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Treat Middle Stage DKD24 h尿蛋白定量试验5：Study on the Efficacy and Safety of a Novel Tripterygium Wilfordii Preparation in Reducing Proteinuria in Patients With Diabetic Nephropathy尿蛋白水平、尿蛋白的有效缓解时间、尿蛋白缓解率2.6　安全性指标有56项RCTs及2项试验中心注册的项目提及安全性指标53种，共使用227次，平均每项临床试验使用（3.91±4.02）个安全性指标。使用频数排名前10的依次是，不良反应（49次，84.48%）、肝功能（28次，48.28%）、血常规（24次，41.38%）、心电图（17次，29.31%）、尿常规（14次，24.14%）、大便常规（11次，18.97%）、血压（8次，13.79%）、肾功能（5次，8.62%）、ALT（4次，6.90%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）（4次，6.90%），见表10。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T010表10纳入RCT研究安全性结局指标分类与使用频数Table 10Classification and frequency of use of Safety outcome measures in included RCTs指标分类指标名称频数/次频率/%实验室检查（血液）肝功能3248.28血常规2441.38肾功能58.62ALT、AST、GGT46.90总胆红素35.17电解质、血糖、细胞免疫、白细胞、碱性磷酸酶（ALP）23.45血钾、血钠、血氯、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、糖化血红蛋白、尿素氮（BUN）、血肌酐、尿酸、β2-微球蛋白11.72生命体征血压813.79心率、体温、生命体征35.17脉搏、呼吸频率23.45呼吸、舒张压11.72其它事件不良反应4984.48不良事件35.17并发症、月经情况、骨髓抑制评估、感染、皮肤损伤评估、生殖毒性（月经过多或闭经或不孕症）评估11.72其他检查心电图1729.31尿常规1424.14腹部彩超、肝胆脾胰彩超、双肾B超、尿沉渣、24 h尿蛋白定量、UACR、大便常规11.722.7　临床有效率设计要素共有55项RCTs报告了临床有效率，为152种结局指标中使用频次仅次于血肌酐的指标，文献中出现“临床疗效率” “总体疗效” “临床疗效” “临床疗效评价”等不同命名。临床有效率判定方面，5项试验中临床有效率分为临床治愈、显效、有效、无效4类，余50项试验临床有效率分为显效、有效、无效3类。平均每个临床有效率中包含了（2.42±1.08）个要素，分别为临床症状及体征（29次，52.73%）、24 h尿蛋白定量（15次，27.27%）、尿白蛋白排泄率（15次，27.27%）、血糖（13次，23.64%）、中医证候积分（8次，14.55%）等，见表11。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.T011表11纳入RCT研究临床有效率设计要素情况Table 11Clinical efficacy design elements in included RCTs排名要素频数/次排名要素频数/次1临床症状及体征2914内生肌酐清除率22尿白蛋白排泄率1515尿微量白蛋白或24 h尿蛋白定量2324 h尿蛋白定量151624 h尿微量白蛋白24血糖1317中医症状评分25中医证候积分818尿蛋白或尿微量白蛋白26临床症状积分619尿素氮27糖化血红蛋白62024 h尿蛋白定量或尿蛋白排泄率28血肌酐521尿蛋白19尿白蛋白肌酐比522尿白蛋白110尿蛋白排泄率423UAER或24 h尿蛋白定量111中医症状积分324尿肌酐112尿微量白蛋白325血脂113肾功能326肾小球滤过率12.8　疗效评定标准共有54项RCTs报道了治疗后的疗效判定标准，各类判定标准共出现62次。出现频数2次的分别是《中药新药临床研究指导原则（试行）》（40次，55.56%）、《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》（11次，20.37%）、《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》（3次，5.56%）、《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南2019年》（2次，3.70%）、《中国2型糖尿病防治指南2017年版》（2次，3.70%）、《消渴病肾病（糖尿病肾脏疾病）临床路径与诊疗方案》（2次，3.70%）等，见图2。10.13422/j.cnki.syfjx.20230518.F002图2纳入RCT研究疗效判定标准分布Fig.2Distribution of efficacy criteria in the included RCTs3 讨论结局指标是临床试验设计的重要部分，选择恰当、合理的结局指标，不仅可以真实反映干预措施的疗效，而且有利于研究结果的二次分析，有利于推动中医药治疗的循证证据等级［20］。本研究分析了近5年中外文核心期刊中关于中药干预DKD的RCT研究试验设计，将结局指标按照属性分为8个指标域，实验室检查（血液）、实验室检查（尿液）、临床疗效、中医证候积分、生活质量量表、生命体征、其他指标及其他事件，发现纳入RCTs试验设计方面存在以下不足。3.1　忽视随机设计及盲法，偏倚风险高本研究分析了国内外近5年中药干预DKD的92篇文献和经试验中心注册的5项未完成临床试验，纳入文献均来源于国内外核心期刊，评估偏倚风险结果显示，纳入文献试验设计方面存在以下问题：①忽视随机方法，本研究中有20篇文献未在文中提及随机分组具体产生方法，尤其有5篇文献应用“根据就诊顺序分组”等错误随机分组方法［21］；②忽视盲法的实施，本研究纳入文献中87个RCTs均未提及盲法，忽视结局指标的盲法，尤其是主观结局指标，如中医证候积分，可能产生霍桑效应导致发表偏倚的出现［22］。3.2　疾病分期及中医辨证不统一，标准待规范目前研究表明［23-24］，有一半以上（52.5%）DKD患者处于DKD期Ⅲ期和Ⅳ期，DKD患者一旦进展至Ⅲ期，进展至终末期肾病风险将明显增加，DKD Ⅲ期为纳入文献中研究最多的分期，此外，有15项（17.24%）RCTs对DKD Ⅲ至DKD Ⅳ期的患者进行研究，两期患者合并研究，不利于研究数据的合并，可能导致二次分析效应量合并时异质性的产生。本研究纳入试验中应用最多的中医证型依次是气阴两虚兼血瘀证、气阴两虚证、阴虚兼血瘀证、肾虚血瘀证、脾肾亏虚兼湿热瘀血证、气虚血瘀证、脾肾气虚证等，中医证型诊断标准的应用不一致，导致中医证型名称及诊断标准的应用较乱，如《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》［25］将DKD本证分为阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾气虚证、阴阳两虚证，《中药新药用于糖尿病肾脏疾病临床研究技术指导原则》本证分为气虚证、血虚证、阴虚证、阳虚证等，故本研究建议制订一种通用的DKD中医证候诊疗标准，用于中医药干预DKD的临床研究。3.3　主次结局指标区分少，应用需提升本研究纳入的83篇中文文献中仅有4篇文献提及主要结局指标及次要结局指标，试验中心新注册的5项临床试验均对主次结局指标进行了区分，提示了主次结局指标的区分越来越受到研究者的重视。主要结局指标是与试验主要研究目的有本质联系的，能确切反映药物有效性或安全性的观察指标，例如，根据研究目标，主要结局可以是临床终点、患者相关结局，次要结局可以是生活质量或其他替代结局［26-27］。在RCT中，主要结局指标的设定是研究设计的重要问题，预先确定主要结局指标，能防治因对大量试验结果应用统计测试而引起的假阳性错误的风险，避免Ⅰ类错误［28-29］。3.4　结局指标杂乱，应用欠规范本研究中共纳入结局指标152种，种类繁多，但重大终点事件指标应用较少，绝大部分结局指标为中间指标，应用混杂、不规范，如与蛋白尿相关的结局指标包括24 h尿蛋白定量（43次）、尿蛋白排泄率（37次）、UACR（24次）、尿微量白蛋白（18次）、24 h尿蛋白排泄率（7次），蛋白尿为诊断DKD及DKD分期的重要依据，2021年糖尿病肾脏疾病诊疗中国指南［2］及2014年糖尿病肾病防治专家共识［30］提出，个体内的尿蛋白排泄率变异系数较高，接近40%，若24 h尿标本收集不便时，推荐使用随机尿UACR作为主要评价指标，必要时需测定24 h尿蛋白（或24 h尿白蛋白）。3.5　主观结局指标应用少，中医药优势待突出本研究应用频数前10位的结局指标，除临床有效率外余均为理化性结局指标，缺乏中医症状、远期预后、生活质量、等能体现中医药特色的主观感受结局指标。近年来［31］，国外西药临床试验也越来越重视患者的主观感受，将患者对疾病的感受纳入症状量表中作为评价临床疗效的主要结局指标，中医药的优势之一是在诊疗过程中重视患者主观感受的变化，始见《景岳全书》中的“十问歌”，便是通过问诊的方法咨询患者的寒热、汗出、饮食情况等不适感受。因此，中药治疗DKD的临床试验应该发挥中医药优势，更加注重患者的主观感受，在保证理化指标有效的情况下突出中药的优势特色。3.6　复合结局指标表述不准确，设计需统一复合结局指标是将2个及以上指标合成1个评价临床疗效标准的结局指标［32］，本研究中以“临床有效率”/“临床疗效”的应用居多，该指标的使用存在以下问题：①参考的疗效评判标准不一致，本研究发现以《中药新药临床研究指导原则（试行）》（40次，55.56%）应用居多、《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》（11次，20.37%）次之；②该复合指标包含要素不统一，有效临床有效率指标同时包含临床症状和理化指标，且理化指标中包含肾功能指标、血糖指标、尿蛋白排泄指标等，缺乏统一应用标准；③关于临床症状及体征，仅以部分缓解、完全缓解等较笼统的主观评测，没有规范统一的症状积分量表，缺乏可靠性。4 总结综上，本研究为以后中药治疗DKD临床试验设计及结局指标的选择和核心指标集的构建提供参考，提出如下建议：①重视随机方法及盲法，提高方法学质量。②制订统一的中医证型名称及诊断标准，或统一参考使用频次最高的《中药新药临床研究指导原则》，方便研究结果的二次研究。③注重主要/次要结局指标的区分，避免Ⅰ类错误。可使用临床有效率作为主要结局指标，但临床有效率的设计需建立统一的症状积分量表，并规范分级标准。④关注主观结局指标，凸显中药改善主观感受的特色与优势。⑤积极构建中药治疗DKD临床试验的核心结局指标集，提升研究结果的价值［33］。本研究也存在一定的局限性，仅纳入近5年中外文核心期刊RCT研究，未分析相关病例对照研究、队列研究等，纳入研究数量少，未来仍需进一步完善。