冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是指因冠状动脉粥样硬化而使得管腔狭窄，出现心肌缺血或缺氧的心脏病，是目前全球常见的慢性病之一，而焦虑和抑郁是其发生不良预后事件的潜在危险因素［1］。同时，焦虑和抑郁也被确定为CHD患者心血管死亡和复合终点风险增加的不良结局的关键危险因素［2-3］。研究发现患有焦虑抑郁病史的CHD患者与非焦虑抑郁CHD患者相比不良心血管事件及死亡率高达2倍［4-6］。DADKHAH-TIRANI等［7］发现具有轻度和重度抑郁症状的CHD患者1年内发生不良心血管事件的风险分别是无抑郁症状患者的1.96倍和2.81倍。一项多中心研究随访观察了7 589名CHD患者后发现，CHD合并焦虑患者发病率达26.3%；CHD合并抑郁患者发病率达22.4%［8］。MURPHY等［9］研究发现，CHD初始发病前12个月内，患有焦虑和抑郁的患者的百分比升高15%~43%。目前研究表明其病理机制可能与炎症因子、神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、内分泌标志物、脑源性神经营养因子（BDNF）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、血浆可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、丙二醛（MDA）、内皮素-1（ET-1）、瘦素（LP）等因子介导的系统有关［10-14］。目前对于CHD合并焦虑抑郁患者治疗多以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、苯二氮卓类（BZD）等抗焦虑抑郁类药物联合应用心血管药物为主，但患者因其不良反应如直立性低血压、心率增快、内分泌紊乱、精神依赖性、粒细胞缺乏等问题而不能坚持服药［15-16］。柴胡加龙骨牡蛎汤（CLMT）首见于张仲景《伤寒论》，原文曰：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”为治疗少阳病兼心神逆乱证的经典名方，具备和解少阳、镇惊安神之功效。方取柴胡味苦性平、黄芩苦寒味重，疏解少阳之邪，清泄胆腑之热，除半表半里之邪；半夏与生姜合以调理脾胃，辛开之中又降胃气；人参、大枣益气和中，扶正祛邪；上六味共奏小柴胡汤（去甘草）和解少阳、宣畅枢机、扶正达邪之功。龙骨、牡蛎、铅丹（因其毒性今多用代赭石、磁石等替代）重镇安神、理怯定惊；茯苓淡渗利水，宁心安神；桂枝通阳化气利水，大黄泻热和胃，以使三焦通利，枢机和利，表里之气皆畅。目前机制研究表明CLMT能通过调控相关信号通路、抑制相关炎症因子表达、改善氧化应激损伤、调节神经递质水平、抑制HPA轴亢进、促进骨髓间充质干细胞动员、抑制血小板活化等多途径对CHD合并焦虑抑郁发挥作用；临床研究表明CLMT对CHD合并焦虑抑郁导致的心绞痛、失眠等症状具有明显作用，可有效改善患者负性情绪、中医证候积分、炎症因子水平，且与西医常规治疗相比不良反应少，安全性较高。笔者通过检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、PubMed数据库近15年来关于CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁的文献，对其作用机制、临床研究进行综述，以期为CLMT指导CHD合并焦虑抑郁的进一步研究和推广提供借鉴。1 作用机制研究1.1　调控相关信号通路1.1.1　PI3K/Akt信号通路磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）是介导细胞内生物学行为及炎症反应的经典信号传导通路［17］。PI3K/Akt信号通路可通过参与调节血管内皮生成、细胞凋亡及自噬、代谢、炎症反应等来影响CHD及焦虑抑郁的发生发展过程［18］。CLMT通过提高PI3K下游底物Akt酶活性达到保护神经元的目的；其靶点成分可抑制Akt下游底物糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，是目前焦虑抑郁疾病治疗的重要靶点；GSK-3β的主要作用底物β-连环蛋白（β-catenin）作为行为恢复的关键调节因子，受GSK-3β活性影响决定β-catenin的转位入核及稳定。研究发现CLMT可通过干预PI3K/Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路达到保护神经元细胞的生物学行为，进而发挥显著抗抑郁作用［19］。另有研究表明CLMT中柴胡含柴胡总皂苷能通过调节PI3K/Akt通路促进细胞凋亡，显著下调PI3K、Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和磷酸化（p）-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表达及其mRNA表达水平［20］；其内黄芩中黄芩苷成分可增加PI3K/Akt的激活、GSK-3β蛋白的表达及神经元树突的复杂性，上调PI3K/Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路逆转齿状回神经细胞的增殖和存活，发挥显著抗抑郁作用［21］；且黄芪苷可通过调节大鼠主动脉内皮细胞PI3K/Akt信号通路来改善血管舒张功能［22］。1.1.2　核转录因子-κB（NF-κB）信号通路NF-κB是参与编码多种蛋白因子、参与血栓形成及炎症过程、参与细胞存活、增殖及激活的重要信号通路之一［23］。其在CHD合并焦虑抑郁疾病发生发展过程中主要与调控促炎抗炎平衡；血小板活化、存活及聚集；调控脂质平衡；介导细胞内相关调控基因等［24］。CHD早期NF-κB的上游趋化因子受体4（CXCR4）过度表达使得细胞内流，激活细胞凋亡/焦亡途径，导致缺血再灌注损伤（I/R），CLMT可通过介导参与血管内皮细胞、淋巴细胞、上皮细胞等形成，同时CLMT可影响NF-κB信号通路的下游底物消皮素蛋白D（GSDMD）水解活化过程；研究发现CLMT可能通过CXCR4/NF-κB/GSDMD炎症信号通路发挥心脏保护和抗焦虑作用［25-26］。另有研究发现CLMT可通过抑制NF-κB信号通路介导的炎症级联反应、参与神经细胞生长和凋亡、抑制神经树突棘和兴奋性突触形成等改善CHD合并焦虑小鼠的心功能和焦虑样行为［27］。1.1.3　环磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号通路cAMP/PKA是调节神经系统功能、调控细胞凋亡等的信号通路之一［28］。cAMP/PKA信号通路通过参与神经元细胞的重塑再生、学习记忆、情感认知；保护海马神经元结构功能；抑制心肌细胞凋亡及损伤；提升相关蛋白表达水平等改善CHD合并焦虑抑郁患者症状［29］。CLMT可提高海马神经元中cAMP、PKA、环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）、BDNF表达，上调cAMP/PKA信号通路，减轻海马神经元损伤，改善大鼠抑郁样行为［30］。CLMT中柴胡能明显改善抑郁大鼠的体质量下降、糖水偏好率及水迷宫实验中的认知成绩，可显著提高大鼠cAMP激活的CREB的表达，通过上调cAMP/PKA途径中CREB的表达及cAMP/PKA途径中关键代谢物cAMP的水平，减轻抑郁导致的炎症反应［31］。CLMT中黄芩通过上调cAMP/PKA途径中的相关蛋白进而改善抑郁样行为［32］。1.1.4　BDNF/酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）信号通路BDNF/TrkB是通过介导神经结构及功能，进而调控下游多种蛋白及基因的信号通路［33］。BDNF/TrkB信号通路可通过影响CHD合并焦虑抑郁患者的神经元细胞分化、凋亡及突触可塑性；维持血管内皮细胞及心肌细胞功能来发挥神经保护及心脏保护作用［34］。蔡萧君教授团队研究发现CLMT可通过增强大鼠海马BDNF、TrkB等蛋白表达，上调抑郁大鼠BDNF/TrkB信号通路，改善海马神经元可塑性，发挥显著抗抑郁作用［35］；并发现CLMT可通过升高大鼠海马BDNF、TrkB、CREB mRNA等表达，增强海马神经元再生及修复，发挥显著抗抑郁作用［36］。另有研究证实CLMT可通过增强大鼠海马区BDNF的表达而发挥短效及长效抗抑郁作用［37］。通过研究CLMT中柴胡-黄芩药对BDNF、TrkB、海马凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）等的影响，发现柴胡-黄芩药对通过调控海马中BDNF/TrkB信号通路，进而影响Bcl-2表达，保护海马神经元［38］。CLMT可恢复大鼠单胺类神经递质水平的下降，上调BDNF表达，逆转大鼠抑郁样行为［39］。1.1.5　腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/mTOR信号通路AMPK/mTOR是调控机体代谢及细胞自噬的经典信号通路之一；对于CHD合并焦虑抑郁患者而言AMPK/mTOR信号通路主要发挥调节神经元细胞自噬功能、减轻氧化应激损伤等作用［40］。研究发现CLMT可通过调控AMPK/mTOR信号通路激活细胞自噬功能发挥神经保护及抗抑郁作用，具体表现为抑制神经毒性、促进异常聚集的黑质α-突触核蛋白（α-synuclein）降解、提高多巴胺（DA）水平等［41］。CLMT中柴胡皂苷A通过调控AMPK/mTORC1相关通路蛋白表达，上调BDNF，下调白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、海马组织自噬小泡等，升高p-mTORC1/mTORC1表达水平，发挥缓解炎症反应、海马组织损伤等作用［42］；也可通过抑制细胞自噬发挥抗抑郁作用［43］。研究发现CLMT可通过上调mTOR表达，下调自噬蛋白（Beclin-1）和微管相关蛋白1轻链3B（LC3B）表达，改善所致海马齿状回的自噬［44］。1.1.6　核苷酸结合域样受体蛋白3（NLRP3）信号通路NLRP3是介导神经炎症反应及细胞焦亡的经典信号通路之一［45］。NLRP3炎症小体信号通路主要由感受器NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白胱天蛋白酶募集结构域（CARD）、人CARD结构域的凋亡相关颗粒样蛋白（ASC）及效应蛋白胱天蛋白酶-1（Caspase-1）构成，其作为经典细胞焦亡途径，依赖于Caspase-1切割消GSDMD，其氨基末端结构域又激活NLRP3炎症小体从而发挥诱导血管内皮细胞焦亡、抑制氧化应激及炎症反应等作用［46-47］。尚立芝等［48］研究发现CLMT可通过抑制NLRP3信号通路过度激活，对慢性不可预见性应激（CUMS）抑郁模型大鼠海马NLRP3炎症小体具备显著抑制作用，其CLMT组海马中NLRP3、Caspase-1等蛋白表达明显减弱，从而发挥显著神经保护及抗炎作用。赵海滨教授团队在观察CLMT对急性心肌梗死（AMI）合并焦虑大鼠海马区NLRP3信号通路的机制研究中发现AMI合并焦虑+CLMT组左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（LVFS）、海马区尼氏阳性面积均明显升高，左心室舒张末期内径（LVIDd）、左心室收缩末期内径（LVIDs）、NLRP3、Caspase-1、GSDMD表达的积分吸光度IA及蛋白表达水平均明显缩短，表明CLMT可能通过调控海马区NLRP3通路抑制AMI合并焦虑大鼠海马区炎性反应，发挥抗焦虑作用［49］。1.1.7　其他信号通路核转录因子E2相关因子（Nrf2）/血红素加氧-1（HO-1）通路是改善心功能和焦虑状态的重要机制［50-51］。SHI等［52］基于Nrf2/HO-1信号通路发现CLMT可改善AMI合并焦虑抑郁患者超声心动图指标、减少其心肌损伤标志物及减轻心肌病理变化、改善焦虑样行为和升高神经递质水平；这可能与CLMT激活Nrf2/HO-1通路有关。杜泓森［53］基于内源性非编码单链小分子RNA（miR-34a）/1型跨膜糖蛋白（Notch1）研究CLMT治疗AMI合并焦虑的作用机制中发现，AMI导致海马区miR-34a/Notch1改变从而引起焦虑样行为、轻度心肌纤维化，AMI与焦虑状态可能通过增强心肌梗死边缘区及海马区miR-34a，抑制Notch1表达，导致心肌纤维化及焦虑程度加重，而CLMT可能通过miR-34a/Notch1信号通路发挥抗焦虑和改善心功能作用。金翔等［54］基于细胞外调节蛋白激酶（MEK）/细胞外活化蛋白激酶（ERK）通路研究CLMT治疗失眠大鼠时发现CLMT使大鼠睡眠时相中慢波睡眠浅睡期（SWS1）、慢波睡眠深睡期（SWS2）、5-羟色胺（5-HT）等明显升高，其p-ERK/MEK、p-ERK/ERK等比值均明显下降，证实CLMT可能通过抑制MEK/ERK信号通路激活治疗大鼠失眠。1.2　抑制相关炎症因子表达CLMT干预CHD合并焦虑抑郁过程与炎症因子表达密切相关，目前研究发现其主要与IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17、IL-18；TNF-α等炎症因子相关［55］。研究发现上述炎症因子会导致中枢神经元损伤，使得神经中枢奖励反馈机制弱化，致使焦虑抑郁情绪发生；且会诱导巨噬细胞及中性粒细胞聚集、损伤冠脉内皮细胞等致使CHD疾病发生［56］。研究证实CLMT可降低IL-1β、IL-6、IL-18、IL-17含量，升高IL-2含量，从而发挥抗抑郁作用［57］。史金玉等［58］观察CLMT对AMI合并焦虑小鼠的机制研究中发现其可显著降低IL-1β、TNF-α、IL-6含量，且其IL-1β、TNF-αmRNA在心肌组织中含量也呈现明显下降趋势，证实CLMT可明显减轻AMI合并焦虑的炎症反应；刘元月［59］也发现CLMT可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量。同时，CLMT中含柴胡皂苷A、黄芩苷、人参皂苷Rh2等成分研究发现均有降低IL-1β、TNF-α作用，可有效地降低神经炎症及发挥心脏保护作用［60-64］。1.3　改善氧化应激损伤CHD合并焦虑抑郁与氧化应激密不可分，一方面，活性氧（ROS）过量而破坏内源性抗氧化系统，损害血管内皮细胞，导致氧化和抗氧化失衡，进而出现脂质过氧化、蛋白质和酶变性等一系列病理改变；另一方面，焦虑抑郁与CHD引起的氧化应激之间存在很强的相关性，ROS过量可通过改变神经元信号及调节神经递质来诱导焦虑样行为［65-66］。研究发现，CLMT治疗AMI合并焦虑抑郁可恢复ROS和抗氧化酶之间的平衡，降低海马中氧化应激标志物丙二醛（MDA）水平，增加SOD活性，其可能通过全身血液循环穿过血脑屏障，从而减轻海马氧化应激，改善焦虑样行为［67］。LI等［68］研究发现CLMT中柴胡多糖可改善大鼠海马损伤及神经元功能，抑制神经元细胞凋亡，包括增加超氧化物歧化酶和乳酸脱氢酶的表达，降低MDA的表达，显著抑制大鼠海马的氧化应激反应；WANG等［69］发现柴胡皂苷D可逆转小鼠神经胶质病理改变，抑制神经炎性和氧化应激。LIU等［70］发现黄芩素可通过增加过氧化氢酶和线粒体受体FUN14结构域1（FUNDC1）的表达来清除ROS，抑制氧化应激，减轻心肌细胞损伤；现有研究发现CLMT中黄芩含总黄酮可通过抑制细胞凋亡、调节氧化应激反应、参与炎症反应、防止心肌纤维化、抑制心肌肥大等治疗心血管疾病［71］。1.4　调节神经递质水平神经递质同CHD合并焦虑抑郁的关系是目前研究热点之一，现今认为与其相关的主要有单胺类、肽类和氨基酸类神经递质等，其中以5-HT、去甲肾上腺素（NE）、DA为代表［72］。研究发现CLMT可显著升高大鼠海马5-HT、NE含量，保护神经元功能，改善大鼠焦虑、抑郁情绪［73］。WANG等［74］通过研究CLMT对大鼠海马区BDNF的表达中发现，按比例单剂量给药后30 min检测BDNF表达增加，持续至少24 h，表明CLMT可通过影响神经递质水平，上调BDNF表达，发挥即时、持久的抗抑郁作用。研究证实CLMT可使抑郁大鼠海马组织中的单胺类神经递质受体5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）、多巴胺受体D2 （DARD2）表达水平明显升高，从而发挥抗抑郁作用［75］。另有研究表明CLMT可提高大鼠海马5-HT2AR、钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα（CaMKⅡα）mRNA浓度，增加其蛋白表达，恢复海马神经元细胞的可塑性发挥显著抗抑郁作用［76］。1.5　抑制HPA轴亢进HPA轴与多种情绪和认知障碍的病理机制密切相关，其可参与调控多种应激反应，研究发现在CHD合并焦虑患者HPA轴被过度激活，而SSRIs、BZD等抗焦虑药物被证实可降低下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元的活性，增加海马和下丘脑中糖皮质激素受体（GRS）的密度［77］。陈雅丽等人研究CLMT对AMI合并焦虑大鼠HPA轴影响中发现，AMI合并焦虑大鼠存在HPA轴亢进，而CLMT可降低大鼠CRF、促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质酮（CORT）含量，可通过抑制HPA轴亢进发挥作用［78］。王晓滨等［79］研究发现CLMT可使慢性应激抑郁模型大鼠强迫游泳不动时间延长，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及血清皮质酮（CS）含量降低，证实CLMT可调控抑郁模型大鼠HPA轴进而发挥抗抑郁作用。另有研究发现CLMT中柴胡皂苷D可降低血清皮质酮水平，减轻糖皮质激素受体（GR）表达的抑制和核转位，缓解HPA轴功能障碍［80］；黄芩苷可通过减少GR磷酸化来重塑慢性CORT诱导的小鼠中HPA轴的负反馈，从而使下丘脑GR核转位正常化［81］。通过检测与HPA轴相关的激素评估焦虑症的研究中发现龙骨可使CRH、促肾上腺皮质激素（ACTH）和CORT浓度降低［82］。1.6　促进骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）动员BM-MSCs是一类具有自我更新及多向分化潜能的非造血干细胞，主要涉及动员、归巢、旁分泌过程，在AMI后缺血心肌可启动BM-MSCs的动员和归巢，以促进心肌再生及修复［83-84］。CHD合并焦虑抑郁可引起心室重塑、心肌细胞凋亡、神经系统改变等病理改变，增强BM-MSCs动员可抑制炎症反应，改善AMI引起的心脏损伤和焦虑［85］。研究表明CLMT可通过保护心肌细胞，抑制血小板聚集和自发活动，调控BM-MSCs的表面分子CD90、CD105和黏附相关抗原（CD54、CD106）的表达，介导BM-MSCs的黏附和增强BM-MSCs的动员，来抑制炎症反应，发挥心脏保护及抗焦虑作用；CLMT可通过增强AMI后BM-MSCs动员和旁分泌发挥抗炎作用，从而改善AMI边缘区的交感神经重构，改善心肌损伤和焦虑状态［86］。1.7　抑制血小板活化焦虑抑郁可增强血小板聚集活性，加速释放血小板内物质，进而缩短凝血时间，促使冠脉内粥样硬化及血栓形成发生，故血小板活化参与了CHD合并焦虑抑郁患者的病理过程［87］。血小板激活及聚集、纤溶系统激活、血液黏度增加等可由焦虑抑郁等负面情绪引发，进而导致冠脉血栓形成［88］。CLMT可降低β-血小板球蛋白（β-TG），改善血小板活化指标，发挥抗心绞痛及抗焦虑作用［89］。现代药理学研究证实黄芩苷、人参皂苷均具有显著抑制凝血酶催化的纤维蛋白聚合和血小板功能，显著延长部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT），发挥抗血小板活化作用［90-92］。2 临床试验研究CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁的临床研究详见表1。10.13422/j.cnki.syfjx.20230505.T001表 1CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁的临床研究Table 1Clinical study of CLMT in treating CHD with anxiety and depression病例对照组治疗观察组治疗疗程临床疗效参考文献观察组32例，对照组32例基础治疗：阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类降脂药、ACEI、硝酸酯类、钙离子拮抗剂、曲美他嗪等。联合应用等剂量安慰剂颗粒（由5%原药和95%糊精组成，仿制观察组药物的达不到临床药物起效浓度的混合颗粒）基础治疗联合应用CLMT（柴胡10 g，龙骨15 g，牡蛎15 g，黄芩10 g，生姜10 g，党参10 g，桂枝10 g，茯苓15 g，法半夏10 g，大黄10 g，珍珠母（代铅丹）15 g，大枣10 g），免煎颗粒，1剂/d，2次/d6周观察组心绞痛疗效总有效率93.75%、对照组总有效率75.00%；观察组焦虑疗效总有效率56.25%、对照组总有效率0%；观察组中医证候总有效率90.63%、对照组总有效率31.25%［93］观察组40例，对照组40例基础治疗：阿司匹林0.1g/次，1次/d；美托洛尔25 mg/次，2次/d或100 mg/次，1次/d；贝那普利2.5/次，1次/d或20 mg/次，1次/d；阿托伐他汀钙片10 mg/次，1次/d；单硝酸异山梨酯缓释片40 mg/次，1次/d或60 mg/次，1次/d；硝苯地平控释片30 mg/次，1次/d或60 mg/次，1次/d。联合应用氟哌噻吨美利曲辛片1片/次，2次/d基础治疗联合应用CLMT加减方（柴胡18 g，黄芩12 g，清半夏12 g，生姜9 g，人参6 g，龙骨20 g，牡蛎20 g炙甘草6 g，丹参20 g，大枣3枚，香附15 g，郁金15 g，麸炒枳壳12 g），水煎服，1剂/d，2次/d4周观察组心绞痛疗效总有效率80.0%、对照组总有效率60.0%；观察组抑郁疗效总有效率90.0%、对照组总有效率65.0%；观察组SSS评分疗效总有效率90.0%、对照组总有效率67.5%；观察组中医症状疗效总有效率90.0%、对照组总有效率65.0%［94］观察组30例，对照组30例常规西医治疗：单硝酸异山梨酯缓释片40 mg/次，1次/d；阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀钙片10 mg/次，1次/d。联合应用舒肝解郁胶囊（组成为贯叶金丝桃，刺五加），2粒/次，2次/d常规西医治疗联合应用CLMT加减（柴胡18 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，黄芩10 g，半夏6 g，焦栀子10 g，枣仁20 g，党参20 g，桂枝20 g，茯苓20 g，白术20 g，甘草3 g）免煎颗粒，1剂/d，2次/d4周观察组心绞痛疗效总有效率93.30%、对照组总有效率73.30%；观察组心电图疗效总有效率90.00%、对照组总有效率为76.60%；观察组中医证候总有效率93.30%、对照组总有效率为76.60%［95］观察组32例，对照组32例常规西药治疗：阿司匹林、肝素、洛尔类、他汀类、普利类、沙坦类、硝酸酯类、地平类、曲美他嗪、利血平等治疗，不应用任何精神类药品对照组基础上联合应用CLMT（柴胡10 g，龙骨15 g，牡蛎15 g，黄芩10 g，生姜10 g，党参10 g，桂枝10 g，茯苓15 g，半夏10 g，大黄10 g，珍珠母（代铅丹）15 g，大枣10 g），免煎颗粒，1剂/d，2次/d4周观察组心绞痛疗效总有效率96.87%、对照组总有效率87.50%；观察组焦虑疗效总有效率90.63%、对照组总有效率78.12%；观察组中医证候总有效率96.87%、对照组总有效率71.88%［96］观察组29例，对照组28例基础治疗：阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d；硫酸氢氯吡格雷片75 mg/次，1次/d或替格瑞洛片90 mg/次，1次/d（PCI术后未满1年时加服）；阿托伐他汀钙片20 mg/次，1次/d或瑞舒伐他汀钙片10 mg/次，1次/d；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg/次，1次/d或23.75 mg/次，1次/d。联合应用氟哌噻吨美利曲辛片1片/次，1次/d基础治疗联合应用CLMT加味（柴胡10 g，桂枝20 g，黄芩10 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g，清半夏15 g，茯苓20 g，人参15 g，丹参20 g，石菖蒲20 g，远志20 g；兼失眠躁扰加养心安神药酸枣仁、柏子仁、茯神等；兼心烦虚热加清虚热药麦冬、银柴胡等；兼胸胁刺痛加活血行气药郁金、木香等），水煎服，1剂/d，2次/d4周观察组中医症状总有效率86.20%、对照组总有效率78.57%；观察组HAMA评分总有效率89.66%、对照组总有效率为79.31%；观察组SAS评分总有效率89.66%、对照组总有效率为78.57%［97］观察组63例，对照组63例阿司匹林肠溶片100 mg·d-1，1次/d；单硝酸异山梨酯缓释片40 mg·d-1，1次/d；阿托伐他汀钙片20 mg·d-1，1次/d；硫酸氢氯吡格雷片75 mg·d-1，1次/d；氟哌噻吨美利曲辛片10.5 mg/次，1次/d对照组基础上联合应用CLMT（柴胡18 g，桂枝15 g，茯苓15 g，半夏9 g，黄芩6 g，大黄9 g，生姜12 g，党参15 g，大枣3枚，龙骨20 g，牡蛎20 g）水煎服，1剂/d，3次/d3月观察组显著降低CHD患者的血脂TG、TC、LDL-C水平，炎症因子IL-6、CRP、TNF-α，降低不良心血管事件的发生［98］观察组50例，对照组50例阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d；阿普唑仑片0.4 mg/次，1次/d；单硝酸异山梨酯片20 mg/次，1次/d对照组基础上联合应用CLMT（龙骨30 g，牡蛎30 g，柴胡18 g，黄芩15 g，法半夏15 g，茯苓15 g，丹参15 g，甘草6 g，大黄6 g，桂枝6 g，大枣8枚）水煎服，1剂/d，3次/d3周观察组心绞痛疗效总有效率90.0%，对照组总有效率74.0%；观察组HAMA评分、中医症候积分、炎性因子水平和ET-1水平均明显降低，且明显低于对照组［99］观察组30例，对照组30例常规基础治疗联合服用氟哌噻吨美利曲辛片，1片/次，1次/d对照组基础上联合应用CLMT（柴胡12 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，黄芩9 g，生姜6 g，人参10 g，桂枝9 g，茯苓15 g，半夏9 g，大黄6 g，大枣6枚）水煎服，1剂/d，2次/d4周观察组心绞痛疗效总有效率90.0%、对照组总有效率66.7%；观察组心电图疗效总有效率70.0%、对照组总有效率为40.0%；观察组中医证候总有效率86.7%、对照组总有效率为60.0%［100］观察组30例，对照组30例拜阿司匹林100 mg/次，1次/d；单硝酸异山梨酯片20 mg/次，2次/d；可定10 mg/次，1次/d，佳乐定0.4 mg/次，1次/d对照组基础上联合应用CLMT（柴胡18 g，黄芩9 g，党参18 g，半夏9 g，干姜6 g，桂枝6 g，生龙骨30 g，生牡蛎30 g，茯苓15 g，制大黄5 g，大枣6枚）水煎服，1剂/d，2次/d4周观察组心绞痛疗效总有效率90.0%、对照组总有效率83.3%；观察组心电图疗效总有效率96.6%、对照组总有效率为80.0%；观察组中医证候总有效率86.7%、对照组总有效率为76.7%；观察组焦虑疗效总有效率93.3%、对照组总有效率为73.3%［101］2.1　改善心绞痛症状CHD合并焦虑抑郁临床常见心前区疼痛、胸闷气短等心系症状，CLMT用于治疗CHD合并焦虑抑郁被证实具有显著的抗心绞痛疗效，主要以降低心绞痛发作频率、缩短发作持续时间等。王昀［93］研究发现CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁6周后，观察组心绞痛发作频率为（2.25±1.19）次/周，显著优于对照组（4.72±1.44）次/周；观察组心绞痛持续时间为（1.34±0.48） min明显优于对照组（2.34±0.65） min。李梦雅［94］利用治疗CHD稳定型心绞痛合并抑郁症28 d后，观察组心绞痛症状积分（5.95±1.15）分，显著优于对照组（7.25±1.85） 分。宫培原观察CLMT治疗CHD心绞痛伴轻中度抑郁4周后，观察组心绞痛发作频率为（2.93±1.33）次/周，明显优于对照组（3.96±1.56）次/周；观察组心绞痛持续时间为（1.20±0.80） min优于对照组（2.46±1.27） min［95］。2.2　减轻负性情绪焦虑抑郁等负性情绪在CHD患者中目前发病率居高不下，CLMT可减轻患者负性情绪，具有显著抗焦虑、抗抑郁效果。目前多利用躯体化症状自评量表（SSS）、焦虑自评量表（SAS）评分、抑郁自评量表（SDS）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）等量表评分评定疗效。杨静静［96］观察CLMT治疗CHD合并焦虑的疗效时发现，观察组HAMA评分（20.12±1.87）分，优于对照组（26.32±1.46）分。张硕［97］利用CLMT治疗肝气郁结证PCI术后伴焦虑症4周后得出，观察组HAMA评分（17.86±9.34）分，显著优于对照组（19.17±8.32）分；观察组SAS评分（34.87±3.21）分，显著优于对照组（43.77±2.77）分。2.3　降低炎症因子水平炎症因子与CHD合并焦虑抑郁的发生发展密切相关，CLMT可显著降低患者IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α等炎症因子水平。李静等［98］研究证实了CLMT在干预CHD合并抑郁3个月后，观察组IL-6为（15.17±1.63） ng·L-1，优于对照组（19.51±1.36） ng·L-1；观察组CRP为（6.51±1.42） mg·L-1，优于对照组（9.64±1.93） ng·L-1；观察组TNF-α为（12.21±1.18） ng·L-1，优于对照组（16.13±0.76） ng·L-1。陈文浩［99］利用CLMT治疗气滞血瘀证CHD稳定型心绞痛伴焦虑21d后，发现观察组IL-1β为（11.33±5.31） pg·L-1，优于对照组（16.34±6.64） pg·L-1；观察组hs-CRP为（9.52±3.82） pg·L-1，优于对照组（12.08±4.21） pg·L-1（观察组TNF-α为（12.47±4.86） pg·L-1，优于对照组（15.47±6.03） pg·L-1。2.4　改善中医证候现多参照《中药新药临床研究指导原则》制定中医证候量化标准，从患者中医证候如胸闷痛发作情况、心烦急躁发作情况、睡眠情况、二便情况、舌脉情况等的轻重程度来进行中医证候积分，评估中药疗效。CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁可显著改善中医证候。高鑫［100］观察CLMT治疗气滞血瘀证CHD心绞痛合并抑郁症的临床研究中发现，CLMT观察组可显著改善患者胸痛（有效率96.70%）、胸胁胀满（有效率92.86%）、心悸（有效率93.10%）症状；改善患者胸闷（有效率93.33%）、乏力（有效率85.19%）、心烦易怒（有效率80.00%）症状。费龙飞等［101］研究表明CLMT干预稳定性心绞痛伴焦虑症状4周后观察组中医证候总有效率86.7%、对照组总有效率为76.7%；证实CLMT可显著改善中医证候。3 小结及展望综上，CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁的机制研究及临床应用证实其疗效显著。机制研究表明，CLMT可通过调控PI3K/Akt、NF-κB、cAMP/PKA、BDNF/TrkB、AMPK/mTOR、NLRP3/GSDMD、Nrf2/HO-1、miR-34a/Notch1、MEK/ERK等信号通路干预CHD合并焦虑抑郁所引起的神经损伤及炎症反应等重要病理改变，进而达到改善心功能及抗焦虑抑郁样行为的双重目的；此外，CLMT通过抑制IL-6、IL-1β、CRP、TNF-α等相关炎症因子表达；恢复ROS与抗氧化酶即氧化与抗氧化之间的平衡，改善氧化应激损伤；调节5-HT、NE、DA等相关神经递质水平，恢复神经细胞结构及功能；降低CRF、CRH、CS、ATCH、CORT等相关激素水平，抑制HPA轴亢进；增强BM-MSCs动员和旁分泌，促进心肌细胞再生及修复；降低β-TG，延长APTT、PT，抑制血小板活化等参与CHD合并焦虑抑郁的病理过程，发挥显著改善心肌和神经相关细胞的结构及功能的作用。临床研究表明，CLMT通过改善心绞痛症状、减轻负性情绪、降低炎症因子水平、改善中医证候等对CHD合并焦虑抑郁患者发挥双心同调之作用，使患者获益匪浅。CHD合并焦虑抑郁属目前研究热点双心疾病之范畴，而中医药从调控血脉之心与神明之心的角度对此病的诊疗有着极大优势，CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁的大量机制及临床研究证实了其显著疗效，但目前仍需要开展大样本、多中心、跨地域的临床及机制研究，提高研究成果权威性，推动领域内研究高质量发展。再者，将中医传承辅助平台、生物信息学技术等现代信息科学技术，同目前双心疾病研究的“心主神明”“形神一体观”“双心同治”等中医经典治疗理念有机结合，推动CLMT治疗CHD合并焦虑抑郁及其他双心疾病的现代化研究进程。此外，由于中药复方的多靶点、多途径干预原理，其调控机制、具体炎症级联反应等还需要进一步研究佐证，且CHD与焦虑抑郁情绪的共病病理机制也有待进一步探索。